TERAT TERA OLOGIE

Transkript

1 TERATOLOGIE 2011

2 Teratologie je věda, která studuje příčiny, mechanismy a vzorce abnormálního vývoje

3 Murphyho zákon Může- li se něco pokazit, pokazí se to.

4

5 Vývojové vady Poruchy vývoje přítomné při narození se označují jako vrozené anomálie, vývojové vady nebo kongenitální malformace. Vrozené vady se dělí na čtyři klinicky odlišné skupiny: malformace, disrupce, deformace a dysplasie.

6 Typy poškození VV: Malformace je primární strukturální defekt, který je výsledkem chyby při morfogenesi Disrupce je specifická abnormalita, která vznikne následkem poškození normálních vývojových procesů. Závisí na čase ne na látce. Deformace je změna tvaru / struktury dříve normálně vytvořené části Syndrom je rozpoznatelný vzorec malformací s jasně danou etiologií

7 Malformace - definice Kongenitální malformace jsou strukturální defekty přítomné při narození. Mohou být velké nebo mikroskopické, na povrchu těla nebo uvnitř něj, dědičné nebo ne, jednotlivé nebo mnohonásobné. (Warkany 1947) Velké vrozené anomálie, které jsou buď neslučitelné s životem nebo život ohrožující nebo vážně omezují schopnost individua normálně fungovat ve společnosti (Otake et al.1990)

8 Příroda fandí skrytým vadám 3% všech živě narozených má vrozenou vadu Další vrozené vady jsou objeveny postnatálně asi 6% do 2 let, 8% do pěti let, další 2% později Abnormality jsou jednotlivě přítomny u dalších asi 14% novorozenců Velké malformace jsou běžnější u časných embryí (až 15%) než u novorozenců (3%). Většina vážně malformovaných embryí je potracena během prvních 6 až 8 týdnů.

9 Příčiny vrozených vad

10 Malformace způsobené genetickými faktory Chromosomální aberace jsou běžné a jsou přítomny u 6 až 7% zygot (výsledek=abort) Numerické chromosomální abnormality obvykle non-disjunkce chyba v buněčném dělení. Downův syndrom (21) Edwards (18) Patau (13) Turner (X0), Klinenfelter (XXY) Strukturální chromosomální abnormality zlomy chromosomů = translokace, delece (cri du chat syndrome), duplikace, inverze. Mutace genů achondroplasia, syndrom fragilního -X

11 Downův syndrom

12 Teratogen Teratogen je faktor, který je přítomný v prostředí v takovém množství, které zvyšuje výskyt manifestace embryotoxicity nad základní frekvenci v neexponované populaci Každá chemická látka může být teratogenem. Tento účinek závisí na množství. V malém množství je bez účinku. Teratogenese je proces s prahovým účinkem Teratogenicita je manifestace vývojové toxicity představující zvláštní případ embryo/fetotoxicity, který indukuje nebo způsobuje vzestup frekvence strukturálních poruch v potomstvu

13 Základní principy teratogenese Kritická perioda vývoje Dávka léku nebo chemikálie prahové působení Genotyp (genetická konstituce) embrya a matky

14 Kritická a sensitivní periody vývoje

15

16 Vztah dávky a účinku v teratologii A postižení B - malformovaní

17 Průběh ztrát

18 Následky expozice teratogenům Smrt abort Malformace IUGR intrauterinní růstová retardace Funkční vady u novorozence Normální novorozenec

19 Malformace způsobené zevními vlivy Teratogeny jsou exogenní vlivy, které mohou vyvolat vývojové vady: Léky (warfarin, valproát, phenytoin, vitamin A, thalidomid, cytostatika např. cyclophosphamid, lithium karbonát) Chemikálie (PCB, methylrtuť, alkoholy) Infekce (rubella, cytomegalovirus, herpes virus, toxoplasma, syphilis) Ionizující záření (rtg) Mateřské faktory (diabetes mellitus, hypertermie, phenylketonuria, hyper-/hypo-thyreosa)

20 Thalidomid Uveden na trh v roce 1957 firmou Grünewald irreversibilní polyneuropathie W.Lenz (1961) zpráva o kumulaci malformací Stažení z prodeje poškozených novorozenců Kritická perioda gestační den Riziko 1-2:10 při expozici v kritické periodě tj. 20% riziko. Blokuje expresi růstových faktorů (IGF1,FG2,integrinů) a tvorbu cév.

21 Testování na teratogenicitu Standardizované postupy pro testování léků na teratogenicitu Užívají se alespoň 2 druhy běžných laboratorních zvířat, kterým se podává několik různých dávek testované látky najednou nebo v několika po sobě následujících dnech (akutní a chronická toxicita) Teratogenicita: konvenčně 3 dávky; nejvyšší způsobující mateřskou toxicitu, v období organogenese Vyhodnocení případů expozice u člověka: case reports a epidemiologické studie (retrospektivní a prospektivní).

22 Kategorie rizika pro těhotenství Příbalový leták u léků obsahuje informace o možném riziku pro fétus a pravidla pro jejich užití v těhotenství. FDA rozděluje léky do pěti kategorií (A, B, C, D, and X) které určují riziko s jakým lék může způsobit vznik malformace. (září 1979 FDA Drug Bulletin). Podobný systém zavedla i Austrálie (Australian Drug Evaluation Committee = ADEC; Německo vlastní klasifikační systém. Evropská unie Evropská léková agentura EMEA standardizace odkazů v příbalových letácích

23 US FDA Pregnancy Category Definitions A - Adequate, well-controlled studies in pregnant women fail to B- C D X- demonstrate a risk to the fetus in the first (second, third, or all) trimester(s), and the possibility of fetal harm appears remote. Animal studies do not indicate a risk to the fetus; however, there are no adequate, well-controlled studies in pregnant women. OR Animal studies have shown an adverse effect on the fetus but adequate, well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus. Despite the animal findings, the possibility of fetal harm appears remote, if used during pregnancy. Animal studies have shown that the drug exerts teratogenic or embryocidal effects, and there are no adequate, well-controlled studies in pregnant women, OR No studies are available in either animals or pregnant women. Positive evidence of human fetal risk exists, but benefits in certain situations (eg, life-threatening situations or serious diseases for which safer drugs cannot be used or are ineffective) may make use of the drug acceptable despite its risks. Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities or there is positive evidence of fetal risk based on human experience, or both, and the risk clearly outweighs any possible benefit. The drug is contraindicated in women who are or may become pregnant.

24 Klasifikace léků podle rizikových faktorů Dělení podle FDA klasifikace neposkytuje užitečný návod pro terapii. Charakterizace různých kategorií léků je nejednoznačná a pro lékaře je těžké zhodnotit riziko Úzkost může vést k rozhodnutí ukončit těhotenství

25 G oo d nt ex ce lle nt G oo d go od 90% Ex ce lle to fa ir fa ir Fa ir to to Fa ir to Li m ite d Po or d lim ite d Po or Po or Li m ite V er y V er y N on e Proportion Léky QUALITY OF DATA 0,3 1% 0,25 0,2 n=2240 0,15 0,1 0,05 0

26 Asi 80% žen užije během těhotenství předepsané nebo volně prodejné léky Aby se předešlo možnému a neznámému riziku, by měly být léky užívány pouze tehdy, když je to nezbytně nutné To samé platí pro běžně užívané drogy jako je tabák, alkohol a další

27 Proces odhadu reprodukčního nebo embryo/fetotoxického účinku léku Náhlý vzestup prevalence specifických malformací Je potvrzeno spojení mezi uvedením léku a nebo vzestupem užívání léku a vzestupem prevalence specifických malformací Lék musí být užíván během sensitivní periody aby způsobil specifickou malformaci Lék nebo jeho metabolit, který je podezírán z toho, že vede k malformacím, se musí dostat k plodu nebo Je nutné potvrdit, že malformaci vyvolal lék a ne podmínky (nemoc) Nálezy musí být potvrzeny jinou nezávislou studií Výsledek studie na laboratorních zvířatech by měl potvrzovat epidemiologické nálezy

28 Surveillance a monitoring International Clearinghouse of Birth Defect Monitoring Systems (1974) EUROCAT ( European Concerted Action on Congenital Abnormalities and Multiple Births 1979)

29 ENTIS V roce 1990 byly založeny dvě sítě Teratologických informačních služeb, OTIS (USA a Kanada) a ENTIS (Evropa). Poskytují informace o lécích pro řešení konkrétní situace dané osoby Provádějí prospektivní studie

30 ENTIS

31 TIS Teratologická Informační Služba (TIS) poskytuje informace o možném riziku z expozice lékům a jiným exogenním faktorům během těhotenství a laktace. Odpovědi jsou specificky orientovány na jednotlivé pacienty. Aby bylo možno určit specifické riziko, posuzuje se detailní znalost dávky, doby expozice, negativních účinků na matku ve vztahu k expozici, nemoci, předchozí těhotenství, rodinná anamnéza pacientky a toxikologické vlastnosti léku.

32 zpracování DATABAZE Reprotox Micromedex MONOGRAFIE Shepard AKTUÁLNÍ REŠERŠE Teris Medline SEPARÁTY anamnéza ENTIS CC REGISTR CZTIS status praesens HODNOCENÍ RIZIKA INTERAKCE ZÁVĚR nesledovat záznam sledovat ODPOVĚĎ do 24 hodin dotaz měsíc po porodu ENTIS

33 Doporučení Nemoc je třeba léčit! Nemoc bez adekvátní léčby je mnohem rizikovější než vhodná léčba. Měli bychom užívat léky s dobře známým účinkem na těhotenství bez známek embryotoxicity. Není vhodné měnit rychle spoustu různých léků. Pokud možno nepoužívat kombinace různých léků. Nežádoucí účinky se mohou sčítat nebo i násobit. Každá žena v reproduktivním věku může být těhotná!!

34 Léky s prokázaným působením na plod Thalidomid Cytostatika Warfarin a ostatní deriváty kumarinu Antikonvulsiva Retinoidy a vitamin A Alkohol Androgeny Diethistilbestrol Antagonisty kyseliny listové (aminopterin) Lithium Ribavirin ACE inhibitory Nesteroidní antiflogistika

35 Fetální valproátový syndrom

36 Fetální alkoholový syndrom

37 Embryopatie způsobená kyselinou retinovou

38 Fetální warfarinový syndrom

39 Thalidomid

40

41 Během thalidomidového období nebylo vůbec neobvyklé, že ženy s malformovanými dětmi tvrdily, že lék neužívaly. Zajímavá analýza se uskutečnila ve Skotsku v období : Vrchol a pokles incidence malformací byl stejný u žen, které byly exponovány thalidomidu i u těch, které tvrdily, že exponovány nebyly. Nejpravděpodobnější vysvětlení je, že žena užívala thalidomid.

42 Thalidomid Thalidomid se v současnosti užívá ve Francii a pravděpodobně i v jiných státech Evropy pro řadu indikací: těžká aphtosis, lepra, Behçet and Jessner-Kanoff choroba, lupus cutanus, mnohočetný myelom. Ve Francii (u nás rovněž) je preskripce omezena na lékaře specialisty v nemocnici za velmi specifických podmínek (podpis poučení revers)

43 Vitamin A a kyselina retinová Stále se vyskytují ženy, které otěhotní během užívání isotretinoinu. Důvody pro to jsou různé: nechtějí brát nebo dobrovolně vysadí antikoncepci, nerozumí riziku, i když jim bylo opakovaně vysvětlováno, dostanou zázračné pilulky od přítelkyně. Dalším problémem je uvádění na trh generických forem isotretinoinu bez řádného informování poskytovatelů zdravotní péče a pacientů zvláště na baleních léků. Takové generické léky mohou být velmi nebezpečné. Na neštěstí ekonomické zájmy a volný trh jsou silnější než veřejné zdraví

44 Syndrom kaudální regrese Vyskytuje se častěji u diabetických matek

45