Vývojová toxikologie, farmakologie v těhotenství

Transkript

1 Vývojová toxikologie, farmakologie v těhotenství 511

2 Murphyho zákon Může- li se něco pokazit, pokazí se to.

3 Teratologie je věda, která studuje příčiny, mechanismy a vzorce abnormálního vývoje Rozvoj během 20. století: genetika, Hirošima, zarděnky, thalidomid...

4 Příčiny vrozených vad

5 Malformace způsobené zevními vlivy Teratogeny jsou exogenní vlivy, které mohou vyvolat vývojové vady: Léky (warfarin, valproát, phenytoin, vitamin A, thalidomid, cytostatika např. cyclophosphamid, lithium karbonát) Chemikálie (PCB, methylrtuť, alkoholy) Infekce (rubella, cytomegalovirus, herpes virus, toxoplasma, syphilis) Ionizující záření (rtg) Mateřské faktory (diabetes mellitus, hypertermie, phenylketonuria, hyper-/hypo-thyreosa)

6 Příčiny vrozených vývojových vad způsobených faktory prostředí: 1. Chemické látky (např. léky thalidomid, nebo faktory prostředí minamata disease organické sloučeniny rtuti)

7 Thalidomid Uveden na trh v roce 1957 firmou Grünewald irreverzibilní polyneuropathie Widukind Lenz (1961) zpráva o kumulaci malformací (52 dětí narozených matkám, které užívaly thalidomid během těhotenství) na konferenci German Society for Pediatric Medicine. Později ještě dostal dalších 115 případů podobně postižených dětí z Německa, Belgie, Švédska a Anglie Stažení z prodeje poškozených novorozenců Kritická perioda gestační den Riziko 1-2:10 při expozici v kritické periodě tj. 20% riziko.

8 Příčiny vrozených vývojových vad způsobených faktory prostředí: 2. Ionizující záření 3. Infekce (rubella, syphilis, Zika)

9

10 Vliv choroby matky Syndrom kaudální regrese sirenomelie Vyskytuje se častěji u diabetických matek

11 Výskyt malformací v populaci 3% všech živě narozených má vrozenou vadu (ale ÚZIS: 4-5% v roce!!) Další vrozené vady jsou objeveny postnatálně asi 6% do 2 let, 8% do pěti let, další 2% později Abnormality jsou jednotlivě přítomny u dalších asi 14% novorozenců Velké malformace jsou běžnější u časných embryí (až 15%) než u novorozenců (3%). Většina vážně malformovaných embryí je potracena během prvních 6 až 8 týdnů.

12 Teratogen Teratogen je faktor, který je přítomný v prostředí v takovém množství, které zvyšuje výskyt manifestace embryotoxicity nad základní frekvenci v neexponované populaci Každá chemická látka může být teratogenem. Tento účinek závisí na množství. V malém množství je bez účinku. Teratogenese je proces s prahovým účinkem Teratogenicita je manifestace vývojové toxicity představující zvláštní případ embryo/fetotoxicity, který indukuje nebo způsobuje vzestup frekvence strukturálních poruch v potomstvu

13 Základní principy teratogenese Kritická perioda vývoje Dávka léku nebo chemikálie prahové působení Genotyp (genetická konstituce) embrya a matky

14 Prenatální průběh ztrát Téměř 70% embryí je potraceno 40%- 50% je potraceno během prvních 2 týdnů

15

16 Kritická a sensitivní periody vývoje

17 Vztah dávky a účinku v teratologii A postižení B - malformovaní

18 Testování na teratogenicitu Standardizované postupy pro testování léků na teratogenicitu Užívají se alespoň 2 druhy běžných laboratorních zvířat, kterým se podává několik různých dávek testované látky najednou nebo v několika po sobě následujících dnech (akutní a chronická toxicita) Teratogenicita: konvenčně 3 dávky; nejvyšší způsobující mateřskou toxicitu, v období organogenese Vyhodnocení případů expozice u člověka: case reports a epidemiologické studie (retrospektivní a prospektivní).

19 Korelace dat z pokusu na zvířeti Dávka, způsob podání, schopnost resorbce Hladina v plasmě, vazba na proteiny Metabolismus v játrech účinné metabolity (možnost využití jiných metabolických drah) Přenos přes placentu, hodnoty v plasmě plodu Mechanismus působení, vazba na receptory

20 Proces odhadu reprodukčního nebo embryo/fetotoxického účinku léku Náhlý vzestup prevalence specifických malformací Je potvrzeno spojení mezi uvedením léku a nebo vzestupem užívání léku a vzestupem prevalence specifických malformací Lék musí být užíván během sensitivní periody aby způsobil specifickou malformaci Lék nebo jeho metabolit, který je podezírán z toho, že vede k malformacím, se musí dostat k plodu nebo Je nutné potvrdit, že malformaci vyvolal lék a ne podmínky (nemoc) Nálezy musí být potvrzeny jinou nezávislou studií Výsledek studie na laboratorních zvířatech by měl potvrzovat epidemiologické nálezy

21 Asi 80% žen užije během těhotenství předepsané nebo volně prodejné léky Aby se předešlo možnému a neznámému riziku, by měly být léky užívány pouze tehdy, když je to nezbytně nutné To samé platí pro běžně užívané drogy jako je tabák, alkohol a další

22 Klasifikace léků podle rizikových faktorů Dělení podle FDA klasifikace neposkytuje užitečný návod pro terapii (v USA se již neužívá!!!). Charakterizace různých kategorií léků je nejednoznačná a pro lékaře je těžké zhodnotit riziko Úzkost může vést k rozhodnutí ukončit těhotenství

23 Kategorie rizika pro těhotenství Příbalový leták u léků obsahuje informace o možném riziku pro fétus a pravidla pro jejich užití v těhotenství. FDA rozdělovala léky do pěti kategorií (A, B, C, D, and X) které určují riziko s jakým lék může způsobit vznik malformace. (září 1979 FDA Drug Bulletin). Podobný systém zavedla i Austrálie (Australian Drug Evaluation Committee = ADEC; Německo vlastní klasifikační systém. Evropská unie Evropská léková agentura EMEA standardizace odkazů v příbalových letácích

24 FDA klasifikace A - Adequate, well-controlled studies in pregnant women fail to demonstrate a risk to the fetus in the first (second, third, or all) trimester(s), and the possibility of fetal harm appears remote. B - Animal studies do not indicate a risk to the fetus; however, there are no adequate, well-controlled studies in pregnant women. OR Animal studies have shown an adverse effect on the fetus but adequate, well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus. Despite the animal findings, the possibility of fetal harm appears remote, if used during pregnancy. C - Animal studies have shown that the drug exerts teratogenic or embryocidal effects, and there are no adequate, well-controlled studies in pregnant women, OR No studies are available in either animals or pregnant women. D - Positive evidence of human fetal risk exists, but benefits in certain situations (eg, life-threatening situations or serious diseases for which safer drugs cannot be used or are ineffective) may make use of the drug acceptable despite its risks. X - Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities or there is positive evidence of fetal risk based on human experience, or both, and the risk clearly outweighs any possible benefit. The drug is contraindicated in women who are or may become pregnant.

25 QUALITY OF DATA 0,3 0,25 90% 1% Proportion 0,2 0,15 0,1 n=2240 0,05 0 None Very Poor Poor Very limited Limited Poor to fair Limited to fair Fair Fair to good Good Good to excellent Excellent

26 Zdroje informací Pokusy na zvířatech Kazuistiky Retrospektivní studie Prospektivní studie Meta-analýzy Randomizované slepé studie nelze u těhotných z etických důvodů provádět Data pouze z registrace riziko z epozice asi 10% 100 případů riziko pod 6% 600 případů riziko nižší než 3% Více než 1000 pod 1%

27 Surveillance a monitoring International Clearinghouse of Birth Defect Monitoring Systems (1974) EUROCAT ( European Concerted Action on Congenital Abnormalities and Multiple Births 1979)

28 ENTIS V roce 1990 byly založeny dvě sítě Teratologických informačních služeb, OTIS (USA a Kanada) a ENTIS (Evropa). Poskytují informace o lécích pro řešení konkrétní situace dané osoby Provádějí prospektivní studie

29 ENTIS

30 TIS Teratologická Informační Služba (TIS) poskytuje informace o možném riziku z expozice lékům a jiným exogenním faktorům během těhotenství a laktace. Odpovědi jsou specificky orientovány na jednotlivé pacienty. Aby bylo možno určit specifické riziko, posuzuje se detailní znalost dávky, doby expozice, negativních účinků na matku ve vztahu k expozici, nemoci, předchozí těhotenství, rodinná anamnéza pacientky a toxikologické vlastnosti léku.

31 Doporučení Nemoc je třeba léčit! Nemoc bez adekvátní léčby je mnohem rizikovější než vhodná léčba. Měli bychom užívat léky s dobře známým účinkem na těhotenství bez známek embryotoxicity. Není vhodné měnit rychle spoustu různých léků. Pokud možno nepoužívat kombinace různých léků. Nežádoucí účinky se mohou sčítat nebo i násobit. Každá žena v reproduktivním věku může být těhotná!!

32 Léky s prokázaným působením na plod Thalidomid Cytostatika Warfarin a ostatní deriváty kumarinu Antikonvulsiva Retinoidy a vitamin A Alkohol Androgeny Diethistilbestrol Antagonisty kyseliny listové (aminopterin) Lithium Ribavirin Mycophenolate mophetil ACE inhibitory Nesteroidní antiflogistika

33 Thalidomid Meromelie, amelie Méně často srdeční a jiné vady

34 Fetální warfarinový syndrom Poruchy kalcifikace Dysmorfie obličeje plochý obličej, hypoplasie nosu, široký kořen nosu Nízké IQ Srdeční vady Krvácení do tkání, hlavně CNS

35 Embryopatie způsobená kyselinou retinovou Poruchy segmentace Poruchy histogenese CNS nízké IQ atd Srdeční vady Malformace ucha, malá dolní čelist, hypertelorismus

36 Mycophenolate mofetil Antibiotikum, které se používá jako imunosupresivum při léčbě autoimunních onemocnění a po transplantaci orgánů Typickou vadou je poškození vývoje ucha Teratogenicita zjištěna na podkladě pokusu na zvířeti a prospektivních studií s malým počtem sledovaných jedinců

37 ACE inhibitory Léky užívané pro léčbu hypertense ovlivňují osu renin angiotensin aldosteron V prvním trimestru nejsou teratogenní V druhém a třetím trimestru narušují normální regulaci v ledvině, její funkce a také její diferenciaci výsledkem je selhání ledviny (anurie, oligohydramnion) a renální tubulární dysgenese (ACE se objevují během 26 týdne gestace) Abort, předčasný porod, respiratory distress sy

38