Estrogenní deficit. Fait T., Šnajderová M. a kol.,

Estrogenní deficit Fait T., Šnajderová M. a kol., Maxdorf Praha 2007

5 SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY Tomáš Fait 5.1 ÚVOD Tato kapitola se zabývá sekundárními hypoestrinními stavy z vyhasnutí ovariální funkce. Navazuje tak na kapitolu 3, která probírá primární hypoestrinní stavy projevující se poruchami nástupu a průběhu puberty. Předmětem zájmu nejsou sekundární hypoestrinní stavy v reprodukčním věku projevující se poruchami menstruačního cyklu, které byly nedávno podrobně zpracovány v monografii Základy gynekologické endokrinologie (Cibula D. a kol., Grada 2002). U těchto poruch jde většinou o komplexní poruchu hypothalamo-hypofýzo-ovariální komunikace. Podle patogeneze je lze dělit na: psychogenní hypothalamické hypofyzární gonádové metabolické (nadledvinové, thyreoidální, pankreatické, jaterní) nutriční Mezi hypofyzární poruchy patří i hyperprolaktinemie. Fyziologická hyperprolaktinemie při kojení je rovněž ve svém důsledku hypoestrinním stavem, který se akutně projevuje atrofickou vaginitidou a při delším trvání ztrátou kostního hmoty. V průběhu posledního století se život ženy prodloužil průměrně o 30 let. Věk vyhasnutí funkce vaječníků se však podstatně nezměnil. Prodlužuje se tak výrazně doba, kterou žena prožije v estrogenním deficitu (obr. 5.1). Ten s sebou přináší množství nežádoucích funkčních a následně i organických změn. Je mnohdy obtížné odlišit změny způsobené pouze estrogenním deficitem od změn, na kterých se podílí proces obecného stárnutí organismu. Péče o ženy v klimakteriu by měla zvýšit počet kvalitních let jejich života (quality-adjusted life year, QALY), a to v první řadě léčbou akutních obtíží a v druhé řadě v ideálním případě současně prevencí dlouhodobých degene- 100

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY rativních metabolických změn. Tím se zabývá klimakterická medicína hraniční medicínský obor s kořeny v gynekologické endokrinologii. Zdálo by se, že prosté nahrazení chybějících estrogenů vše vyřeší. Teorii možnosti zabránění stárnutí ženy pomocí ovariálního extraktu poprvé vyslovil v roce 1889 Charles Eduard Brown-Sequard. V roce 1923 Edgar Allen a Edward Doisy izolovali estrogeny z prasečích ovarií. V roce 1939 izoloval Gordon A. Grant estrogeny z moči březích klisen a v roce 1941 byl na trh v Kanadě uveden přípravek z těchto estrogenů Premarin. Výsledky observačních studií ukázaly pozitivní vliv snad na všechny funkční i organické systémy. Hormonální substituce byla nekriticky obdivována jako všelék. Zatímco zjištění vyššího rizika karcinomu endometria při dlouhodobé neoponované estrogenní terapii, publikované v roce 1975, bylo vyřešeno přidáním progestinů, selhání rozsáhlých prospektivních studií pro primární a sekundární prevenci ischemické choroby srdeční na přelomu století vedlo k mediální kampani proti hormonální substituci. Vzhledem k tomu, že zatím není známa dostatečně účinná náhrada hormonální substituce, nevedla tato krize k úplnému opuštění farmakologické skupiny, ale k racionalizaci podávání a intenzivnímu hledání alternativ. 80 60 Očekávaná délka života Věk (roky) 40 Věk menopauzy 20 0 1850 1900 Rok 1950 2000 Obr. 5.1 Předpokládaný věk ženy 101

ESTROGENNÍ DEFICIT 5.2 KLIMAKTERIUM A JEHO LÉČBA 5.2.1 Slovníček pojmů Klimakterium (přechod, perimenopauza) je období přechodu mezi plodným věkem ženy a začátkem senia, ve kterém dochází k fyziologickému poklesu funkce ovarií a následným endokrinním, somatickým a psychickým změnám. Podle WHO (1981) je definováno jako období začínající přibližně jeden rok před menopauzou a charakterizované již nastupujícími klinickými obtížemi. Fyziologicky se vyskytuje mezi 45. a 60. rokem věku, nástup tohoto procesu před 40. rokem označujeme jako předčasné ovariální selhání. Menopauza je někdy chápána jako synonymum klimakteria. Většinou tak označujeme poslední menstruační periodu, tedy krvácení řízené ještě ovariální funkcí. Průměrný věk menopauzy je 49 51 let. Postmenopauza začíná 12 měsíců po posledním menstruačním krvácení. Je charakterizována trvale zvýšenými hladinami FSH a minimální produkcí estrogenů. Premenopauza je období s dosud zachovaným menstruačním cyklem do 12 měsíců před menopauzou, kdy se již objevují příznaky akutního klimakterického syndromu. Senium (stáří, stařecká slabost) je charakterizováno ústupem sekundárních pohlavních znaků v důsledku snížení produkce anabolických steroidů v nadledvinách po 60. roce věku. Hormonální substituční terapie (HT, dříve HRT hormone replacement therapy, MHT menopause hormone therapy) je skupina přípravků s pohlavními hormony určená k podávání v případě nedostatku estrogenů. Pokud obsahuje pouze estrogeny, je označována jako estrogenní substituční terapie (ET, dříve ERT estrogen replacement therapy). Vzhledem k významným rozdílům v poměru přínos : riziko mezi čistě estrogenní a estrogen-gestagenní terapií je recentně doporučováno zejména v americké literatuře používat zkratky: HT hormonální substituční terapie (celá skupina) ET estrogenní substituční terapie EPT estrogen-gestagenní (progestagenní) substituční terapie Relativní riziko (RR) vyjadřuje poměr sledovaného rizika u žen s určitým znakem (např. užíváním léku) k ženám, které tento znak nemají (např. užívání placeba). Hodnota vyšší než 1 znamená zvýšení rizika, hodnota menší než 1 pak jeho snížení. Ke stanovení významnosti této hodnoty je třeba znát její interval spolehlivosti CI (confidence interval), tedy rozmezí pro dané procento souboru (např. CI 95 % pro 95 % souboru) a hladinu statistické významnosti. Studie, které sledují vliv HT, mohou být prospektivní, kdy je nejprve stanovena sledovaná vlastnost a teprve poté podáváno HT, nebo retrospektivní, kde je tento znak dodatečně sledován v souboru žen, které již HT užívají. Prospektivní 102

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY studie jsou pak ze své podstaty intervenční, retrospektivní observační. Retrospektivní populační studie jsou zatíženy bias fenoménem zkreslením. Hormonální substituční terapii v nich užívá skupina žen odlišná od průměrné populace, ženy s vyšším vzděláním a socioekonomickým statutem, které mají zájem o svůj zdravotní stav. Zlatým standardem medicíny založené na důkazech (evidence based medicine) k potvrzení sledovaného vlivu je studie prospektivní randomizovaná (náhodný výběr), dvojitě slepá (ani žena, ani lékař neví, zda se podává lék nebo placebo) a placebem kontrolovaná. SERMs (selective estrogen receptor modulators) selektivní modulátory estrogenních receptorů látky, které mají smíšené agonistické a antagonistické účinky na estrogenní receptory. STEARs (selective tissue estrogenic activity regulators) selektivní regulátory tkáňové estrogenní aktivity skupina nově koncipovaná na základě výzkumu účinků jejího jediného zástupce, tibolonu, který byl dříve řazen do skupiny gonadomimetik či tkáňově selektivní HRT. 5.2.2 Fyziologie klimakteria Příčina klimakterických změn a z toho vyplývajících obtíží je multifaktoriální, ale za základní příčinu je považováno vyčerpání folikulů v ovariu a v důsledku toho nedostatek ovariálních steroidů, zejména estrogenů. Proces, který způsobuje redukci počtu folikulů v ovariu je atrezie, a je ovlivňován různými faktory (tab. 5.1). Wise pokládá za spouštěcí mechanismus menopauzy věkem způsobené změny v mozku a prokázal multifokální změny neurotransmiterů. Ty vedou k alteraci folikulogeneze, aktivity ovariálních peptidů a gonadotropinů. Tvorba estradiolu se snižuje o 90 % a estronu o 70 % ve srovnání s reprodukčním obdobím. Pokles celkové produkce androgenů je minimální, androgeny Tabulka 5.1 Faktory ovlivňující věk nástupu menopauzy Faktor Vliv menarche délka menstruačního cyklu parita kouření rasa, zeměpisná poloha a nadmořská výška socioekonomické faktory čím časnější menarche, tím pozdější nástup menopauzy čím delší menstruační cyklus, tím pozdější nástup menopauzy při větším počtu narozených dětí je nástup menopauzy pozdější u kuřaček je nástup menopauzy časnější 103

ESTROGENNÍ DEFICIT Tabulka 5.2 Sérové hladiny hormonů v reprodukčním období a po menopauze Hormon Časná folikulární fáze Postmenopauza FSH (IU/l) 2 11 30 170 LH (IU/l) 3 15 20 80 inhibin α (IU/l) inhibin (ng/l) estradiol (pg/ml) (pmol/l) estron (pg/ml) (pmol/l) progesteron (ng/ml) (nmol/l) testosteron (ng/ml) (mmol/l) androstendion (ng/ml) (nmol/l) 100 1000 2 10 10 80 37 294 15 60 55 221 0,2 0,6 0,6 1,9 0,2 0,4 0,7 1,4 0,9 2,8 3,1 9,8 < 72 < 2 5 30 18 110 20 50 18 184 0,1 0,5 0,3 1,6 0,2 0,8 0,7 2,8 0,4 1,8 1,4 6,3 ovariální nahrazuje produkce z nadledvin. Zdrojem estrogenů v postmenopauze je periferní konverze androgenů produkovaných ve stromálních a hilových buňkách ovaria a aromatizace nadledvinového androstendionu. Následkem strmého poklesu tvorby estrogenů, zejména první rok po menopauze, je vzestup koncentrace FSH. Pokles folikulární rezervy v ovariu vede nejprve ke zvýšení hladiny FSH ve folikulární fázi menstruačního cyklu, které je po několika letech následováno zvyšováním hladin LH. Nižší hladina inhibinu B je nejčasnějším markerem zrychlené ztráty folikulů. Kontrola hladiny FSH inhibiny se zdá být důležitější než negativní zpětná vazba estrogeny. První laboratorní známkou perimenopauzy je zvýšení FSH při ještě normální hladině LH a estradiolu, snad v důsledku poklesu hladin inhibinu. S dalším snižováním počtu folikulů dochází k poklesu tvorby estradiolu a progesteronu. V důsledku toho se menstruační cyklus prodlužuje, až zcela ustává. Dochází ke zvýšení plasmatické hladiny LH (3 7krát) a FSH (4 10krát) ve smyslu hypergonadotropního hypogonadismu. Poměr LH : FSH je menší než l. Laboratorním kritériem klimakteria je sérová hladina FSH > 40 IU/l, 17β-estradiolu < 0,1 nmol/l a inhibinu < 72 IU/l (tab. 5.2). 5.2.3 Anatomické změny Primární anatomickou změnou je atrofie ovaria. Kůra je nahrazována fibrózní pojivovou tkání. Primární folikuly mizí, degenerují cévy ovaria. Změny jsou pravděpodobně geneticky programovány a vše ostatní je důsledkem snížení hladiny ovariálních estrogenů. 104

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY Tabulka 5.3 Přechodné a akutní symptomy spojené s klimakteriem Vazomotorické stavy Psychologické symptomy návaly nespavost ztráta sebevědomí noční pocení zhoršení paměti plačtivost palpitace úzkost popudlivost ztráta libida zhoršení schopnosti rozhodovat se změny nálad zhoršení schopnosti koncentrace Endometrium dosahuje atrofie po stadiu premenopauzální hyperproliferace či glandulárně cystické hyperplazie. Pochva ztrácí elasticitu, zkracuje se. Sliznice se ztenčuje, ph poševního prostředí se mění na neutrální až alkalické za současného vymizení laktobacilů. Atrofuje děloha, vulva, vazivo a svalstvo pánevního dna. Extragenitálně pozorujeme změnu tělesné hmotnosti, snižování elastičnosti pojivové tkáně, projevy osteoartropatie, osteoporózu, redistribuci podkožního tuku, zvýšení pigmentace kůže, její ochabování a šupinatění. Dochází ke zhoršování funkčních parametrů ledvin (snížení glomerulární filtrace, tubulární resorpce a průtoku krve ledvinami), gastrointestinálního traktu (snížení objemu žaludku, acidity sekretu a motility traktu), centrálního nervového systému (atrofie frontálního a okcipitálního laloku). Prsy atrofují, jsou menší a méně pevné, bradavky se zmenšují, ztrácejí erektilitu, atrofuje rovněž žlázová tkáň. 5.2.4 Klinické příznaky S poruchou ovariální funkce souvisí poruchy menstruačního cyklu. Pouze u relativně malého počtu žen v premenopauze nastává náhlá zástava cyklického menstruačního krvácení. Obvykle se cykly zkracují v důsledku zkrácení délky folikulární fáze, délka luteální fáze se nemění. U části žen dochází nejprve ke snížení produkce progesteronu, vzniklý stav relativního hyperestrinismu vede k silným metroragiím. Rozsáhlá symptomatologie klimakteria (tab. 5.3) je dělena na syndromy vegetativní (poruchy vazomotorické, psychické), organické (změny kožní, urogenitální, tělesné hmotnosti) a metabolické (ovlivnění lipidového spektra, aterosklerózy, osteoporózy). Vegetativní symptomy snižují kvalitu života, ale neohrožují zdraví ženy. Jsou též označovány jako akutní symptomy nebo klimakterický syndrom. Podle studie SWAN (Study of Women s Health Across the Nation) jde o dva syndromy vazomotorický a psychosomatický. Organické (subakutní) a metabolické (chronické) změny mohou již vést k poškození zdraví. Označují se též jako estrogendeficitní metabolický syndrom. 105

ESTROGENNÍ DEFICIT VAZOMOTORICKÉ PŘÍZNAKY Návaly horka pozoruje 70 % žen v perimenopauze, kolem 60. roku již jen 30 % žen a po 70. roce jen 9 %. Začínají pocitem horka či pálení a šíří se z oblasti hlavy kaudálně, následuje záchvat pocení, někdy se přidávají bolesti hlavy či palpitace. Potíže nejsou úměrné absolutní hladině estrogenů v krvi. PSYCHICKÉ ZMĚNY Změny nálady, deprese, úzkost, vyčerpání, pocit osamělosti, podrážděnost, ztráta libida, bolesti hlavy, nespavost a ztráta energie jsou projevy klimakterického syndromu. Obrovský psychický tlak na ženy na konci fertilního období má více zdrojů. Děti se osamostatňují a opouštějí rodinu, partnerský vztah musí hledat novou náplň, do pracovního procesu nastupují ženy nejen fyzicky mladší, ale i odborně lépe vybavené. OSTEOPORÓZA Osteoporóza je nejdůležitější dlouhodobou změnou spojenou s menopauzou. Svými důsledky ovlivňuje morbiditu a mortalitu žen vyšší věkové kategorie. Kostní tkáň je systém velmi dynamický, který je průběžně remodelován. Do 25 30 let převažuje novotvorba kosti, později resorpce. Po menopauze se metabolismus kosti zrychluje, zvyšuje se novotvorba, ale mnohem více se zvyšuje resorpce kosti a vzniká postmenopauzální osteoporóza. Postihuje převážně ženy a trabekulární kost. Při tomto typu osteoporózy ztrácí 75 % žen 2 % kostní hmoty za rok, zbývajících 25 % ztrácí až 6 % (fast loosers). Typické pro klimakterickou osteoporózu jsou kompresivní zlomeniny obratlů, zlomeniny krčku kosti stehenní a zlomeniny zápěstí. Zlomeniny krčku femuru jako nejzávažnější komplikace osteoporózy mají 15% mortalitu do 6 měsíců a způsobují 50% invalidizaci postižených. ATEROSKLERÓZA Ateroskleróza má multifaktoriální etiologii. Je podkladem ischemické choroby srdeční (ICHS), ischemické choroby dolních končetin i cévních mozkových příhod. Ke klasickým rizikovým faktorům ( kouření, hypertenze, hyperlipoproteinemie, diabetes mellitus, nízká tělesná aktivita, androidní typ obezity) jsou na základě studií přiřazovány další: trombogenní faktory (fibrinogen, faktor VII, PAI-1, APC rezistence), chronické infekce ( cytomegalovirus, chlamydie, herpes viry), nízká porodní hmotnost a hyperhomocysteinemie. Nedostatek estrogenů v menopauze vede k proaterogenním změnám. Existuje silná inverzní asociace hladiny lipoproteinů vysoké hustoty (HDL) s rizikem kardiovaskulárních chorob. Premenopauzální ženy mají zvýšené hladiny HDL a snížené hladiny lipoproteinů velmi nízké (VLDL) a nízké (LDL) denzity oproti mužům stejného stáří. Po menopauze dochází k poklesu HDL a zvýšení LDL, zvýšení triacylglycerolů a plasmatického cholesterolu. 106

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY UROGENITÁLNÍ ZMĚNY Estrogenové receptory byly prokázány v pochvě, uretře, trigonu močového měchýře i ve svalstvu pánevního dna. Nedostatkem estrogenů způsobená atrofie kůže a kožních adnex vulvy a sliznice poševní tvoří obraz atrofické vulvovaginitidy spojené s dyspareunií, pruritem a chronickou vaginitidou. Deficit estrogenů prohlubuje morfologické změny pánevního dna, které jsou příčinou stresové inkontinence. Snížení prokrvení urogenitálního traktu a degenerace sliznice snižují uzávěrový uretrální tlak i odolnost vůči uroinfekcím. Z toho vyplývající nykturie, dysurie a urgentní inkontinence jsou výraznými projevy estrogenního deficitu. Tyto potíže mohou být přítomny bez objektivně zjistitelných změn urologického nálezu ( uretrální syndrom) či s jasnými atrofickými změnami (atrofická senilní uretritida, hypoestrinní cystopatie). KŮŽE A VAZIVOVÉ TKÁNĚ Kůže obsahuje estrogenové receptory a její stav je ovlivňován hladinou těchto hormonů. Nedostatek estrogenů způsobuje rychlejší stárnutí kůže, které je charakterizováno jejím postupným ztenčováním, atrofií epidermis, zvláště v místech exponovaných světlu. Elastická a kolagenní vlákna degenerují, kůže je svraštělá, suchá, snadno zranitelná a cévy jeví známky sklerózy. Klesající hladina estradiolu způsobuje snížení SHBG v séru a důsledku toho zvýšení hladiny volného testosteronu s příslušnými klinickými projevy (hirsutismus). ONEMOCNĚNÍ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU Deprese jsou jedním z projevů akutního klimakterického syndromu. Alzheimerova choroba je onemocnění pozdějšího věku a vyskytuje se mnohem častěji u žen než u mužů. Vznik a progrese této choroby by mohl souviset s nedostatkem estrogenů, neboť estrogeny chrání nervové buňky před toxickým účinkem β-amyloidu supresí apolipoproteinu E, potencují růst a větvení neuronů, zvyšují průtok krve mozkovým řečištěm, stimulují tvorbu synapsí a tvorbu acetylcholinu a serotoninu. 5.2.5 Předčasné ovariální selhání Vyhasnutí ovariální funkce před 40. rokem věku označujeme jako předčasné ovariální selhání. Postihuje 1 % žen mladších 40 let, 0,1 % žen mladších 30 let a dokonce může nastoupit ještě před menarche. Na rozdíl od menopauzy je charakterizováno nejen deplecí folikulů, ale i jejich dysfunkcí. Intermitentně může docházet k obnovení ovariální funkce. Ženy s předčasným ovariálním selháním mají četné zdravotní problémy a dvojnásobnou úmrtnost ve srovnání se stejně starými zdravými ženami. V souboru 19 000 žen bylo prokázáno RR úmrtí na 107

ESTROGENNÍ DEFICIT kardiovaskulární choroby 1,29, na cévní mozkovou příhodu 3,07, na nádory 1,83 a z jiných příčin 2,14 pro ženy s předčasným ovariálním selháním. V širším slova smyslu jsou příčinou předčasného ovariálního selhání chromozomální a genetické odchylky (mutace beta-podjednotky FSH, mutace genu pro FSH receptor, deficit cholesteroldesmolázy vedoucí k selhání steroidogeneze nebo 17α-hydroxylázy, Turnerův syndrom, syndrom fragilního X, Perraultův syndrom), autoimunní nemoci, infekce (malarie, shigella, varicella, cytomegalovirus) a iatrogenní vlivy (pánevní chirurgie, chemoterapie, radioterapie). U většiny případů však není příčina známa. Příčinou spontánního předčasného ovariálního selhání je primárně nižší ovariální rezerva a předčasná luteinizace Graafova folikulu. Autoimunní lymfocytární ooforitida je příčinou 10 až 30 % reverzibilních předčasných ovariálních selhání. Může se vyskytovat izolovaně nebo s dalšími endokrinními nemocemi, jako jsou Addisonova nemoc, diabetes mellitus, myasthenia gravis, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida nebo autoimunní hypotyreóza. Může být součástí autozomálně recesivního APS ( autoimunitní polyglandulární syndrom) typu I v kombinaci s Addisonovou nemocí, diabetem a hypotyreózou, který je doprovázen perinciózní anemií a kandidózou (APECED, autoimmune polyendocrine-candidiasis-ectodermal dystrophy). Hormonální substituční terapie se u tohoto syndromu řídí stejnými pravidly jako v klimakteriu. Včasně zahájená léčba však má výrazně vyšší význam v prevenci chronického estrogenního deficitu a je obvykle podávána podstatně déle. Součástí péče musí být vyloučení Swyerova syndromu ( dysgeneze gonád s 30% rizikem maligního zvratu při genotypu XY) a pečlivé pátrání po dalších autoimunitních poruchách. 5.3 DIAGNOSTIKA Ve snaze vyjádřit míru obtíží v rámci klimakterického syndromu číselně jsou používána různá skórovací schémata. Nejužívanější jsou Kuppermanův index, Menopause Rating Scale (MRS), Greene Climacteric Scale, MENQOL dotazník, Menopausal Symptom List a Utian Quality of Life Scale (tab. 5.4). 5.3.1 Povinná vyšetření Za povinná vyšetření před nasazením hormonální terapie jsou považovány anamnéza, gynekologicko-onkologická prevence včetně mamografie a kontrola krevního tlaku. V dalším sledování je doporučeno změřit krevní tlak po třech měsících a dále jednou ročně a provádět preventivní onkogynekologické prohlídky v daných intervalech. 108

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY Tabulka 5.4a Hodnocení míry akutního klimakterického syndromu Kuppermanův index Symptom Index Míra obtíží návaly horka 4 silné 3 střední 2 zvýšené pocení 2 lehké 1 poruchy spánku 2 žádné 0 podrážděnost 2 deprese 1 Výsledek získáme součtem násobků: index symptomu míra obtíží poruchy soustředění 1 závratě 1 Hodnocení > 35 těžký klimakterický syndrom bolesti hlavy 1 21 35 střední klimakterický syndrom bolesti kloubů 1 15 20 lehký klimakterický syndrom bušení srdce 1 Tabulka 5.4b Hodnocení míry akutního klimakterického syndromu MRS Symptom Intenzita Intenzita obtíží deprese nesnesitelné 4 úzkost silné 3 střední 2 podrážděnost mírné 1 vyčerpání žádné 0 návaly horka a potu palpitace Výsledek získáme součtem intenzit poruchy spánku Hodnocení bolesti kloubů a svalů 34 44 těžký klimakterický syndrom 23 33 střední klimakterický syndrom sexuální problémy 11 22 lehký klimakterický syndrom inkontinence suchost pochvy Anamnéza se zaměřuje na rizika nádorového onemocnění zejména karcinomu prsu a tromboembolické nemoci z pohledu možných kontraindikací HT. Na straně druhé je významný rodinný výskyt osteoporózy či některých dalších chorob pozitivně ovlivnitelných hormonální terapií. Mamografie je nezbytnou součástí sledování žen v klimakteriu. Hlavním úkolem mamografie je odhalit nehmatné tumory prsu. Mamografie je jediná metoda schopná odhalit mikrokalcifikace, které mohou být známkou časného stadia 109

ESTROGENNÍ DEFICIT maligního nádoru. Průměrně trvá 10 let, než jedna maligní buňka vytvoří ložisko o průměru l cm. Zvětšení na dvojnásobnou velikost trvá průměrně 100 dní. Je třeba počítat s tím, že mamografie má v 5 až 10 % falešnou negativitu. Všechny ženy by měly začít se samovyšetřováním prsů od 30 let každý měsíc, nejlépe ve folikulární fázi cyklu. Nad 35 let by měla být každá žena jednou ročně vyšetřena lékařem palpačně, od 39 let také mamograficky. Ženám s premenopauzálním karcinomem prsu v první příbuzenské linii doporučujeme zahájit každoroční mamografické vyšetřování pět let před záchytem nádoru v příbuzenstvu. Screeningové mamografické vyšetření je v současnosti v ČR hrazeno zdravotním pojištěním jednou za dva roky od 45 do 69 let. Pacientkám užívajícím HT doporučujeme, aby si uhradily každoroční kontroly. Pro hrazené vyšetření není horní věkový limit. 5.3.2 Denzitometrie Denzitometrie může odhalit ženy se sníženou kostní denzitou (BMD), a tak pomoci v rozhodování o užívání HT. Umožňuje monitorovat účinnost léčby. Denzitometrie je indikována zejména u žen s vysokým rizikem osteoporózy dlouhodobá léčba kortikoidy, tyreopatie, léčby antikonvulzivy, mini-heparinizace, kuřáctví, poruchy příjmu potravy, nízký BMI, věk nad 65 let. Doporučeným vyšetřením je dvouenergiová rtg absorpciometrie (DEXA). Pro předpis antiresorpčních preparátů je vyžadováno potvrzení diagnózy osteoporózy celotělovým vyšetřením DEXA. Pro screening je v některých studiích používáno vyšetření předloktí. Ultrazvukové měření kostní denzity patní kosti, které je významně levnější metodou než DEXA, prokázalo v několika studiích schopnost predikce zlomeniny krčku kosti stehenní. Přesto je tato metoda v současnosti považována za orientační. Kostní denzita je hodnocena pomocí T-skóre (odchylka od průměrné hodnoty BMD mladé dospělé osoby) a Z-skóre (odchylka od normy pro daný věk a hmotnost). Hodnoty mezi 1 a 2,5 odpovídají pásmu osteopenie, nižší pásmu osteoporózy. 5.3.3 Biochemická vyšetření U pacientek s osteoporózou by měla být vyloučena primární hyperparatyreóza (PTH, kalcium, fosfor, alkalická fosfatáza v séru, odpad kalcia za 24 hodin v moči), sekundární hyperparatyreóza při renální insuficienci (clearance), myelom, leukemie a lymfom (krevní obraz s diferenciálním rozpočtem, sedimentace, elektroforéza sérových proteinů), hypertyreóza (hormony štítné žlázy) a hyperkortisolimus (kortisol). Markery kostní přestavby mohou přesněji a hlavně rychleji ukázat, zda pacient ky reagují na zvolenou léčbu. Jejich vyšetření a interpretace patří do rukou osteo loga. 110

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY Vyšetření lipidového profilu může pomoci při volbě aplikační cesty hormonální substituce a k odhalení poruchy žádající specializovanou léčbu. Hormonální vyšetření ověří diagnózu klimakterického syndromu, kterou však stavíme podle klinických příznaků. Stanovení hladiny FSH se používá při převodu z antikoncepce na HT. Vzestup FSH k postmenopauzálním hodnotám poslední den přestávky v užívání účinných tablet potvrzuje nulové riziko otěhotnění. U pacientek nereagujících na léčbu je vhodné vyšetřit hormony štítné žlázy. Projevy její dysfunkce mohou napodobovat příznaky klimakteria. 5.3.4 Ultrazvukové vyšetření Ultrazvukové vyšetření se nepovažuje za obligatorní. Umožňuje kontrolu endometria, kde za fyziologickou hodnotu maximální výšky u postmenopauzálních žen považuje většina autorů hodnotu 4 mm. Je možným základem dosud hledaného algoritmu screeningu ovariálních nádorů. Vzhledem k mírnému riziku rozvoje karcinomu ovaria při HRT v případech ponechání ovaria v organismu, je každoroční ultrazvukové vyšetření malé pánve u těchto žen nejvýše vhodné. 5.4 FARMAKOTERAPIE 5.4.1 Léčebné postupy v klimakteriu Klimakterické obtíže lze léčit režimovými opatřeními nebo farmakologicky. Farmakoterapii dělíme na léčbu hormonální a nehormonální. Terapeutické podávání estrogenů vede k odstranění prakticky všech příznaků klimakteria. Jejich podávání je účinnou prevencí příznaků dlouhodobého estrogenního deficitu i některých dalších chorob, kde není přímá souvislost jasná. V hormonální terapii premenopauzálních žen volíme substituci gestageny, intrauterinní hormonální systém nebo nízkodávkovou monofázickou kontracepci. V perimenopauze přecházíme nejprve na gestagenně dominantní kombinovanou sekvenční EPT. Začínáme nízkodávkovanou terapií a teprve pokud není účinná, dávku zvyšujeme. Při snaze o zachování cyklu se řídíme přáním pacientky, dobou podávání substituční terapie a věkem. Někdy je za hraniční pro podávání sekvenčních preparátů udáván věk 52 let. Později v postmenopauze přecházíme na kombinovanou kontinuální EPT. Ta je též lékem volby u postmenopauzálních žen, které dosud HT neužívaly. U žen bez dělohy preferujeme čistě estrogenní terapii. U postmenopauzálních žen, kde již nehrozí projevy akutního klimakte- 111

ESTROGENNÍ DEFICIT rického syndromu, je místo pro léčbu selektivním modulátorem estrogenních receptorů (SERM) raloxifenem, který je užíván k léčbě a prevenci osteoporózy. Jedinou alternativou HT se stejným účinkem na všechny příznaky estrogenního deficitu je tibolon, který byl díky svému bezpečnostnímu profilu nově zařazen do farmakologické skupiny STEARs. Vzhledem k shodné účinnosti a steroidní struktuře byl dříve řazen jako typ HT pod označením gonadomimetika nebo tkáňově specifická HRT. HORMONÁLNÍ SUBSTITUČNÍ TERAPIE Estrogeny mohou být podávány perorálně, transdermálně, perkutánně, intranazálně, subkutánně nebo lokálně (vaginálně). Terapeutická dávka je 1 2 4 mg 17β-estradiolu nebo 0,3 0,625 1,25 mg konjugovaných estrogenů denně v perorální aplikaci. Používané dávky estradiolvalerátu jsou 1 mg nebo 2 mg perorálně. Jejich biologický ekvivalent odpovídá 75 % identické dávky 17β-estradiolu. Perorálnímu dávkování odpovídá transdermální forma aplikovaná jednou nebo dvakrát týdně ve formě transdermálního terapeutického systému (TTS) uvolňujícího podle přípravku 0,025 0,1 mg 17β-estradiolu denně. Perkutánně aplikujeme denně v klasické dávce 1,5 mg 17β-estradiolu ve formě gelu, kde množství je dáno koncentrací účinné látky. Další možností je subkutánní depotní aplikace 25 mg estrogenu zajišťující po dobu 6 měsíců kontinuální uvolňování dávky odpovídající 0,05 mg transdermální aplikace. Zatímco výše uvedené neperorální formy se snaží o dosažení co nejvyrovnanějších hladin podávané látky, intranazální sprejová aplikace pracuje na principu jednorázové stimulace estrogenních receptorů s dávkováním 0,15 0,3 mg denně. Dávce 2 mg 17β-estradiolu perorálně odpovídá 0,625 mg konjugovaných equinních estrogenů (CEE) perorálně nebo 0,05 mg 17β-estradiolu transdermálně. Nízkodávkovaná hormonální substituční terapie obsahuje poloviční dávky a je jedním z trendů současné klimakterické medicíny. Ultranízké dávky obsahují čtvrtinu dávky standardní. Transdermální podání preferujeme při nesnášenlivosti léčby perorální, alteraci jaterních funkcí, hypertriacylglycerolemii, diabetes mellitus a stavech po trombózách. Preference je dána vynecháním first-pass efektu perorální aplikace a z toho vyplývajícího zatížení jaterní buňky, vyšší biologickou dostupností účinné látky, dosažením dlouhodobě vyrovnaných hladin estrogenů a fyziologického poměru estradiol : estron. Estrogenní substituční terapie (ET) je určena pro ženy bez dělohy. U žen s dělohou podáváme estrogen-progestagenní směsi (EPT), jejich aplikační režimy spočívají v podávání estrogenů kontinuálně nebo cyklicky po 21 dnů se sedmidenní přestávkou. Klasické a nízké dávky estrogenů mají mitogen- 112

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY ní aktivitu pro buňky endometria, proto u žen s dělohou musí být podávány v kombinaci s progestiny. Progestiny podávané kontinuálně nebo sekvenčně 10 14 dní v druhé polovině cyklu přináší kontrolu růstu endometria, a tedy i pseudomenstruačního krvácení. Použitý progestin ovlivňuje klinické i metabolické účinky preparátu. V současnosti je k dispozici řada hormonálních substitučních preparátů. Trendem v HT je individualizace léčby vycházející ze zkušeností lékaře a precizní znalosti interakcí hormonálních složek obsažených v léčivech. SUBSTITUCE GESTAGENY Perimenopauza je charakterizována relativním nebo absolutním nedostatkem progesteronu. Podáváním progestinů lze dosáhnout omezení příznaků klimakterického syndromu i kontroly menstruačního cyklu. Progesteron a jeho analoga (čisté progestiny: medroxyprogesteronacetát MPA, hydroxyprogesteron, dydrogesteron) mají jistou androgenní aktivitu, ale nižší než deriváty 19-nortestosteronu (norethisteron, levonorgestrel, lynestrenol). Přirozený progesteron ( Utrogestan drg.) lze užívat v dávce 100 mg 2 3 denně (k regulaci menstruačního cyklu i vaginálně), dydrogesteron ( Duphaston tbl.) 5 10 mg 2 denně od 17. do 26. dne cyklu, resp. od 11. do 25. dne cyklu. Nejdéle používaný syntetický čistý progestin MPA má nízkou androgenní a anabolickou aktivitu. Aplikuje se intramuskulárně jednou za tři měsíce (Depo-Provera inj.) s využitím antikoncepčního účinku nebo perorálně v dávce 2,5 10 mg (Provera tbl.) denně od 16. do 26. nebo od 20. do 25. dne cyklu. V dávce 5 mg 2 denně je možné k regulaci menstruačního cyklu použít rovněž norethisteron (Norethisteron tbl.) nebo lynestrenol (Orgametril tbl.), je však nutno počítat s určitým estrogenním a androgenním účinkem těchto syntetických progestinů. Žádoucího antikoncepčního účinku za současné substituce gestagenů lze dosáhnout denním podáním 75 mg desogestrelu ( Cerazette tbl.) nebo aplikací podkožního depotního etonogestrelu ( Implanon). Zatímco sekvenční podávání progestinů je využíváno zejména k úpravě menstruačního cyklu, u nás málo používané kontinuální podávání progestinů ( norethisteron 5 mg/den, MPA 20 mg/den) má prokazatelný příznivý efekt na příznaky akutního klimakterického syndromu. NITRODĚLOŽNÍ HORMONÁLNÍ SYSTÉM Vynikající kontrolu proliferace endometria vykazuje nitroděložní tělísko s levonorgestrelem (LNG-IUS) Mirena. Klasický antikoncepční účinek nitroděložního tělíska tvaru T je zde obohacen o uvolňování 0,02 mg levonorgestrelu denně z rezervoáru ve svislém raménku tělíska po dobu 5 let. Levonorgestrel zahušťuje cervikální hlen, snižuje jeho produkci, tím snižuje riziko ascendentně vzniklého 113

ESTROGENNÍ DEFICIT pánevního zánětu a zvyšuje antikoncepční účinek. Dále je prokázáno snížení rizika extrauterinní gravidity a snížení výskytu dysmenorey. Důsledkem atrofizace endometria je zkrácení a oslabení menstruace. Pro perimenopauzální ženy je podstatné, že k supresi ovulace by u většiny z nich došlo až od dávky 0,05 mg levonorgestrelu denně. Většinou tedy nedochází ke snížení hladiny estradiolu. Systém by měl být vhodný k dlouhodobé prevenci a léčbě děložních myomů. Z nežádoucích účinků je nutno zmínit přechodné špinění, edémy, bolesti hlavy, citlivost prsů a bolest v podbřišku. Mohou se objevit funkční ovariální cysty, které jsou také kontraindikací LNG-IUS. Významnou výhodou je možnost využití LNG-IUS jako lokální opozice ET. A to jak u žen, které v průběhu pětiletého užívání přešly do klimakteria, tak jako primární volbu zejména v případech, kde celkové podání progestinů je špatně snášeno či metabolicky nevhodné. NÍZKODÁVKOVANÁ HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE U perimenopauzálních žen bez kontraindikace k podání antikoncepce (kouření, obezita, hypertenze, vrozená prokoagulační porucha) je vhodné použít nízkodávkované monofázické kontracepční přípravky (tab. 5.5). Ty udržují pravidelný cyklus se slabými pseudomenstruacemi, zlepšují projevy klimakterického syndromu a mají protektivní vliv na kostní hmotu. TIBOLON Tibolon je syntetický analog steroidů dnes řazený do skupiny STEARs. V doporučované dávce 2,5 mg denně potlačuje vazomotorické obtíže a zlepšuje náladu i libido. Upravuje vaginální atrofii, ale neovlivňuje endometrium. Působí protektivně na kostní hmotu, a to i v dávce 1,25 mg denně. Redukuje proliferaci epiteliálních buněk prsu, nezvyšuje mamografickou denzitu a zmenšuje průměr cyst při fibrocystické mastopatii. Je lékem volby pro ženy s anamnézou endometriózy a nežádoucích účinků konvenční HT. SERMS Klinicky nejstarší SERM tamoxifen působí v prsní tkáni jako antagonista estrogenů, a proto je užíván v léčbě a chemoprevenci karcinomu prsu, zatímco agonistickým vlivem způsobuje hyperplazii endometria. Raloxifen ( Evista tbl.) účinkuje na estrogenové receptory v kosti agonisticky, a je tak účinný v léčbě i prevenci osteoporózy. Nepůsobí na endometrium. Příznivě ovlivňuje lipidový profil. Může prohlubovat příznaky akutního klimakterického syndromu. Studie MORE (Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation) prokázala, že čtyřleté podávání raloxifenu v dávce 60 mg denně snížilo o 50 % riziko vertebrálních fraktur u žen s osteoporózou. SERMs stejně jako estrogeny zvyšují riziko tromboembolické nemoci s maximem výskytu případů v prvních dvou letech podávání. 114

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY Tabulka 5.5 Nízkodávkovaná monofázická kontracepce Přípravek Dávka ethinylestradiolu (mg) Progestin Dávka progestinu (mg) Marvelon Regulon Mercilon Novynette 0,03 desogestrel (DSG) 0,15 0,02 Jeanine 0,03 dienogest (DNG) 2 Yadine drospirenon (DRSP) 3 Yasminelle 0,02 3 Femoden Katya Logest Harmonet Sanya 0,03 gestoden (GSD) 0,075 0,02 0,075 Minulet 0,03 0,075 Minesse Mirelle 0,015 0,06 Belara 0,03 chlormadinonacetát 2 Microgynon 0,03 levonorgestrel (LNG) 0,15 Minisiston 0,125 Loette 0,02 0,1 TESTOSTERON A DEHYDROEPIANDROSTERON Obě látky bývají indikovány v terapii psychických a sexuálních změn v klimakteriu. Pokles hladin androgenů ( andropauza) u žen je nekonstantní. Výsledky studií nejsou přesvědčivé. Suplementace androgenů přináší zlepšení ženské sexuality jen u žen s nízkým indexem volného testosteronu (hladina testosteronu 100/hladina SHBG). Je spojena s negativním ovlivněním lipidového spektra a projevy hyperandrogenismu. NEHORMONÁLNÍ TERAPIE Klimakterický syndrom lze léčit i nehormonálně. Užívané prostředky různou měrou zlepšují projevy akutního nedostatku estrogenů, ale nemají prokazatelný vliv na dlouhodobé změny v důsledku estrogenního deficitu. Antihypertenziva clonidin, methyldopamin a vazodilatans vinpocetin lze úspěšně použít v případech klimakterického syndromu spojeného s hypertenzí a migrenózními bolestmi hlavy. 115

ESTROGENNÍ DEFICIT Tabulka 5.6 Kontraindikace HT Kontraindikace neléčené estrogen-dependentní nádory (karcinom endometria, karcinom prsu, stromální sarkom endometria) aktivní hepatopatie akutní žilní trombóza a tromboembolie krvácení z dělohy nejasného původu Vliv na návaly byl prokázán i pro selektivní inhibitory vychytávání serotoninu (SSRI) venlafaxin a paroxetin. Fytoestrogeny, včelí produkty a sójové produkty prokazatelně zlepšují symptomy akutního klimakterického syndromu. Nicméně v doporučované dávce jejich účinnost dosahuje přibližně 30 %, tedy jen mírně převyšuje účinnost placeba. Reflexní elektroanalgezie, lázeňská léčba a fyzické cvičení jsou možnými terapeutickými prvky, které napravují nedostatky v životosprávě a životním stylu bez dostatečné tělesné aktivity. 5.5 RIZIKA A KONTRAINDIKACE HT Jako každý exogenně podávaný prostředek, přináší s sebou i HT jistá rizika a nežádoucí účinky, se kterými je nutno počítat. Při užívání HT se mohou objevit mastodynie a retence tekutin, s estrogeny spojujeme nežádoucí krvácení ze spádu hormonálních hladin, nevolnost, křeče dolních končetin a bolesti hlavy, s gestagenní složkou deprese, napětí, nadýmání a zvýšení chuti k jídlu. Dříve uváděné relativní kontraindikace HT (hypertenze, ischemická choroba srdeční, diabetes mellitus, migréna, benigní onemocnění prsu, uterus myomatosus, endometriosis) byly opuštěny jako neodůvodněné. Zůstává pouze několik stavů, kdy je HT kontraindikována (tab. 5.6), ale i u těch si je nutno uvědomit, že po řádném zaléčení nejsou důvodem k odmítnutí substituční terapie, je-li tato indikována. 5.5.1 HT a karcinom prsu Karcinom prsu je nejčastější zhoubné onemocnění žen (20 % všech nádorových onemocnění žen), hlavní příčina úmrtí žen středního věku a druhá obecně. Odhad rizika (tab. 5.7) je obtížný vyjma přítomnosti specifických genů (BRCA 1, 2). Celoživotní riziko postižení je 8 %. Většina žen se domnívá, že je pro ně větší nebezpečí úmrtí na karcinom prsu než na kardiovaskulární nemoci, skutečnost je však právě 116

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY Tabulka 5.7 Rizikové faktory karcinomu prsu Rizikový faktor věk atypická hyperplazie prsu, stp. léčbě karcinomu prsu, radiační zátěž před 25. rokem života, karcinom prsu premenopauzálně v 1. příbuzenské linii karcinom prsu v 1. linii postmenopauzálně, karcinom prsu v 2. linii, karcinom ovaria v 1. linii, operace prsu v anamnéze, nuligravidita, první porod po 32. roce menarche před 12. rokem, menopauza po 55. roce, obezita, westernalizace životního stylu, kancerogeny, ionizační záření, kouření opačná (obr. 5.2). Riziko je přímo úměrné věku, od 1 : 20 000 ve 20 letech k 1 : 26 v 60 letech. Estrogeny za přítomnosti prolaktinu, hydrokortizonu, somatotropního hormonu a inzulinu vedou k růstu prsu ve smyslu arborizace duktálního systému. Estrogeny indukují tvorbu progesteronového receptoru. Progesteron stimuluje terminální dukty a tubuloalveolární sekreční struktury. Významné je působení estrogenů zejména na nezralou tkáň prsu, která zjednodušeně řečeno dozrává těhotenstvím. Zatím jediným účinným nástrojem v boji proti karcinomu prsu je mamografický screening. Jako metoda sekundární prevence nevede samozřejmě ke snížení incidence, ale umožňuje až 30% snížení mortality díky včasnému záchytu. Dlouhodobé užívání HT (nad 10 let) zvyšuje riziko karcinomu prsu o 10 až 30 %. Estrogeny nejsou příčinou karcinomu prsu ve smyslu onkogenu, ale mohou být promotorem jeho růstu. 10 000 KV nemoci 1000 100 10 karcinom prsu karcinom endometria 1 0,1 25 34 35 44 45 54 55 64 Věk (roky) 65 74 75 84 85 Obr. 5.2 Úmrtnost žen/100 000 a rok (British Heart Foundation 1997) 117

ESTROGENNÍ DEFICIT 1,5 1,27 1,14 1,15 1,09 Relativní riziko 1 0,5 0 Všechny studie Case-control studie s nemocniční kontrolou Case-control studie s populační kontrolou Prospektivní studie Obr. 5.3 HT a riziko karcinomu prsu [33] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer uveřejnila v roce 1997 reanalýzu 51 epidemiologických studií (52 705 žen s karcinomem, 108 411 zdravých žen) a zjistila relativní riziko (RR) při užívání do 5 let 1,023 za rok užívání, nad 5 let pak RR 1,35. Za 5 let po vysazení HT nezávisle na délce užívání bylo RR 1,0 (obr. 5.3, tab. 5.8). Vliv HT se snižuje s rostoucím BMI. Vliv přidání gestagenů je stále diskutován. Perez Lopez udává RR 2,2 pro gestageny odvozené od 19-nortestosteronu a 1,0 pro deriváty progesteronu. Vyšší riziko kombinované substituční terapie oproti čistě estrogenní udávají Ross (1,24 proti 1,06 po 5 letech užívání), Schraier (1,4 k 1,2) i Persson (2,4 k 1,3 při desetiletém užívání). Původně uvažovaný protektivní vliv gestagenů obdobný jejich úloze v ovlivnění endometria byl zcela negován. Spíše vedou ke zvýšení rizika, jak ostatně ukázaly významné rozdíly mezi EPT a ET větvemi studie Women s Health Initiative (WHI). Neodborné interpretace studie WHI ve sdělovacích prostředcích mohly vzbudit obavy uživatelek HT. Velmi rozsáhlá studie byla rozdělena do tří větví. Větev 118

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY Tabulka 5.8 Riziko karcinomu prsu při užívání HT podle reanalýzy Collaborative Group Study Uživatelky RR CI 95 % Hodnocení všechny 1,14 1,05 1,23 velmi mírně zvýšeno současné a nedávné užívání HT < 1 rok 0,99 0,95 1,06 nezvýšeno 1 4 roky 1,08 0,93 1,26 nezvýšeno 5 9 let 1,31 1,07 1,61 mírně zvýšeno 10 14 let 1,24 0,94 1,64 mírně zvýšeno 15 let 1,56 1,12 2,17 zvýšeno dřívější užívání HT 5 9 let 0,9 0,67 1,21 nezvýšeno EPT s 8506 ženami byla předčasně ukončena, neboť statisticky přinášela účastnicím více rizik než profitu. Zvýšené RR karcinomu prsu 1,26 po 5,2 roku užívání EPT (CEE + MPA) bylo možno očekávat, zejména, když věk pacientek byl 53 79 let a 26,1 % z nich již HT užívalo. Naproti tomu v estrogenní větvi studie bylo pozorováno nesignifikantní snížení rizika na RR 0,77. Jisté riziko tkví ve snížení senzitivity mamografie uživatelek HT díky zvýšení denzity prsní tkáně (obr. 5.4). Zhruba u 25 % uživatelek EPT se zvyšuje mamografická denzita prsu. Jde však o změnu přechodnou, která mizí do 14 dní od vysazení terapie. Toto zvýšení denzity není závislé na délce podávání HT. Podle současných znalostí je nutné odlišovat zvýšenou mamografickou denzitu, která je rizikovým faktorem pro karcinom prsu zvyšujícím riziko 4 6krát, od zvýšení denzity vyvolané podávání HT. V nejrozsáhlejším u nás publikovaném přehledu této problematiky Strnad shrnuje, že riziko karcinomu prsu při trvalém užívání ET je velmi mírné. Za bezpečné lze považovat užívání v délce do 10 let, poté je vhodné znovu zvážit poměr rizika a prospěchu. Nebyl prokázán vliv dávky estrogenu na míru rizika. Současným trendem je přesto minimalizace dávek. Při nutnosti užití kombinace s gestagenem (ženy s dělohou, endometrióza) jsou výhodnější kontinuální režimy. Ženy s HT vykazují poloviční úmrtnost na karcinom prsu oproti neuživatelkám. Je to dáno včasným záchytem nádoru a jeho menší agresivitou. Iowa Women Health Study v souboru 37 105 žen v desetiletém období zjistila u 1520 pacientek karcinom prsu, u kterých histologický nález příznivě koreloval s užíváním HT od RR 1,81 pro bývalé uživatelky po RR 4,42 pro současné uživatelky (při délce užívání do 5 let). 119

ESTROGENNÍ DEFICIT 70 * * p < 0,05 proti vstupním hodnotám Podíl žen se zvýšenou denzitou po 1. roce terapie (%) 60 50 40 30 20 10 * * * * 0 2 mg E2 0,625 mg 2 mg E2 CEE + 5 mg MPA sekvenčně 0,625 mg CEE + 5 mg MPA sekvenčně 2 mg E2 + 2,5 mg MPA tibolon 2 mg E3 bez léčby Obr. 5.4 Vliv HT na mamografickou denzitu [269] Podávání HT u žen s anamnézou karcinomu prsu je velmi kontroverzní. Lokální aplikace v terapii atrofické kolpitidy a urologických obtíží je možná. Nemělo by se zapomínat na nehormonální terapii akutního klimakterického syndromu. Užití klasické HT je možné po 5 letech bez známek recidivy onemocnění. V péči o tyto pacientky je nezbytná úzká spolupráce s jejich ošetřujícím onkologem. 5.5.2 HT a tromboembolická nemoc Tromboembolická nemoc (TEN) je podle klasické Virchowovy trias projevem porušení rovnováhy hemokoagulační kaskády v organismu, oblenění krevního toku nebo poškození endotelu. Jde tedy o multifaktoriální nemoc, při které dojde k uzávěru žilního řečiště koagulem vzniklým v daném místě žilní trombóza nebo doneseným proudem krve plicní embolie. Incidence u zdravých žen do 40. roku věku je velmi nízká přibližně 1 : 10 000. S věkem incidence TEN prudce narůstá a ve věku nad 75 let se již incidence dostává na 1 : 100. 120

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY Tabulka 5.9 Některé studie sledující riziko TEN při HT Studie Typ studie Počet žen případy/kontroly RR (CI 95 %) HERS randomizovaná 2763 2,89 (1,5 5,58) PEPI randomizovaná 875 nevýznamné (5,6) ERA randomizovaná 309 2,1 Nurses Health Study prospektivní observační 112 593 2,1 (1,2 2,8) Daly case-control 103/178 3,5 (1,8 7) 1 12 měsíců... 6,7 13 36 měsíců... 4,4 > 36 měsíců... nevýznamné (2,1) Gutthann case-control 292/10 000 (z 347 253) ET... nevýznamné HT... 2,2 1 6 měsíců... 4,6 6 12 měsíců... 3,0 > 12 měsíců... nevýznamné (1,1) Hoibraaten case-control 176/352 první rok... 3,54 dále nesignifikantní... 0,66 Varas-Lorenzo case-control 171/232 nevýznamné (2,3) nevýznamné pro ET... 1,4 významné pro HT... 5,0 do 1 roku... 2,9 Relativní riziko TEN u uživatelek hormonální estrogen-gestagenní kontracepce je 2 4. Toto riziko je nutno brát v úvahu přesto, že pouze 1 2 % příhod končí fatálně. I když biologický ekvivalent dávky pohlavních steroidů používaných v HT je nižší, i zde existuje riziko TEN. Relativní riziko se pohybuje v rozmezí 2 4 (tab. 5.9). Ze studie HERS (Hormone Estrogen/progesterin Replacement Study) vyplývá RR 2,89 (CI 1,5 5,58) resp. 2,7 (CI 1,4 5) se snížením na 2,08 při prodloužení ve studii HERS II, kde sám úsek 2,7 roku studie HERS II přinesl RR 1,4. Z WHI vyplývá RR 2,11 se zachováním významu věku uživatelky. Beralová shrnuje výsledky studií HERS, WHI, WEST (Women s Estrogen for Stroke Trial) a EVTET (Estrogen in Venous Thromboembolism Trial), které tvoří placebem kontrolované prospektivní studie s více než 20 000 ženami sledovanými po 4 9 let. Uvádí, že HT významně zvyšuje riziko TEN s RR 2,16. Metaanalýza 12 studií prokázala RR 2,14 (CI 1,64 2,81) s výraznějším rizikem v prvních dvou letech užívání (RR pro 1. rok 3,49, CI 2,33 5,59). Přehled studií z let 1980 2005 prokazuje riziko v rozmezí 1,22 (CI 0,76 1,94) 4,5 (CI 1,3 až 15,1) stejné pro obě formy TEN. Nejvyšší riziko je shodně udáváno 121

ESTROGENNÍ DEFICIT v prvním roce užívání. Lehce vyšší riziko bylo prokázáno pro estrogen-gestagenní přípravky ve srovnání s čistě estrogenními s RR 1,6 (CI 1,13 2,26). Perorální aplikace je spojena s vyšším rizikem (RR 4, CI 1,9 8,3) oproti transdermální formě. Při podávání HT dochází k prokoagulačním změnám ve smyslu vzestupu hladiny faktoru VII a faktoru VIII a poklesu antitrombinu III a proteinu S. Tyto změny jsou méně vyjádřeny při neperorální aplikaci. Ve studii 155 případů TEN a 381 kontrol ESTHER (Estrogen and Thromboembolism Risk) bylo nejen prokázáno významné relativní riziko TEN u uživatelek perorální estrogenní substituční terapie 3,5 (CI 1,8 6,8) ve srovnání s ženami bez léčby, ale i s ženami na transdermální léčbě s RR 4 (CI 1,9 8,3). Multicentrická case-control studie 235 žen s idiopatickou TEN a 554 kontrol prokázala zvýšení RR na 3,4 (CI 2 5,4) pro APC rezistenci a na 4,8 (CI 2,5 9,4) pro mutaci protrombinu. Zjistila RR 4,3 (CI 2,6 7,2) pro perorální HT, ale nevýznamné riziko pro transdermální HT (RR 1,2, CI 0,8 1,7). Kombinace perorální léčby s jednou z mutací dosáhla RR 25 (CI 6,9 95) proti ženám bez mutace a bez HT. Transdermální terapie nezvyšovala riziko dané samotnou přítomností mutací (RR 4,1, CI 2,3 7,3 pro APC rezistenci, RR 4,1, CI 2,3 7,4 pro protrombin G20210 A). Nevýhodou pro uživatelky HT je rostoucí riziko TEN s věkem, výhodou je možnost získání validnější anamnézy před nasazením HT vzhledem k již prodělaným životním obdobím hyperkoagulace (těhotenství, atp.), kde se již mohly projevit případné vrozené trombofilní stavy. K podávání HT u žen s anamnézou tromboembolické nemoci je zapotřebí vážný důvod a preferujeme neperorální aplikaci, někteří autoři ji považují za absolutní kontraindikaci HT. Přesto proběhla sekundárně preventivní studie v této oblasti. Zvýšené riziko opakované tromboembolie (RR 2,92) u uživatelek HT ve složení 2 mg estradiolvalerát + l mg norethisteronacetát ukázala studie EVTET v souboru 140 žen. Studie byla předčasně ukončena po 3 letech. Z podskupiny žen s anamnézou TEN v estrogen-gestagenní větvi studie WHI bylo RR stanoveno na 4,9 (CI 0,58 41,6). Již sama přítomnost trombofilních poruch přináší zvýšení rizika TEN APC rezistence (RR 4,06, CI 1,62 10,21), snížení antitrombinu (RR 3,33, CI 1,15 9,65), zvýšení faktoru IX (RR 2,34, CI 1,26 4,35), zvýšení D-dimerů (RR 3,84, CI 1,99 7,42). Koincidence s podáváním HT pak například u APC rezistence zvyšuje RR na 13,27 (CI 4,3 49,7). U žen s anamnézou TEN, kde máme jasnou indikaci k podání HT, je nejen vhodné volit neperorální formy HT, ale i pátrat po trombofilních stavech, jejichž přítomnost pak tuto anamnézu přesouvá ze skupiny relativních kontraindikací do kontraindikací absolutních. 122

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY 5.5.3 HT a karcinom endometria Při užívání neoponovaných estrogenů u žen s dělohou je RR vzniku karcinomu endometria 2,3 9,5. Toto zjištění první publikovali v roce 1975 Ziel a Finke a potvrdili v reanalýze 30 studií v roce 1995 Grady et al. Riziko se zvyšuje s délkou užívání. Signifikantně vyšší riziko výskytu adenomatoidní a atypické hyperplazie endometria při neoponované estrogenní léčbě vyplynulo i ze studie PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention). Přidání progestinu vede k snížení rizika až pod hodnoty rizika u neuživatelek. To potvrzuje i EPT rameno WHI studie s RR 0,81 (0,46 1,36). Ženy s karcinomem endometria jsou většinou obézní, a tak díky periferní konverzi androgenů bývají dostatečně saturovány estrogeny i po ovarektomii. Pro výjimečné případy žen s vyléčeným karcinomem endometria, které potřebují HT, existují různá schémata požadovaného odstupu od léčby podle stadia nemoci. Někteří autoři u těchto žen doporučují upřednostnit EPT či tibolon před ET. 5.5.4 HT a karcinom ovaria Dlouhodobé podávání HT podle některých studií zvyšuje riziko karcinomu ovaria. Většina case-control studií sice neprokázala vliv HT na riziko karcinomu ovaria, ale studie WHI ukázala toto riziko i pro ET s RR 1,58 (0,77 3,24), i když vycházela jen ze záchytu 12 karcinomů v placebové a 20 v léčené skupině. The National Institutes of Health AARP Diet and Health Study Cohort zkoumala skupinu 97 638 žen ve věku 50 71 let s 214 případy karcinomu ovaria. Kohorta byla oslovena v roce 1995 a v roce 2000. Bylo zjištěno, že užívání ET kratší než 10 let nezvyšuje riziko karcinomu ovaria. Více než 10leté užívání je spojeno s RR 1,89 (CI 1,22 2,95, p = 0,004), což neplatí pro podskupinu 19 359 žen s hysterektomií, kde je RR nevýznamné 1,7 (CI 0,87 3,31, p = 0,06). Naproti tomu užívání EPT zvyšuje riziko již po 5 letech užívání, a to více pro sekvenční léčbu s RR 3,09 (CI 1,68 5,68, p < 0,001) než pro kontinuální s RR 1,82 (CI 1,03 3,23, p = 0,02). V kohortní studii Breast Cancer Detection Demonstration Project probíhající v letech 1979 1998 na 44 241 ženách bylo zjištěno 329 karcinomů ovaria. RR pro ET i v anamnéze bylo 1,6 s CI 1,2 2,0. RR narůstá s délkou užívání nad 10 let na 1,8 (CI 1,1 3,0) a nad 20 let na 3,2 (CI 1,7 5,7), což představuje nárůst o 7 % na rok užívání. Užívání EPT po léčbě ET přineslo RR 1,5 (CI 0,9 2,4), pro užívání EPT do 2 let je RR 1,6 (CI 0,78 3,3) a nad 2 roky RR 0,8 (0,35 1,8). Následné sledování souboru 948 576 postmenopauzálních žen (průměrný věk 57,2) ze studie MWS (Million women study) probíhalo po 5,3 roku pro incidenci a 6,9 roku pro úmrtí na karcinom ovaria. U současných uživatelek stoupalo riziko s délkou užívání bez významu složení a aplikační cesty. Nejnižší RR bylo dosaženo pro užívání ET kratší než 5 let (RR 0,89, CI 0,64 1,25). Sou- 123