ČÁSTICE LIDSKÉHO PAPILLOMAVIRU (HPV)

ČÁSTICE LIDSKÉHO PAPILLOMAVIRU (HPV)

SCHEMA GENOMU HPV

DŮKAZ KAUSÁLNÍHO SPOJENÍ MEZI LIDSKÝMI PAPILLOMAVIR (HPV) A KARCINOMEM DĚLOŽNÍHO ČÍPKU (KDČ) Důkazy přímé Molekulově biologické nádorové buňky obsahují virově specifické makromolekuly Imunologické pacientky s KDČ mají daleko častěji protilátky proti virovým onkoproteinům než zdravé, infikované ženy hladiny protilátek k virovým onkoproteinům kolísají v závislosti na průběhu nemoci Epidemiologické pacientky s KDČ jsou infikovány vysoko risikovými HPV daleko častěji než zdravé ženy distribuce HPV a výskyt KDČ mají stejné epidemiologické charakteristiky infekce HPV předchází vzniku nemoci preventivní vakcinace zabraňuje vzniku prekanceróz vyvolaných HPV

DŮKAZ KAUSÁLNÍHO SPOJENÍ MEZI LIDSKÝMI PAPILLOMAVIR (HPV) A KARCINOMEM DĚLOŽNÍHO ČÍPKU (KDČ) Důkazy nepřímé geny pro nestrukturální virové proteiny E6 a E7 HPV jsou s to imortalizovat buňky kultivované in vitro virové proteiny E6 a E7 mají vlastnosti, které vysvětlují jejich schopnost imortalizovat buňky Inaktivace genů E6 a E7 v nádorových buňkách způsobuje ztrátu maligního fenotypu zvířecí papillomaviry vyvolávají nádory u zvířat

TP HPV ODPOVĚDNÉ ZA VVOLÁNÍ KDČ 16 > 18 > 45 > 31 > 33 > 52 > 58 > 35 > 59 > 56 > 51 jiné % 53,4 17,2 6,7 2,9 2,6 2,3 2,2 1,4 1,3 1,2 1.0 7,7 70,6 82,8 92,3

PŘIROZENÁ HISTORIE VÝVOJE KDČ Neinfikovaný buňky infikované cervix HPV CIN1 CIN2 CIN3 invasivní Ca L-SIL H-SIL

HPV A ZHOUBNÉ NÁDOR V ROCE 2002 Typ nádoru KDČ Ca vulvy a vaginy Ca penisu Ca anu Ca orální dutiny Ca orofaryngu Celkem Výskyt ve světě 493.000 40.000 26.300 30.400 274.000 52.000 HPV etiologie % počet 100 40 40 90 2 12 493.000 16.000 10.500 27.300 8.200 6.200 561.100 (tj. 5.2 % všech Ca)

PROTEIN L1 HPV SPONTÁNNĚ VTVÁŘÍ VIRU PODOBNÉ ČÁSTICE (VIRUS LIKE PARTICLES, VLP) L1 proteiny (5) L1 Pentamer spontánn nně vytvořen ená viru-podobná částice

JAK ÚČINKUJE VAKCÍNA NA BÁZI VLP infekční virus VLPs protilátek vytvoří se protilátky 3 injekce, i.m. 0,1 nebo 2, 6 měs. navázání ztráta infekčnosti viru

VLP-VAKCÍN PROTI NEMOCEM VVOLANÝM PV ZVÍŘAT Virus Bovinní PV Nemoc papillomatósa jícnu dobytka Citace Campo,M.S. et al, 1993 Psí PV papillomatósa orální dutiny psů Suzich, J.A. et al, 1995 Králičí PV papillomatósa kůže králíků Breitburd, F. et al, 1995

ZÁKLADNÍ PARAMETR SOUČASNÝCH HPV VAKCÍN Typy HPV Gardasil (Merck) 16,18, 6,11 Cervarix (GSK) 16,18 Produkční systém kvasinky bakuloviry/hmyzí buňky Adjuvans hydroxyfosforečnan a síran hlinitý AS04 (hydroxid hlinitý + 3-deacylovaný mono-fosforyl lipid) Užitá dávka 40,20,20,40 µg 20,20 µg Imunizační schéma d 0, m 2, m 6, i.m d 0, m 1, m 6, i. m.

HPV VAKCÍN: JAKÁ VAKCINAČNÍ POLITIKA? (i) Očkovat, ano či ne? Ano (ii) Koho očkovat? Očkovány by měly být dívky a ženy do 25 let. A. Prioritu by měly mít prepubertální dívky ve věku 9-12 let. (i) Podle současných poznatků vakcinace nemá vliv na probíhající infekci, je třeba očkovat před tím, než k ní dojde. (ii) Infekce je tím nebezpečnější, čím dříve nastane. Podle současných průzkumů asi 15% patnáctiletých dívek má u nás sexuální zkušenost, ty představují nejohroženější segment ženské populace. (iii) Domníváme se, že by bylo optimální naočkovovat každoročně celý ročník dívek, které v daném roce dosáhnou určitého věku, např. 11 či 12 let. Tak by se mělo postupovat rok za rokem. Očkování by mělo být povinné. (iv) Protilátková odpověď na vakcinaci je u dětí vynikající. (v) Vakcinaci by bylo možné snadno zvládnout v ordinacích pediatrů. (vi) Vakcinace dětí by měla být hrazena ze státních prostředků. (vii) Účinnost očkování by byla dobře hodnotitelná Nevýhody programu: (i) Vakcína je drahá, každoroční očkovaní by stálo okolo 400 milionů korun (ii) Hlavní efekt, tj, potlačení výskytu zhoubných nádorů vyvolaných HPV, se dostaví za 15, ale spíše až za 20 až 30 let. (iii) Vakcinace povede k drastickému snížení výskytu KDČ, ale ta jejich část (20-30% ), která je způsobena typy HPV, které nejsou ve vakcíně, nevymizí. Z tohoto důvodu je nutné předpokládat, že navzdory očkování bude pokračovat cytologický screening v neztenčené míře.

HPV VAKCÍN: JAKÁ VAKCINAČNÍ POLITIKA? B. Další skupinu vhodnou k očkování jsou dívky a ženy mezi 15. a 26. rokem (i) (ii) Lze očekávat, že očkování těch, které dosud nebyly infikovány vakcinálními typy HPV, povede k jejich spolehlivé ochraně před infekcí. To se projeví snížením výskytu KDČ vpříštích desítiletích. Očkování by mělo být prováděno v gynekologických ordinacích, mělo by být dobrovolné a nejspíš cele či částečně hrazeno očkovanými. Nevýhody programu (i) Stejné jako sub (ii) A (ii) Stejné jako sub (iii) A (iii) Vzhledem k nesystémovému způsobu vakcinace by dlouhodobou účinnost očkování šlo jen obtížně monitorovat.

TERAPEUTICKÉ VAKCÍN PROTI HPV A JIMI VVOLANÝM NÁDORŮM 1. SEKUNDÁRNÍ PROFLAKTICKÉ VAKCÍN Cíl: Složení: Možné imunogeny: Očekávaný účinek: vyvolání tvorby virových neutralizačních protilátek a CMI kproteinům E1,E2, strukturální proteiny L1,L2 a nestrukturální E1,E2, případně další hybridní VLP rekombinantní proteiny rekombinantní viry geneticky modifikované bakterie syntetické peptidy DNA vakcíny potlačení probíhající virové infekce tak, aby nedošlo k událostem vedoucím ke vzniku zhoubného bujení, tzn. omezení a zkrácení doby replikace

TERAPEUTICKÉ VAKCÍN PROTI HPV A JIMI VVOLANÝM NÁDORŮM 2. VLASTNÍ TERAPEUTICKÉ VAKCÍN Cíl: Složení: Možné imunogeny: Očekávaný účinek: vyvolání čí zvýšenícmi kproteinům E6 a E7 nestrukturální proteiny E6,E7 (virové onkoproteiny) hybridní VLP rekombinantní proteiny rekombinantní viry geneticky modifikované bakterie syntetické peptidy DNA vakcíny geneticky modifikované nádorové buňky aktivované dendritické buňky odhojení nádoru či alespoň zpomalení růstu

OBECNÉ ZÁVĚR 1. Jsou k disposici očkovací látky proti HPV, jejichž uvážlivá aplikace dramaticky sníží vpříštím desítiletích výskyt KDČ a dalších nádorů, které jsou vyvolány HPV. 2. Vzhledem k povaze nemoci a dlouhé inkubační době mezi infekcí a vznikem nádorů vakcinace nesmí narušit program cytologického screeningu, který zůstane hlavním prostředkem boje proti KDČ. 3. Zájmu úspěšné prevence KDČ cytologickým scree-ningem a vakcinací je třeba sblížit odborníky a instituce různého zaměření. Měli by se vzájemně informovat o biologii HPV a měnících se podmínkách pro screening a všech aspektech vakcinace. Jejich problematice by měli rozumět nejen zdravotníci a ti, kteří rozhodují o zdravotní politice, ale i rodiče dětí a laická veřejnost. 4. Bylo by nešťastné, kdyby v důsledku úspěšného vývoje vakcíny byl omezen budoucí výzkum HPV. (i) Vývoj vakcín bude pokračovat. Je pravděpodobné, že v budoucnosti budou zavedeny polyvalentnější HPV VLP vakcíny a mimořádně velké úsilí bude věnováno vývoji a prověrce terapeutických vakcín (ii) Je třeba studovat vliv vakcinace na pohyb HPV v populaci, prevalenci jejich jednotlivých typů u neočkovaných a zejména u očkovaných osob. (iii) Bez ohledu na to, že je k disposici mimořádně kvalitní vakcína, musí pokračovat výzkum povahy virových onkoproteinů a drah, které zajišťují vznik a udržení maligního potenciálu transformovaných buněk,a nalezení způsobů, jak s nimi interferovat. Lze doufat, že tento výzkum umožní v budoucnu cílenou terapii nejen vzniklých nádorů ale i premaligních lezí vyvolaných HPV.