SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg sublingvální tablety Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg sublingvální tablety Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg sublingvální tablety Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg sublingvální tablety Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg sublingvální tablety Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg sublingvální tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg sublingvální tablety Jedna sublingvální tableta 0,7 mg/0,18 mg obsahuje buprenorphinum 0,7 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 0,18 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg sublingvální tablety Jedna sublingvální tableta 1,4 mg/0,36 mg obsahuje buprenorphinum 1,4 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 0,36 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Zubsolv 2,9 mg / 0,71 mg sublingvální tablety Jedna sublingvální tableta 2,9 mg / 0,71 mg obsahuje buprenorphinum 2,9 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 0,71 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Zubsolv 5,7 mg / 1,4 mg sublingvální tablety Jedna sublingvální tableta 5,7 mg / 1,4 mg obsahuje buprenorphinum 5,7 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 1,4 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Zubsolv 8,6 mg / 2,1 mg sublingvální tablety Jedna sublingvální tableta 8,6 mg / 2,1 mg obsahuje buprenorphinum 8,6 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 2,1 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Zubsolv 11,4 mg / 2,9 mg sublingvální tablety Jedna sublingvální tableta 11,4 mg / 2,9 mg obsahuje buprenorphinum 11,4 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 2,9 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Sublingvální tableta Zubsolv 0,7 mg / 0,18 mg sublingvální tablety Bílé oválné tablety o délce 6,8 mm a šířce 4,0 mm, s vyraženým označením 7 na jedné straně. Zubsolv 1,4 mg / 0,36 mg sublingvální tablety 2

Bílé trojúhelníkové tablety o straně 7,2 mm a výšce 6,9 mm, s vyraženým označením 1.4 na jedné straně. Zubsolv 2,9 mg / 0,71 mg sublingvální tablety Bílé tablety ve tvaru D o výšce 7,3 mm a šířce 5,65 mm, s vyraženým označením 2.9 na jedné straně. Zubsolv 5,7 mg / 1,4 mg sublingvální tablety Bílé kulaté tablety o průměru 7 mm s vyraženým označením 5.7 na jedné straně. Zubsolv 8,6 mg / 2,1 mg sublingvální tablety Bílé tablety ve tvaru kosočtverce o délce 9,5 mm a šířce 8,2 mm, s vyraženým označením 8.6 na jedné straně. Zubsolv 11,4 mg / 2,9 mg sublingvální tablety Bílé tablety ve tvaru tobolky o délce 10,3 mm a šířce 8,2 mm, s vyraženým označením 11.4 na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Substituční léčba závislosti na opioidech v rámci lékařské, sociální a psychologické péče. Účelem složky naloxon je zabránit nesprávnému intravenóznímu použití. Léčba je určena pro užití u dospělých a dospívajících starších 15 let, kteří souhlasili s léčbou závislosti. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba musí být prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou závislosti na opioidech/ léčbou abuzu opioidů. Přípravek Zubsolv není zaměnitelný za jiné přípravky s buprenorfinem, jelikož jiné přípravky s buprenorfinem mají odlišnou biologickou dostupnost. Dávka v mg se proto může u různých přípravků lišit. Po stanovení vhodné dávky konkrétního přípravku s buprenorfinem pro pacienta se tento přípravek nemá zaměňovat za jiné přípravky. Při převádění pacienta mezi různými přípravky obsahujícími buprenorfin nebo buprenorfin a naloxon mohou být nutné úpravy dávkování vzhledem k potenciálním rozdílům biologické dostupnosti (viz body 4.4 a 5.2). Násobky tří nejnižších dávek přípravku Zubsolv jako substituce za složení libovolné ze tří vyšších dávek (například v případech, kdy je složení s vyššími dávkami dočasně nedostupné) se nedoporučují (viz bod 5.2). Opatření před zahájením léčby Před zahájením léčby má být stanoven typ závislosti na opioidech (tj. dlouhodobě nebo krátkodobě působící opioid), doba od posledního užití opioidu a stupeň závislosti na opioidu). Pro zabránění vzniku abstinenčního syndromu má být provedena indukce kombinací buprenorfin/naloxon, pouze když jsou zřejmé objektivní a jasné známky abstinenčního syndromu (jak ukazuje např. skóre značící 3

nízký až střední odvykací stav na validované stupnici odvykacích stavů Clinical Opioid Withdrawal Scale; COWS). U pacientů závislých na heroinu nebo krátkodobě působících opioidech má být první dávka kombinace buprenorfin/naloxon užita tehdy, když se objeví známky abstinenčního syndromu, ale ne méně než 6 hodin po posledním užití dávky opioidu. U pacientů užívajících methadon má být dávka methadonu před zahájením léčby kombinací buprenorfin/naloxon snížena na maximálně 30 mg/den. Při zahájení léčby kombinací buprenorfin/naloxon má být zvážen dlouhý biologický poločas methadonu. První dávka kombinace buprenorfin/naloxon má být užita pouze v případě, když se objeví známky abstinenčního syndromu, ale ne méně než 24 hodin po posledním užití methadonu. Buprenorfin může u pacientů závislých na methadonu vyvolat abstinenční příznaky. Před zahájením léčby se doporučuje provedení výchozích jaterních testů a dokumentace stavu virové hepatitidy. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na virovou hepatitidu, souběžnými léčivými přípravky (viz bod 4.5) anebo stávající poruchou funkce jater existuje riziko zrychlení poškození jater. Doporučuje se pravidelné monitorování funkce jater (viz bod 4.4). Dávkování Zahájení léčby Během zahájení léčby se doporučuje každodenní dohled při podávání dávky pro zajištění správného sublingválního umístění tablety a pro sledování odpovědi pacienta na léčbu jako návod pro účinnou titraci dávky podle klinického účinku. Zahájení léčby (Indukce) Doporučená zahajovací dávka u dospělých a dospívajících nad 15 let je dávka přípravku Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg nebo 2,9 mg/0,71 mg denně. Další dávka přípravku Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg nebo 2,9 mg/0,71 mg může být podána první den v závislosti na individuálních potřebách pacienta. Úprava dávkování a udržovací léčba Po zahájení léčby první den má být pacient stabilizovaný na udržovací dávce během dalších několika dnů pomocí progresivní úpravy dávky podle klinického účinku u jednotlivého pacienta. Pacienti mají být během titrace dávky sledováni. Pro kroky po 1,4 5,7 mg buprenorfinu se tato titrace řídí opakovaným hodnocením klinického a psychologického stavu pacienta a nemá překročit maximální jednotlivou denní dávku 17,2 mg buprenorfinu (např. podávaná jako 11,4 + 5,7 mg, 2 x 8,6 mg nebo 3 x 5,7 mg). Přípravek o síle 0,7 mg/0,18 mg je určen k jemnému doladění dávky pro pacienty, zejména během postupného snižování dávky a v případě problémů se snášenlivostí během titrace. Lékaři mají upřednostňovat při předepisování režim jedné tablety jednou denně, pokud to bude možné, aby se minimalizovalo riziko zneužití. Nižší než denní dávkování Po dosažení uspokojivé stabilizace může být frekvence podávání snížena na dvojnásobnou individuálně titrovanou denní dávku podávanou obden. U některých pacientů může být frekvence podávání po dosažení úspěšné stabilizace snížena na podávání 3krát týdně (například v pondělí, středu a pátek). Pondělní a středeční dávka má být dvojnásobná, než je jednotlivě titrovaná denní dávka, a páteční dávka má být trojnásobná, než je jednotlivě titrovaná denní dávka bez podání dávky v intervenčních dnech. Avšak dávka podaná v jednom dni nesmí překročit 17,2 mg buprenorfinu. Pro pacienty vyžadující titrovanou denní dávku > 5,7 mg buprenorfinu/den nemusí být tento režim vhodný. Ukončení léčby 4

Po dosažení uspokojivé stabilizace, a pokud pacient souhlasí, může být dávka postupně redukována na nižší udržovací dávku; v některých příznivých případech může být léčba přerušena. Skutečnost, že sublingvální tablety jsou k dispozici v šesti různých silách tablety, umožňuje individuální dávkování a titraci snižováním dávek. Po ukončení léčby mají být pacienti sledováni vzhledem k potenciálnímu riziku relapsu. Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u starších pacientů nad 65 let nebyla stanovena. Není možné doporučit žádné dávkování. Porucha funkce jater Před zahájením léčby se doporučuje provést jaterní testy a zdokumentovat stav s ohledem na virovou hepatitidu. U pacientů, kteří mají pozitivní výsledky na virovou hepatitidu, je při současném užívání léčivých přípravků (viz bod 4.5) anebo při stávající poruše funkce jater zvýšené riziko urychlení poškození jater. Doporučuje se pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4). Obě léčivé látky přípravku Zubsolv, buprenorfin a naloxon, jsou rozsáhle metabolizovány v játrech a u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater byly zjištěny vyšší plasmatické hladiny jak buprenorfinu, tak naloxonu. U pacientů musí být sledovány známky a příznaky vyvolané vysazením opioidů, toxicitou nebo předávkováním způsobeným zvýšenými hladinami naloxonu anebo buprenorfinu. Protože farmakokinetika kombinace buprenorfin/naloxon může být změněna u pacientů s poruchou funkce jater, jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater doporučeny nižší zahajovací dávky a pečlivá titrace dávkování (viz bod 5.2). Kombinace buprenorfin/naloxon je kontraindikována u pacientů se těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2). Porucha funkce ledvin Úprava dávkování kombinace buprenorfin/naloxon není nutná u pacientů s poruchou funkce ledvin. Při dávkování u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je doporučena opatrnost (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u dětí do 15 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Lékaři musí varovat pacienty, že sublingvální podání je jedinou účinnou a bezpečnou cestou podání tohoto léčivého přípravku (viz bod 4.4). Tableta má být vložena pod jazyk, kde se nechá úplně rozpustit. Pacienti nemají polykat nebo konzumovat jídlo nebo nápoje, dokud se tableta úplně nerozpustí. Přípravek Zubsolv se obvykle rozpadne do 40 sekund, ale může to trvat 5 až 10 minut, než pacient bude cítit úplné zmizení tablety z úst. Pokud se vyžaduje více než jedna tableta, mohou být užity všechny najednou nebo ve dvou rozdělených dávkách; druhá dávka se užívá ihned po rozpuštění první dávky. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Závažná respirační insuficience. 5

Těžká porucha funkce jater. Akutní alkoholismus nebo delirium tremens. Současné podávání antagonistů opioidů (naltrexon, nalmefen) pro léčbu závislosti na alkoholu nebo opioidech. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Nesprávné použití, zneužití a nevhodné použití Buprenorfin může být nesprávně použit, zneužit podobným způsobem jako opioidy, legálně nebo nelegálně. Určitá rizika nesprávného použití a zneužití zahrnují předávkování, rozšíření virových nebo lokalizovaných a systémových infekcí přenášených krevní cestou, respirační depresi a poškození jater. Nesprávné použití buprenorfinu jinou osobou než pacientem, který jej potřebuje, představuje další riziko nových jedinců se závislostí na drogách užívajících buprenorfin jako primární zneužívanou drogu a může se vyskytnout, pokud je lék distribuován pro nelegální použití přímo nebo pacientem nebo pokud není léčivý přípravek zabezpečen proti krádeži. Suboptimální léčba kombinací buprenorfin/naloxon může podpořit nesprávné používání přípravku pacientem, což může vést k předávkování nebo vysazení léčby. Pacient, který je poddávkován kombinací buprenorfin/naloxon, může v reakci na nekontrolované abstinenční příznaky pokračovat v jejich samoléčbě pomocí opioidů, alkoholu nebo dalších sedativ-hypnotik, jako jsou benzodiazepiny. Pro minimalizaci rizika nesprávného a nevhodného použití a zneužití mají lékaři přijmout příslušná opatření při předepisování a výdeji buprenorfinu, jako je nepředepisování více balení v časné fázi léčby a návštěvy pro sledování pacienta s klinickým monitorováním, které je vhodné pro potřeby pacienta. Kombinace buprenorfinu a naloxonu v přípravku Zubsolv je určena pro zabránění nesprávnému použití a zneužití buprenorfinu. Očekává se, že intravenózní nebo intranazální nesprávné použití přípravku Zubsolv bude méně pravděpodobné než u samotného buprenorfinu, protože naloxon v přípravku Zubsolv může vyvolat abstinenční příznaky u jedinců závislých na heroinu, methadonu nebo jiných opioidních agonistech. Respirační deprese Bylo hlášeno několik případů úmrtí v důsledku respirační deprese, zejména při podání buprenorfinu v kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5) nebo pokud nebyl buprenorfin užíván tak, jak je předepsáno. Úmrtí byla také hlášena v souvislosti se současným podáváním buprenorfinu a dalších tlumivých látek, jako jsou alkohol nebo jiné opioidy. Pokud je buprenorfin podáván osobám bez závislosti na opioidech, které nemají vytvořenou toleranci na účinky opioidů, může dojít k potenciálně fatální respirační depresi. Tento přípravek má být používán s opatrností u astmatu nebo respirační insuficience (např. chronické obstrukční plicní nemoci, cor pulmonale, snížené respirační rezervy, hypoxie, hyperkapnie, již existujícího útlumu dýchání nebo kyfoskoliózy (zakřivení páteře vedoucího k potenciální dušnosti). Kombinace buprenorfin/naloxon může v případě náhodného nebo úmyslného požití způsobit vážnou, možná fatální, respirační depresi u dětí a osob bez závislosti. Pacienti musí být upozorněni, aby blistr ukládali na bezpečné místo, nikdy jej neotvírali v předstihu a uchovávali mimo dohled a dosah dětí a dalších členů domácnosti, a také na to, aby tento přípravek neužívali před dětmi. V případě náhodného požití nebo při podezření na požití je třeba ihned kontaktovat pohotovost. Deprese CNS 6

Kombinace buprenorfin/naloxon může vyvolat ospalost, zvláště pokud je užívána v kombinaci s alkoholem nebo látkami tlumícími centrální nervový systém (jako jsou trankvilizéry, sedativa nebo hypnotika) (viz bod 4.5). Závislost Buprenofrin je částečný agonista μ(mí)-opiátového receptoru a chronické podávání vyvolává závislost opioidního typu. Studie u zvířat a rovněž klinické zkušenosti prokázaly, že buprenorfin může vyvolat závislost, ale na nižší úrovni než plný agonista, např. morfin. Náhlé vysazení léčby se nedoporučuje, protože může vést k abstinenčnímu syndromu, který může mít opožděný nástup. Hepatitida a poruchy jaterních funkcí Byly hlášeny případy akutního poškození jater u osob závislých na opioidech v klinických studiích a v postmarketingových hlášeních o nežádoucích účincích. Spektrum abnormalit se pohybovalo od přechodných asymptomatických zvýšení jaterních aminotransferáz až k případům hlášení selhání jater, nekrózy jater, hepatorenálního syndromu, hepatální encefalopatie a úmrtí. V mnoha případech může mít přítomné již existující mitochondriální poškození (genetické onemocnění, abnormality jaterních enzymů, infekce virem hepatitidy B nebo C, zneužívání alkoholu, anorexie, současné užívání jiných potenciálně hepatotoxických léků) a pokračování v injekční aplikaci léku může mít kauzální nebo nápomocnou roli. Tyto výchozí faktory musí být zváženy před předepsáním a v průběhu léčby kombinací buprenorfin/naloxon. V případě podezření na případ jaterního poškození se vyžadují další biologická a etiologická vyšetření. Podle výsledků může být přípravek opatrně vysazen tak, aby se předešlo abstinenčním příznakům a opětovné drogové závislosti. Pokud se v léčbě pokračuje, je nutno pečlivě sledovat jaterní funkce. Vznik abstinenčního syndromu Při zahájení léčby kombinací buprenorfin/naloxon si musí být lékař vědom částečného agonistického profilu buprenorfinu, který může urychlit vznik abstinenčního syndromu u nemocných závislých na opioidech, zvláště je-li podáván za méně než za 6 hodin po poslední dávce heroinu nebo jiného krátkodobě působícího opioidu nebo je-li podáván za méně než 24 hodin po poslední dávce methadonu. Pro zabránění vzniku abstinenčního syndromu má být provedena indukce pouze kombinací buprenorfin/naloxon, když jsou zřejmé objektivní a jasné známky abstinenčního syndromu (viz bod 4.2). Pacienti mají být během převádění z buprenorfinu nebo methadonu na kombinaci buprenorfin/naloxon pečlivě sledováni, protože byly hlášeny příznaky abstinenčního syndromu. Abstinenční příznaky mohou také souviset se suboptimálním dávkováním. Porucha funkce jater Účinek poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byl hodnocen v postmarketingové studii. Vzhledem k tomu, že buprenorfin a naloxon jsou rozsáhle metabolizovány v játrech, byly zjištěny vyšší plazmatické hladiny buprenorfinu a naloxonu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater po podání jednorázové dávky. U pacientů musí být sledovány známky a příznaky vyvolané vysazením opioidů, toxicitou nebo předávkováním způsobeným zvýšenými hladinami naloxonu anebo buprenorfinu. Sublingvální tablety Zubsolv musí být užívány s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2). Užívání buprenorfinu/naloxonu je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Porucha funkce ledvin 7

Renální eliminace může být prodloužena, protože 30 % podané dávky se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin dochází ke kumulaci metabolitů buprenorfinu. Při dávkování u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je doporučena opatrnost (viz body 4.2 a 5.2). Použití u dospívajících (ve věku 15 až < 18 let) Vzhledem k nedostatku údajů u dospívajících (ve věku 15 až < 18 let) mají být pacienti v této věkové skupině během léčby pečlivěji sledováni. Převedení z jiných přípravků obsahujících buprenorfin Dávka v mg se u různých přípravků obsahujících buprenorfin může lišit a přípravky nejsou přímo zaměnitelné. Při převádění pacientů mezi různými přípravky obsahujícími buprenorfin mají být proto pacienti sledováni, protože v některých individuálních případech mohou být zřejmé rozdíly v biologické dostupnosti (viz bod 5.2). Proto mohou být nutné úpravy dávkování. Inhibitory CYP 3A Léky, které inhibují enzym CYP3A4, mohou vést ke zvýšení koncentrací buprenorfinu. Může být nutné snížení dávky kombinace buprenorfin/naloxon. U pacientů, kteří jsou již léčeni inhibitory CYP3A4, má být dávka kombinace buprenorfin/naloxon pečlivě titrována, protože snížená dávka může být u těchto pacientů dostačující (viz bod 4.5). Obecná varování týkající se podávání opioidů Opioidy mohou vyvolat ortostatickou hypotenzi u ambulantně léčených pacientů. Opioidy mohou zvýšit tlak mozkomíšního moku, což může způsobit záchvaty křečí, proto mají být opioidy používány s opatrností u pacientů s úrazem hlavy, intrakraniálními lézemi, či za jiných okolností, kdy může dojít ke zvýšení tlaku mozkomíšního moku, nebo u pacientů se záchvaty křečí v anamnéze. Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s hypotenzí, hypertrofií prostaty nebo stenózou uretry. Opioidy indukovaná mióza, změny úrovně vědomí nebo změny ve vnímání bolesti jako příznaku onemocnění mohou interferovat hodnocením stavu pacienta nebo ztížit diagnózu či zastřít klinický průběh souběžného onemocnění. Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s myxedémem, hypotyreózou nebo adrenokortikální insuficiencí (např. Addisonova nemoc). U opioidů bylo prokázáno, že zvyšují tlak ve žlučovodu, a mají být používány s opatrností u pacientů s dysfunkcí žlučových cest. Opioidy mají být podávány s opatrností starším nebo oslabeným pacientům. Souběžné užívání inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) může vyvolat zvýšení účinků opioidů, a to na základě zkušeností s morfinem (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 8

Přípravek Zubsolv nesmí být užíván společně s: naltrexonem a nalmefenem, což jsou antagonisty opioidů, které mohou blokovat farmakologické účinky buprenorfinu. Současné podávání během léčby buprenorfinem/naloxonem je kontraindikováno vzhledem k potenciálně nebezpečné interakci, která může urychlit náhlý nástup dlouhých a intenzivních opioidních abstinenčních příznaků (viz bod 4.3). Přípravek Zubsolv nemá být užíván společně s: alkoholickými nápoji nebo léky obsahujícími alkohol, protože alkohol zvyšuje sedativní účinek buprenorfinu (viz bod 4.7). Přípravek Zubsolv má být užíván s opatrností, je-li podáván společně s: benzodiazepiny: Tato kombinace může vést k úmrtí v důsledku respirační deprese centrálního původu. Proto musí být dávky omezeny a tuto kombinaci je nutné vyloučit v případech rizika špatného užívání. Pacienti mají být varováni, že je extrémně nebezpečné užívat nepředepsané benzodiazepiny při užívání tohoto přípravku, a mají být upozorněni, aby používali s opatrností benzodiazepiny současně s tímto přípravkem pouze podle doporučení svého lékaře (viz bod 4.4.). Ostatními léky s tlumícími účinky na centrální nervový systém, ostatní opioidní deriváty (např. methadon, analgetika a antitusika), některá antidepresiva, sedativní antagonisté H1-receptorů, barbituráty, anxiolytika jiná než benzodiazepiny, neuroleptika, klonidin a příbuzné látky: tyto kombinace zvyšují depresi centrálního nervového systému. Snížená pozornost může zvýšit riziko při řízení motorových vozidel a obsluze strojů. Kromě toho dosažení adekvátní analgezie může být obtížné při podávání úplných opioidních agonistů u pacientů užívajících kombinaci buprenorfin/naloxon. Z tohoto důvodu existuje riziko potenciálního předávkování úplným agonistou, a to zejména při pokusu o překonání parciálního agonistického účinku buprenorfinu, nebo pokud klesá hladina buprenorfinu v plazmě. Inhibitory CYP3A4: studie interakce buprenorfinu s ketokonazolem (účinným inhibitorem CYP3A4) ukázaly zvýšené C max a AUC (plocha pod křivkou) buprenorfinu (přibližně o 50 %, respektive 70 %) a v menší míře norbuprenorfinu. Pacienti užívající přípravek Zubsolv mají být pečlivě monitorováni a v případě, že užívají účinné inhibitory CYP3A4 (např. inhibitory proteázy jako ritonavir, nelfinavir nebo indinavir, nebo azolová antimykotika jako ketokonazol, nebo itrakonazol nebo makrolidová antibiotika), může být žádoucí snížení dávky. Induktory CYP3A4: Současné užívání induktorů CYP3A4 s buprenorfinem může snižovat plazmatické koncentrace buprenorfinu, což může vést k suboptimální léčbě závislosti na opioidech buprenorfinem. Doporučuje se pečlivě sledovat pacienty užívající buprenorfin/naloxon, pokud je společně podáván s induktory (např. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampicin). Dávka buprenorfinu nebo induktoru CYP3A4 může vyžadovat odpovídající úpravu. Současné užívání inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) může vyvolat zvýšení účinků opioidů, a to na základě zkušeností s morfinem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici žádné odpovídající údaje o použití přípravku buprenorfinu/naloxonu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známé. Ke konci těhotenství může buprenorfin indukovat útlum dýchání u novorozence i po krátké době podávání. Dlouhodobé podávání buprenorfinu během posledních tří měsíců těhotenství může vyvolat abstinenční syndrom u novorozence (např. hypertonii, třes novorozence, neklid novorozence, 9

myoklonus nebo křeče). Syndrom se objevuje obvykle se zpožděním několika hodin až několika dnů po porodu. Vzhledem k dlouhému poločasu buprenorfinu má být na konci těhotenství zváženo monitorování novorozence po dobu několika dnů, aby se zabránilo riziku respirační deprese nebo abstinenčního syndromu u novorozenců. Kromě toho má užívání buprenorfinu/naloxonu během těhotenství posoudit lékař. Buprenorfin/naloxon má být používán během těhotenství pouze, pokud potenciální přínos léčby převáží potenciální riziko pro plod. Kojení Bylo zjištěno, že buprenorfin inhibuje kojení u potkanů. Buprenorfin a jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka u člověka. Není známo, zda naloxon/jeho metabolity přechází do mateřského mléka. Proto má být kojení v průběhu léčby přípravkem Zubsolv přerušeno. Fertilita Studie na zvířatech prokázaly snížení fertility u samic při vysokých dávkách (systémová expozice > 2,4násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce 17,2 mg buprenorfinu, podle AUC) (viz bod 5.3.). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Kombinace buprenorfin/naloxon má malý až střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, pokud je podávána pacientům závislým na opioidech. Tento přípravek může vyvolat ospalost, závrať nebo poruchu myšlení, zvláště při zahájení a úpravě léčby. Pokud je užíván spolu s alkoholem nebo léky tlumícími centrální nervový systém, může dojít k zesílení účinku (viz body 4.4 a 4.5). Pacienti mají být upozorněni ohledně řízení nebo obsluhy nebezpečných strojů v případě, že kombinace buprenorfin/naloxon může ovlivnit jejich schopnost provádět takovéto aktivity. 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Mezi nejčastější nežádoucí účinky související s léčbou, které byly hlášeny během pivotních klinických hodnocení, patřily zácpa a symptomy, které často souvisely s abstinencí (např.insomnie, bolest hlavy, nauzea, hyperhidróza a bolest). Některá hlášení záchvatů křečí, zvracení, průjmu a zvýšených jaterních testů byla považována za závažná. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 1 shrnuje nežádoucí účinky hlášené v pivotních klinických hodnoceních, ve kterých byly nežádoucí účinky hlášeny u 342 ze 472 pacientů (72,5 %) a nežádoucí účinky hlášeny během postmarketingového sledování. Frekvence možných nežádoucích účinků uvedených níže jsou definované podle následujících konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1: Nežádoucí účinky související s léčbou zaznamenané v klinických hodnoceních a postmarketingových sledováních pacientů s kombinací buprenorfin/naloxon 10

Třída orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Velmi časté Časté Méně časté Není známo Insomnie Bolest hlavy Zácpa Nauzea Chřipka Infekce Faryngitida Rinitida Úzkost Deprese Snížení libida Nervozita Abnormální myšlení Migréna Závratě Hypertonie Paresetezie Somnolence Amblyopie Porucha tvorby slz Hypertenze Vazodilatace Kašel Bolest břicha Průjem Dyspepsie Flatulence Zvracení Infekce močových cest Vaginální infekce Anémie Leukocytóza Leukopenie Lymfadenopatie Trombocytopenie Hypersenzitivita Snížení chuti k jídlu Hyperglykemie Hyperlipidemie Hypoglykemie Abnormální sny Agitovanost Apatie Depersonalizace Drogová závislost Euforie Hostilita Amnézie Hyperkineze Záchvaty křečí Porucha řeči Tremor Konjunktivitida Mióza Angina pectoris Bradykardie Infarkt myokardu Palpitace Tachykardie Hypotenze Astma Dyspnoe Zívání Vředy v ústech Změna zbarvení jazyka Anafylaktický šok Halucinace Jaterní encefalopatie Synkopa Vertigo Ortostatická hypotenze Bronchospasmus Respirační deprese 11

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace Hyperhidróza Abstinenční syndrom Svědění Vyrážka Kopřivka Bolest zad Artralgie Svalové spasmy Myalgie Abnormality moči Erektilní dysfunkce Astenie Bolest na hrudi Zimnice Pyrexie Malátnost Bolest Periferní edém Abnormální testy funkce jater Snížení tělesné hmotnosti Poranění Akné Alopecie Exfoliativní dermatitida Suchá kůže Kožní uzlík Artritida Albuminurie Dysurie Hematurie Nefrolitiáza Močová retence Amenorea Porucha ejakulace Menoragie Metroragie Hypotermie Zvýšení hladiny kreatininu v krvi Úpal Hepatitida Akutní hepatitida Žloutenka Jaterní nekróza Hepatorenální syndrom Angioedém Neonatální abstinenční syndrom Zvýšená hladina aminotransferáz Popis vybraných nežádoucích účinků V případech intravenózního zneužití léku byly některé nežádoucí účinky připisovány zneužití a nikoli lokálním reakcím. Jedná se někdy o septické reakce (absces, celulitida), a potenciálně závažnou akutní hepatitidu a jiné akutní infekce, jako jsou pneumonie, endokarditida (viz bod 4.4). U pacientů s výraznou drogovou závislostí může úvodní podání buprenorfinu vyvolávat obdobné abstinenční příznaky, jaké jsou spojeny s podáváním naloxonu (viz body 4.2 a 4.4.). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 12

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Symptomy Hlavním symptomem vyžadujícím intervenci je respirační deprese, která je důsledkem útlumu centrálního nervového systému a která může vést k respirační zástavě a úmrtí. Mezi známky předávkování mohou rovněž patřit somnolence, amblyopie, mióza, hypotenze, nauzea, zvracení anebo poruchy řeči. Management Je třeba provést obecnou podpůrnou terapii, včetně pečlivého sledování respiračních a srdečních funkcí pacienta. Je třeba provést symptomatickou terapii respirační deprese s následnou standardní intenzivní péčí. Musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta a asistovaná nebo kontrolovaná ventilace. Pacient má být přemístěn tam, kde je k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci. Jestliže pacient zvrací, je nutné zabránit, aby neaspiroval zvratky. Doporučuje se použít antagonistu opioidů (např. naloxon), i když může mít mírný vliv na zvrácení respiračních symptomů buprenorfinu ve srovnání s jeho účinky na plné agonisty opioidů. Pokud se stanovuje délka léčby a pokud je nutný lékařský dohled při léčbě předávkování, je třeba vzít v úvahu dlouhé trvání účinku buprenorfinu v případě, že je používán naloxon. Naloxon lze odstranit rychleji než buprenorfin, čímž je umožněn návrat předchozích kontrolovaných příznaků předávkování buprenorfinem, takže pokračující infuze mohou být nezbytné. Pokud není infuze možná, může být nutné opakované dávkování naloxonu. Počáteční dávky naloxonu mohou dosahovat až 2 mg a mohou se opakovat každé 2-3 minuty. Rychlost probíhající intravenózní infuze má být titrována podle reakce pacienta. Diagnózu toxicity spojené s opioidy je nutné znovu zvážit, pokud stále nedochází k odpovědi po podání celkové dávky 10 mg naloxonu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, léčiva k terapii závislosti na opioidech, ATC kód: N07BC51. Mechanismus účinku Buprenorfin je opioidní parciální agonista/antagonista, který se váže na μ a κ (kappa) opioidní receptory mozku. Jeho aktivita v opioidní odvykací léčbě je dána pomalým reverzibilním uvolňováním jeho vazby na μ-opioidní receptory, která u závislého pacienta po relativně dlouhou dobu může minimalizovat potřebu další dávky drogy. Efekt stropu opioidních agonistů byl pozorován v průběhu klinických farmakologických studií u osob závislých na opioidech. Naloxon je antagonista μ-opioidních receptorů. Při perorálním nebo sublingválním podání v obvyklých dávkách u pacientů s opioidním abstinenčním syndromem projevuje naloxon farmakologický účinek málo či vůbec, protože podléhá téměř úplně efektu prvního průchodu. Ovšem 13

při intravenózním podání pacientům se závislostí na opioidech přítomnost naloxonu v přípravku Zubsolv vyvolává výrazný opioidní antagonistický účinek, čímž zabraňuje zneužití intravenózním podání. Klinická účinnost Údaje o účinnosti a bezpečnosti buprenorfinu/naloxonu jsou primárně získány z jednoleté klinické studie, která zahrnovala 4týdenní randomizované dvojitě zaslepené srovnání kombinace buprenorfin/naloxon, buprenorfinu a placeba, s následnou 48týdenní bezpečnostní studií s kombinací buprenorfin/naloxon. V této studii bylo 326 subjektů závislých na heroinu náhodně přiřazeno do skupiny užívající buď kombinaci buprenorfin/naloxon v dávce 16 mg denně, buprenorfin v dávce 16 mg denně, nebo placebo. Dávkování u subjektů randomizovaných do jedné ze skupin, ve které užívaly aktivní léčbu, bylo zahájeno v den 1 tabletami obsahujícími 8 mg buprenorfinu s následným podáváním 16 mg (dvě tablety 8 mg) buprenorfinu v den 2. V den 3 byly subjekty randomizované do skupiny, ve které dostávaly kombinaci buprenorfin/naloxon, převedeny na kombinovanou tabletu. Subjekty navštěvovaly kliniku denně (pondělí až pátek) pro hodnocení dávkování a účinnosti. Dávky, které subjekty užívaly doma, byly poskytovány na víkendy. Primární srovnání studie mělo hodnotit účinnost buprenorfinu a kombinace buprenorfin/naloxon jednotlivě oproti placebu. Procento vzorků moči odebíraných třikrát týdně, které byly negativní na opioidy požité mimo studii, bylo statisticky vyšší u srovnání buprenorfin/naloxon versus placebo (p < 0,0001) i buprenorfin versus placebo (p < 0,0001). Ve dvojitě zaslepené, dvojitě maskované (double-dummy) studii u paralelních skupin srovnávající alkoholový roztok buprenorfinu proti plně agonistické aktivní kontrole bylo 162 subjektů randomizováno do skupiny alkoholového sublingválního roztoku buprenorfinu v dávce 8 mg/den (dávka, která je zhruba srovnatelná s dávkou 12 mg/den kombinace buprenorfin/naloxon) nebo do skupiny, kde dostávaly dvě relativně nízké dávky aktivní kontroly, z nichž jedna byla dostatečně nízká, aby sloužila jako alternativa placeba, v průběhu 3 až 10denní indukční fáze, 16týdenní udržovací fáze a 7týdenní detoxifikační fáze. Buprenorfin byl titrován na udržovací dávku do dne 3; dávky aktivní kontroly byly titrovány postupně. Na základě udržení v léčbě a procenta vzorků krve odebíraných třikrát týdně, které byly negativní na opioidy neužívané ve studii, byl buprenorfin účinnější než nízká dávka kontroly v udržení jedinců závislých na heroinu v léčbě a ve snížení jejich užívání opioidů v průběhu léčby. Účinnost buprenorfinu v dávce 8 mg denně byla podobná jako u středně silné aktivní kontrolní dávky, ale ekvivalence nebyla prokázána. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Přípravek Zubsolv se obvykle rozpadne do 40 sekund, ale může to trvat 5 až 10 minut, než pacient bude cítit úplné zmizení tablety z úst. Sublingvální tablety přípravku Zubsolv mají vyšší biologickou dostupnost než konvenční sublingvální tablety. Dávka v mg se proto může u různých přípravků lišit. Přípravek Zubsolv není zaměnitelný s jinými přípravky obsahujícími buprenorfin. Ve srovnávacích studiích biologické dostupnosti přípravek Zubsolv 11,4/2,9 mg vykazoval ekvivalentní expozici buprenorfinu jako 16/4 mg (2x8/2 mg buprenorfin/naloxon podávaný jako konvenční sublingvální tablety, avšak přípravek Zubsolv 2x1,4/0,36 mg vykazoval o 20 % nižší expozici buprenorfinu než 2x2/0,5 mg buprenorfin/naloxon podávaný jako konvenční sublingvální tablety. Expozice naloxonu nebyla u přípravku Zubsolv vyšší při žádné z testovaných úrovní dávky. Buprenorfin Absorpce Při perorálním podání podléhá buprenorfin metabolismu prvního průchodu, N-dealkylaci a glukurokonjugaci v tenkém střevu a játrech. Perorální podávání tohoto léku proto není vhodné. 14

Existují malé odchylky dávky buprenorfinu úměrné parametrům expozice a rovněž odchylky od přísné kompoziční proporcionality pro tři nižší síly (2,9/0,71, 1,4/0,36 a 0,7/0,18 mg) v porovnání s třemi vyššími dávkami. Proto násobky tří nižších dávek přípravku Zubsolv se nemají používat jako náhrada za jakékoli ze tří vyšších dávek přípravku Zubsolv. Maximální plasmatické koncentrace jsou dosaženy během 90 minut po sublingválním podání. Plasmatické hladiny buprenorfinu se zvyšují se sublingvální dávkou kombinace buprenorfin/naloxon. C max i AUC buprenorfinu se zvyšovaly se zvýšením dávky, ačkoli zvýšení bylo nižší než úměrné dávce. Distribuce Po absorpci prochází buprenorfin rychlou distribuční fází (jeho distribuční poločas činí 2 5 hodin). Biotransformace a eliminace Buprenorfin je metabolizován v procesu 14-N-dealkylace a konjugace původní molekuly a dealkylovaného metabolitu s kyselinou glukuronovou. Výsledky klinických studií potvrzují, že CYP3A4 je zodpovědný za N-dealkylaci buprenorfinu. N-dealkybuprenorfin je μ-opioidní agonista s jen slabou vlastní aktivitou. Eliminace buprenorfinu má bi- nebo triexponenciální charakter, s průměrným eliminačním poločasem v trvání 32 hodin. Buprenorfin se vylučuje převážně ve stolici prostřednictvím žlučové exkrece metabolitů konjugovaných s kyselinou glukuronovou (70 %); zbytek se vylučuje močí. Naloxon Absorpce a distribuce Po intravenózním podání se naloxon rychle distribuuje (distribuční poločas je přibližně 4 minuty). Po perorálním podání je naloxon stěží detekovatelný v plasmě; po podání kombinace buprenorfin/naloxon sublingválně jsou plasmatické koncentrace naloxonu nízké a rychle klesají. Biotransformace Naloxon je metabolizován v játrech, primárně v procesu konjugace s kyselinou glukuronovou a je vylučován v moči. Naloxon má průměrný eliminační poločas z plasmy 1,2 hodiny. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Porucha funkce ledvin Eliminace ledvinami hraje relativně malou roli (asi 30 %) v celkové clearance kombinace buprenorfin/naloxon. Není vyžadována žádná úprava dávkování na základě funkce ledvin, ale při dávkování u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin je doporučována opatrnost (viz bod 4.4). Porucha funkce jater Účinek poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byl hodnocen v postmarketingové studii. Tabulka 3 shrnuje výsledky klinického hodnocení, ve kterém byla stanovena expozice po podání jednorázové dávky sublingvální tablety s buprenorfinem/naloxonem u zdravých pacientů a u pacientů s poruchou funkce jater. Tabulka 3: Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetické parametry buprenorfinu a naloxonu po podání buprenorfinu a naloxonu (změna oproti zdravým jedincům) 15

Farmakokinetický parametr Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh třída A) (n = 9) Buprenorfin Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída B) (n = 8) Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C) C max 1,2krát vyšší 1,1krát vyšší 1,7krát vyšší AUC last Podobné jako kontrolní 1,6krát vyšší 2,8krát vyšší (n = 8) Naloxon C max Podobné jako kontrolní 2,7krát vyšší 11,3krát vyšší AUC last 0,2krát nižší 3,2krát vyšší 14,0krát vyšší Celkově lze říci, že expozice buprenorfinu v plazmě se zvýšila přibližně 3krát u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, zatímco expozice naloxonu v plazmě se zvýšila 14krát u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Kombinace buprenorfinu a naloxonu byla hodnocena ve studiích toxicity akutní a opakované dávky (až 90 dnů u potkanů) na zvířatech. Nebylo pozorováno žádné synergické zesílení toxicity. Nežádoucí účinky vycházely ze známé farmakologické aktivity opioidních agonistů anebo antagonistů. Kombinace (4:1) buprenorfin-hydrochloridu a naloxon-hydrochloridu neměla mutagenní účinky testu bakteriální mutagenity (Amesův test) a nebyla klastogenní v in vitro cytogenetickém testu na lidských lymfocytech nebo v intravenózním mikronukleárním testu u potkanů. Reprodukční studie u perorálního podávání buprenorfinu:naloxonu (v poměru 1:1) ukázaly, že embryonální letalita se objevila u potkanů v přítomnosti maternální toxicity při všech dávkách. Nejnižší hodnocená dávka představovala jednonásobnou expozici pro buprenorfin a pětinásobnou pro naloxon při maximální terapeutické dávce u člověka vypočtené v mg/m². U králíků nebyla při maternálních toxických dávkách pozorována žádná vývojová toxicita. Dále nebyla u potkanů nebo králíků pozorována žádná teratogenita. S kombinací buprenorfin/naloxon nebyla provedena perinatální/postnatální studie; maternální perorální podávání buprenorfinu ve vysokých dávkách během gestace a laktace však mělo za následek obtížný porod (možné v důsledku sedativního účinku buprenorfinu), vysokou neonatální mortalitu a mírné zpoždění vývoje některých neurologických funkcí (povrchová lateralizace doprava a úleková reakce) u novorozených potkanů. Podávání buprenorfinu v potravě potkanům v dávkách 500 ppm nebo vyšších vyvolalo snížení fertility prokázané snížením výskytu březosti. Dávka 100 ppm v potravě (odhadované vystavení přibližně 2,4násobku buprenorfinu při dávce 17,2 mg kombinace buprenorfin/naloxon u člověka podle AUC, plasmatické hladiny naloxonu byly pod limitem detekce u potkanů), nevyvolala žádné nežádoucí účinky na fertilitu u samic. Studie karcinogenity kombinace buprenorfin/naloxon byla provedena u potkanů v dávce 7,30 a 120 mg/kg/den s odhadovaným vícečetným vystavením 3 až 75krát podle denní dávky ekvivalentu přípravku Zubsolv sublingválně u člověka 11,4 mg přepočtené na mg/m². U všech dávkovacích skupin bylo pozorováno statisticky významné zvýšení incidence benigního testikulárního intersticiálního adenomu (z Leydigových buněk). 16

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol Kyselina citronová Natrium-citrát Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Sukralóza Levomenthol Koloidní bezvodý oxid křemičitý Natrium-stearyl-fumarát 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 0,7 mg / 0,18 mg 2 roky 1,4 mg / 0,36 mg 4 roky 2,9 mg / 0,71 mg 30 měsíců 5,7 mg / 1,4 mg 4 roky 8,6 mg / 2,1 mg 3 roky 11,4 mg / 2,9 mg 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu při teplotě do 25 C, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a obsah balení Blistry z PVC/OPA/Al/PVC//AL/PET/papíru, které nedovolují otevření dětmi. Velikost balení 30 (3 x 10) tablet. 17

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Mundipharma Corporation Limited Cambridge Science Park Milton Road Cambridge CB4 0AB Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/17/1233/001 EU/1/17/1233/002 EU/1/17/1233/003 EU/1/17/1233/004 EU/1/17/1233/005 EU/1/17/1233/006 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 10.11.2017 10. DATUM REVIZE TEXTU Listopad 2017 Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. 18