Souhrn údajů o přípravku

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls7810/2011 a příloha ke sp. zn. 195139/2010 1. Název přípravku Souhrn údajů o přípravku Letrozole Pharmacenter 2.5 mg, potahované tablety 2. Kvalitativní a kvantitativní složení Letrozolum 2,5mg v jedné potahované tabletě. Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. Léková forma Potahované tablety. Žluté, kulaté bikonvexní potahované tablety s vyraženým symbolem L9OO na jedné straně a 2.5 na druhé straně. 4. Klinické údaje 4.1 Terapeutické indikace Adjuvantní léčba časného stádia karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory. Prodloužená adjuvantní léčba hormonálně dependentního časného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, které předtím po dobu 5 let dostávaly standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem Léčba první linie u postmenopauzálních žen s pokročilým hormonálně dependentním karcinomem prsu. Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen v přirozené nebo uměle vyvolané postmenopauze po relapsu nebo progresi onemocnění, které byly dříve léčeny antiestrogeny. Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí a starší pacienti Doporučená dávka letrozolu je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není potřebná úprava dávky. Při adjuvantním podání se doporučuje léčba po dobu 5 let nebo do relapsu nádoru. Pro adjuvantní podání jsou k dispozici dvouleté klinické zkušenosti (medián trvání léčby činil 25 měsíců). Pro rozšířené adjuvantní podání jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 4 let (medián trvání léčby). 1

U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by měla léčba letrozolem pokračovat až do zjištění progrese nádoru. Děti Neuplatňuje se.. Pacientky s postižením jater a/nebo ledvin U pacientek s renální insuficiencí s clearance kreatininu vyšší než 30 ml/min není potřebná úprava dávky. V případě renální insuficience s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min a u pacientek s těžkou jaterní insuficiencí nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz body 4.4 a 5.2). 4.3 Kontraindikace Letrozol je kontraindikován u: Pacientek se známou přecitlivělostí na letrozol nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Premenopauzálních, těhotných a kojících pacientek (viz body 4.6 a 5.3). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití U pacientek, kde jsou pochybnosti o jejich postmenopauzálním stavu, musí být před zahájením léčby vyšetřeny hladiny LH, FSH a/nebo estradiolu, které umožní jednoznačně určit menopauzální stav. Postižení ledvin Letrozol nebyl zkoumán u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu < 30ml/min. Před zahájením léčby letrozolem je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko/přínos pro tyto pacientky. Postižení jater Letrozol byl studován jen u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm postižení jaterní funkce: od mírného po středně těžké a u těžké jaterní insuficience. U dobrovolníků mužského pohlaví bez nádorového onemocnění a s těžkým postižením jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) došlo ke 2 až 3násobnému zvýšení systémové expozice a terminálního poločasu v porovnání se zdravými dobrovolníky. Letrozol by proto měl být podáván s opatrností a po pečlivém zvážení potenciálního rizika a přínosu pro tyto pacientky (viz bod 5.2). Účinky na kostní tkáň Letrozol je účinný lék snižující hladinu estrogenu. Při adjuvantním a rozšířeném adjuvantním podání je medián doby sledování 30 resp. 49 měsíců nedostačující k úplnému zhodnocení rizika fraktury spojeného s dlouhodobým užíváním letrozolu. Ženy s osteoporózou a/nebo frakturou v anamnéze, u nichž existuje zvýšené riziko osteoporózy, by měly před zahájením adjuvantní a rozšířené adjuvantní léčby podstoupit stanovení minerální kostní denzity pomocí denzitometru a navíc by měly být monitorovány s ohledem na stav osteoporózy během léčby a po léčbě letrozolem. Pokud je třeba, má být zahájena a pravidelně sledována léčba nebo profylaxe osteoporózy (viz bod 4.8). Letrozol tablety obsahují monohydrát laktózy. Pacientky se vzácnou dědičnou intolerancí vůči galaktóze, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie zaměřené na klinické interakce s cimetidinem a warfarinem ukázaly, že současné podávání letrozolu a léků obsahujících tyto léčivé látky nevede ke klinicky významným lékovým interakcím. Údaje získané z klinických studií zároveň nenasvědčují tomu, že by existovaly nějaké významné interakce s jinými běžně předepisovanými léky. S podáváním letrozolu v kombinaci s jinými látkami na léčbu rakoviny nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. 2

Letrozol inhibuje in vitro cytochrom P450 izoenzym 2A6 a středně silně také 2C19. CYP2A6 a CYP3A4 nehrají zásadní roli v metabolizmu léku. Přesto při společném podání léků, jejichž metabolizmus závisí především na těchto izoenzymech a které mají úzký terapeutický index, je zapotřebí zvýšená opatrnost. 4.6 Těhotenství a kojení Ženy v perimenopauze a ženy v reprodukčním věku Lékař musí před zahájením léčby letrozolem prodiskutovat nezbytnost těhotenského testu a náležitou antikoncepci u žen, které mohou otěhotnět (tj. u žen, které jsou v perimenopauze nebo které nedávno přešly do postmenopauzy), a to až do plné stabilizace postmenopauzálního stavu (viz body 4.4 a 5.3). Těhotenství Letrozol je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3). Kojení Letrozol je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při použití letrozolu byla pozorována únava a závratě a méně často byla hlášena ospalost. Při řízení vozidel a obsluze strojů se proto doporučuje zvýšená opatrnost. 4.8 Nežádoucí účinky Letrozol byl obecně dobře tolerován ve všech studiích jako lék první linie a druhé linie u pokročilého karcinomu prsu a jako adjuvantní lék u časného stádia karcinomu prsu. Nežádoucí účinky se vyskytly přibližně až u jedné třetiny pacientek s metastazujícím onemocněním léčených letrozolem, přibližně u 70-75 % pacientek s adjuvantní léčbou (v rameni užívajícím letrozol i v rameni užívajícím tamoxifen) a přibližně až u 40 % pacientek užívajících rozšířenou adjuvantní léčbu (v rameni užívajícím letrozol i v rameni užívajícím placebo). Pozorované nežádoucí účinky jsou obecně především mírné až středně těžké povahy. Většinu nežádoucích účinků lze přisoudit normálním farmakologickým důsledkům deprivace estrogenu (např. návaly horka). Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích patří návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Řadu nežádoucích účinků lze přisoudit normálním farmakologickým důsledkům deprivace estrogenu (např. návaly horka, alopecie a vaginální krvácení). U standardní adjuvantní léčby tamoxifenem s mediánem doby sledování 28 měsíců následující nežádoucí účinky byly hlášeny signifikantně častěji - bez ohledu na kauzalitu - při léčbě letrozolem než při užívání placeba: návaly horka (50,7 % vs. 44,3 %), artralgie/artritida (28,5 % vs. 23,2 %) a myalgie (10,2 % vs. 7 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek užívajících letrozol byla pozorována vyšší, ale nikoli signifikantně, incidence osteoporózy a kostních zlomenin než u pacientek užívajících placebo (7,5 % vs. 6,3 % a 6,7 % vs. 5,9 %). V aktualizované rozšířené adjuvantní analýze s mediánem léčby 47 měsíců letrozolem a 28 měsíců placebem bez ohledu na kauzalitu, byly zaznamenány signifikantně častější následující nežádoucí účinky v porovnáním s placebem: návaly horka ( 60,3% vs. 52,6%), artralgie/artritida ( 37,9% vs.26,7%) a myalgie ( 15,8% vs.8,9%). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek v rameni s placebem, kteří přešli z léčby letrozolem, byl pozorován podobný typ účinků. Šlo o vyšší výskyt osteoporózy a zlomenin kostí kdykoli během randomizace u pacientek s letrozolem než u pacientek užívajících placebo ( 12,3% vs. 7,4% a 10,9% vs. 7,2%). U pacientek, kteří přešli na letrozol, byla stanovena osteoporóza v 3,6% v průběhu léčby a zlomeniny kostí byly zaznamenány u 5,1% pacientek. 3

U adjuvantní léčby byl hlášen výskyt následujících nežádoucí účinků bez ohledu na kauzalitu kdykoli po randomizaci do skupiny užívající letrozol resp. tamoxifen: tromboembolické příhody (1,5 % vs. 3,2 %, P < 0,001), angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % vs. 0,4 %) a srdeční selhání (0,9 % vs. 0,4 %, p = 0,006). Níže uvedené nežádoucí účinky shrnuté v tabulce 1 byly hlášeny v klinických studiích a v rámci poregistračního hodnocení letrozolu. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti výskytu, přičemž nežádoucí účinky s nejčastějším výskytem jsou uvedeny jako první, a to v následujícím sledu: velmi časté ( 10 %), časté ( 1 % až < 10 %), méně časté ( 0,1 % až < 1 %), vzácné ( 0,01 % až < 0,1 %), velmi vzácné (< 0,01 %) včetně jednotlivých hlášení. Tabulka 1: Infekce a infestace Méně časté: Infekce močových cest Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Méně časté: Nádorová bolest (nehodí se pro adjuvantní a rozšířenou adjuvantní léčbu) Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: Leukopenie Poruchy metabolizmu a výživy Časté: Anorexie, zvýšená chuť k jídlu, hypercholesterolemie Méně časté: Generalizovaný edém Psychiatrické poruchy Časté: Deprese Méně časté: Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost Poruchy nervového systému Časté: Bolest hlavy, závratě Méně časté: Somnolence, nespavost, zhoršení paměti, dysestezie (včetně parestezie a hypestezie), poruchy chuti, cévní mozkové příhody Poruchy oka Méně časté: Srdeční poruchy Méně časté: Katarakta, podráždění očí, rozmazané vidění Palpitace, tachykardie Cévní poruchy Méně časté: Tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké tromboflebitidy), hypertenze, ischemická choroba srdeční Vzácné: Plicní embolie, arteriální trombóza, mozkový infarkt Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Dyspnoe, kašel Gastrointestinální poruchy 4

Časté: Méně časté: Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem Bolest břicha, stomatitida, sucho v ústech Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: Zvýšené hodnoty jaterních enzymů Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Zvýšené pocení Časté: Alopecie, vyrážka (včetně erytematózní, makulopapulární, psoriaziformní a vezikulární vyrážky) Méně časté: Pruritus, suchá kůže, urtikarie Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Velmi časté: Artralgie Časté: Myalgie, bolest kostí, osteoporóza, kostní fraktury Méně časté: Artritida Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: Zvýšená četnost močení Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Méně časté: Vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost pochvy, bolest prsů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Návaly, únava, včetně astenie Časté: Malátnost, periferní edém Méně časté: Pyrexie, vysychání sliznic, žízeň Vyšetření Časté: Méně časté: Přibývání tělesné hmotnosti Úbytek tělesné hmotnosti 4.9 Předávkování Byly hlášeny jednotlivé případy předávkování letrozolem. Pro případ předávkování neexistuje specifická léčba. Léčba má být symptomatická a podpůrná. 5. Farmakologické vlastnosti 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitory enzymů ATC kód: L02B G04 Nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); antineoplastické léky. Farmakodynamické účinky Odstranění estrogenem zprostředkované růstové stimulace je základním předpokladem pro protinádorovou odpověď v případech, kdy růst nádorové tkáně závisí na přítomnosti estrogenů a používá se endokrinní terapie. U postmenopauzálních žen estrogeny vznikají zejména působením enzymu aromatázy, který přeměňuje adrenální androgeny - především androstenedion a testosteron - na estron a estradiol. Specifickou inhibicí enzymu aromatázy lze proto docílit potlačení biosyntézy 5

estrogenu v periferních tkáních a v samotné rakovinné tkáni. Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Jako takový inhibuje aromatázu kompetitivní vazbou na hemovou podjednotku enzymu cytochromu P450, což vede ke snížení biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve kterých se tento proces odehrává. Jednorázové dávky 0,1; 0,5 a 2,5 mg letrozolu u zdravých postmenopauzálních žen snižují sérovou hladinu estronu a estradiolu o 75-78 % resp. o 78 % proti výchozí hodnotě. Maximální suprese je dosaženo za 48-78 hodin. Denní dávky 0,1 až 5 mg letrozolu u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu snižují plazmatickou koncentraci estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-95 % proti výchozím hodnotám u všech léčených pacientek. Při použití dávek 0,5 mg a vyšších jsou mnohdy hodnoty estronu a estron sulfátu pod spodním limitem detekovatelnosti v testech, což naznačuje, že při použití těchto dávek je dosaženo vyšší suprese estrogenu. U všech těchto pacientek byla suprese estrogenu udržována po celou dobu léčby. Letrozol má vysoce specifický účinek v inhibici aktivity aromatázy. Zhoršení adrenální steroidogeneze nebylo pozorováno. Nebyly nalezeny klinicky významné změny plazmatické koncentrace kortisolu, aldosteronu, 11-deoxykortisolu, 17- hydroxyprogesteronu a ACTH ani aktivity plazmatického reninu u postmenopauzálních žen léčených letrozolem v denní dávce 0,1 až 5 mg. Test stimulace ACTH provedený po 6 a 12 týdnech léčby s denními dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5; a 5 mg nesignalizuje žádné oslabení produkce aldosteronu nebo kortisolu. Suplementace glukokortikoidů a mineralokortikoidů není nutná. Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatické koncentrace androgenů (androstenedion a testosteron) u zdravých postmenopauzálních žen po jednorázové dávce 0,1; 0,5 a 2,5 mg ani žádné změny plazmatické koncentrace androstenedionu u postmenopauzálních pacientek léčených denní dávkou od 0,1 do 5 mg, což naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogenu nevede k akumulaci androgenních prekurzorů. Plazmatické hladiny LH a FSH u pacientek nejsou ovlivněny letrozolem, stejně tak jako funkce štítné žlázy hodnocená testem TSH, T4 a testem vychytávání T3. Adjuvantní léčba Multicentrická, dvojitě slepá, randomizovaná studie hodnotící odpověď více než 8000 postmenopauzálních žen s resekovaným časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními receptory na jednu z následujících léčebných voleb: Volba 1: A. tamoxifen po dobu 5 let B. letrozol po dobu 5 let C. tamoxifen po dobu 2 let a následně letrozol po dobu 3 let D. letrozol po dobu 2 let a následně tamoxifen po dobu 3 let Volba 2: A. tamoxifen po dobu 5 let B letrozole po dobu 5 let Údaje v tabulce 1 zobrazují výsledky na základě údajů z monitorovacích ramen v každé randomizační volbě a údaje ze dvou ramen se změnou léčby až do 30 dnů po datu změny léčby. Analýza monoterapie v porovnání se sekvenční endokrinní léčbou bude provedena po získání nezbytného počtu údajů. Pacientky jsou sledovány po dobu 26 měsíců (medián), z toho 76 % pacientek je sledováno po dobu 6

více než 2 roky a 16 % (1252 pacientek) po dobu 5 let nebo déle. Primárním cílem studie bylo přežití bez příznaků onemocnění (DFS), které bylo hodnoceno jako doba od randomizace do nejbližší příhody lokální, regionální nebo vzdálené rekurence (metastáz) primárního onemocnění, vývoj kontralaterálního invazního karcinomu prsu, vznik druhého nádoru mimo prs nebo úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozí nádorové příhody. Letrozol redukoval riziko rekurence o 19 % více než tamoxifen (poměr rizik 0,81; P = 0,003). Pětiletá míra DFS činila 84,0 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen. Zlepšení DFS u letrozolu bylo pozorováno již po 12 měsících a udrželo se po dobu více než 5 let. Letrozol také redukoval riziko signifikantně výrazněji než tamoxifen, ať už při předchozím podání adjuvantní chemoterapie (poměr rizik 0,72; P = 0,018) či nikoli (poměr rizik 0,84; p = 0,044). V rámci hodnocení sekundárního cíle celkového přežití bylo hlášeno celkem 358 úmrtí (166 na letrozolu a 192 na tamoxifenu). Mezi oběma terapeutickými režimy nebyl v celkovém přežití zjištěn významný rozdíl (poměr rizika 0,86; p=0,15). Přežití bez vzdálených projevů nemoci (vzdálených metastáz), jako zástupný parametr k celkovému přežití, se signifikantně lišilo jednak v celkovém měřítku (poměr rizik 0,73; P = 0,001) a jednak u předem specifikovaných stratifikačních podsouborů. Letrozol signifikantně redukoval riziko systémového selhání, a to o 17 % výrazněji než tamoxifen (poměr rizik 0,83; P = 0,02). Ve prospěch letrozolu však nebyl zjištěn signifikantní rozdíl ve výskytu karcinomu kontralaterálního prsu (poměr rizik 0,61; P = 0,09). Objasňující analýza DFS podle nodálního stavu prokázala, že letrozol je signifikantně lepší než tamoxifen z hlediska redukce rizika rekurence u pacientek s pozitivním nálezem na uzlinách (HR 0,71; 95% CI 0,59; 0,85; P = 0,0002), zatímco u pacientek s negativním nálezem na uzlinách nebyl mezi oběma léky pozorován signifikantní rozdíl (HR 0,98; 95% CI 0,77; 1,25; P = 0,89). Tento omezený přínos u pacientek s negativním nálezem na uzlinách byl potvrzen v objasňující interakční analýze (p = 0,03). Pacientky užívající letrozol měly v porovnání s pacientkami na tamoxifenu méně sekundárních malignit (1,9 % vs. 2.4 %). Zejména incidence endometriálního karcinomu u pacientek léčených letrozolem byla v porovnání s tamoxifenem nižší (0,2 % vs. 0,4 %). Souhrn výsledků je uveden v tabulkách 2 a 3. Analýzy shrnuté v tabulce 4 opomíjejí 2 sekvenční ramena z randomizační volby 1, tj. berou v potaz jen ramena s monoterapií. Tabulka 2: Přežití bez projevů nemoci a celkové přežití (ITT populace) letrozol tamoxifen n=4003 n=4007 Přežití bez progrese (primární) - příhody (definice podle protokolu, celkem) poměr rizik Hodnota p 2 (95% CI) 1 351 428 0,81 (0,70, 0,93) 0,0030 Přežití bez vzdálených projevů 184 249 0,73 (0,60, 0,88) 0,0012 (metastáz) (sekundární) Celkové přežití (sekundární) - počet úmrtí (celkem) 166 192 0,86 (0,70, 1,06) 0,1546 Přežití bez systémového onemocnění (sekundární) 323 383 0,83 (0,72, 0,97) 0,0172 Kontralaterální karcinom prsu (invazní) (sekundární) 19 31 0,61 (0,35, 1,08) 0,0910 1 CI: interval spolehlivosti 2 Logrank test, stratifikovaný podle randomizační volby a použití předchozí adjuvantní chemoterapie 7

Tabulka 3: Přežití bez projevů nemoci a celkové přežití podle nodálního stavu a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace) poměr rizik (95% CI) 1 Hodnota p 2 Přežití bez projevů nemoci: 1 2 Nodální stav - Pozitivní - Negativní Předchozí adjuvantní chemoterapie - Ano - Ne Celkové přežití: Nodální stav - Pozitivní - Negativní Předchozí adjuvantní chemoterapie - Ano - Ne Přežití bez vzdálených projevů nemoci : Nodální stav - Pozitivní - Negativní Předchozí adjuvantní chemoterapie - Ano - Ne CI: interval spolehlivosti Coxův model hladiny pravděpodobnosti 0,71 (0,59, 0,85) 0,98 (0,77, 1,25) 0,72 (0,55, 0,95) 0,84 (0,71, 1,00) 0,81 (0,63, 1,05) 0,88 (0,59, 1,30) 0,76 (0,51, 1,14) 0,90 (0,71, 1,15) 0,67 (0,54, 0,84) 0,90 (0,60, 1,34) 0,69 (0,50, 0,95) 0,75 (0,60, 0,95) 0,0002 0,8875 0,0178 0,0435 0,1127 0,5070 0,1848 0,3951 0,0005 0,5973 0,0242 0,0184 Tabulka 4: Primární hlavní analýza: Vyhodnocení účinnosti podle randomizační volby v monoterapeutických ramenech (ITT populace) Cíl volba statistika letrozol tamoxifen Přežití bez nemoci (primární, definice podle protokolu) Přežití bez projevů nemoci (s výjimkou sekundárních malignit) Přežití bez vzdálených projevů (sekundární) 1 Příhody / n 100/ 1546 137/ 1548 HR 1 (95% CI 2 ), P 3 0,73 (0,56, 0,94), 0,0159 2 Příhody / n 177 / 917 202/ 911 HR (95% CI), P 0,85 (0,69, 1,04), 0,1128 Celkem Příhody / n 277 / 2463 339 / 2459 HR (95% CI), P 0,80 (0,68, 0,94), 0,0061 1 Příhody / n 80/ 1546 110 / 1548 HR (95% CI), P 0,73 (0,54, 0,97), 0,0285 2 Příhody / n 159 / 917 187 / 911 HR (95% CI), P 0,82 (0,67, 1,02) 0,0753 Celkem Příhody / n 239 / 2463 297 / 2459 HR (95% CI), P 0,79 (0,66, 0,93), 0,0063 1 Příhody / n 57 / 1546 72 / 1548 HR (95% CI), P 0,79 (0,56, 1,12) 0,1913 2 Příhody / n 98 / 917 124 / 911 HR (95% CI), P 0,77 (0,59, 1,00), 0,0532 Celkem Příhody / n 155 / 2463 196 / 2459 HR (95% CI), P 0,78 (0,63, 0,96), 0,0195 Celkové přežití (sekundární) 1 Příhody / n 41 / 1546 48 / 1548 HR (95% CI), P 0,86 (0,56, 1,30), 0,4617 2 Příhody / n 98 / 917 116 / 911 HR (95% CI), P 0,84 (0,64, 1,10), 0,1907 8

Celkem Příhody / n 139 / 2463 164 / 2459 HR (95% CI), P 0,84 (0,67, 1,06), 0,1340 1 HR = poměr rizik 2 CI = interval spolehlivosti 3 Daná hodnota P je odvozena z logrank testu, stratifikovaného podle adjuvantní chemoterapie pro každou randomizační volbu a podle randomizační volby a adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu. Medián trvání léčby (populace pro hodnocení bezpečnosti) činil 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Medián trvání follow-up periody činil 30 měsíců jak pro letrozol, tak i pro tamoxifen. Nežádoucí účinky s podezřením na souvislost se studovaným léčivem byly hlášeny u 78 % pacientek léčených letrozolem v porovnání se 73 % pacientkami léčenými tamoxifenem. Nejběžnější nežádoucí účinky letrozolu byly: návaly horka, noční pocení, artralgie, přibývání tělesné hmotnosti a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala signifikantně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % vs. 13 % pro tamoxifen). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % vs. 1,2 % u tamoxifenu). Kardiovaskulární/cerberovaskulární příhody kdykoli po randomizaci byly celkově bez ohledu na kauzalitu hlášeny v obdobném poměru u pacientek zobou léčebných ramen (10,8% pro letrozol, 12,2 % pro tamoxifen). Z těchto příhod byly tromboembolické příhody hlášeny signifikantně méně častěji u letrozolu (1,5 %) než u tamoxifenu (3,2 %) (P < 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno signifikantně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (P = 0,006). U pacientek, u nichž se výchozí (baseline) hladina celkového cholesterolu v séru pohybovala v normálním rozmezí, bylo pozorováno zvýšení celkového cholesterolu v séru na více než 1,5násobek horního limitu normálních hodnot u 5,4 % pacientek v letrozolovém rameni a u 1,1 % v tamoxifenovém rameni. Rozšířená adjuvantní léčba V multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 let)bez příznaků onemocnění, nahodile přiřazeny do skupin, kdy dostávaly buď letrozol nebo placebo. Aktualizovaná analýza provedená v mediánu doby sledování přibližně 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno minimálně 38 měsíců) prokázala, že letrozol snižuje riziko rekurence o 42 % výrazněji v porovnání s placebem (poměr rizik 0,58; P = 0,00003). Statisticky signifikantní přínos DFS ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav - u pacientek s negativním nálezem na uzlinách: poměr rizik: 0,48; P = 0,002; u pacientek s pozitivním nálezem na uzlinách: poměr rizik 0,61; P = 0,002. V rámci hodnocení sekundárního cíle celkového přežití (OS) bylo hlášeno celkem 113 úmrtí (51 letrozol, 62 placebo). Celkově nebyl zjištěn signifikantní rozdíl mezi oběma skupinami z hlediska celkového přežití (poměr rizik: 0,82; P = 0,29). Studie pokračovala v nezaslepené podobě a pacientky v rameni s placebem mohly přejít na léčbu letrozolem, pokud si to přály. Po odslepení studie přes 60 % pacientek zvolilo možnost léčby letrozolem (např. skupina vhodná pro pozdější adjuvantní léčbu). Medián doby sledování bez léčby tamoxifenem byl u pacientek, které přešly z placeba na letrozol, 31 měsíců (rozmezí od 14 do 79 měsíců). Po aktualizaci, na léčbu zaměřená analýza měla medián pokračování léčby 49 měsíců. Vrameni s letrozolem nejméně 30% pacientek dosáhlo 5 letého a 59% nejméně 4 letého sledování V aktualizované analýze DFS (období bez nemoci) letrozol signifikantně snižuje riziko opakovaného výskytu rakoviny prsu v porovnání s placebem (poměr rizik: 0,68%; 96% CI 0,5; 0,8; P=0,0001). Letrozol rovněž signifikantně snižuje nově vzniklý invazivní kontralaterální karcinom prsu o 41% ve srovnání s placebem (poměr rizik 0,59; 95%CI 0,36; 0,96; P=0,03). Nebyly zjištěny signifikantní 9

rozdíly v DFS nebo celkovém přežití. V rámci této aktualizace bylo prokázáno na výsledcích (medián doby sledování činil 40 měsíců) z podstudie kostní minerální denzity (BMD) (226 zařazených pacientek), že po 3 letech v porovnání s výchozím (baseline) stavem bylo užívání letrozolu u pacientek spojeno s větším poklesem BMD v celé kyčli (medián poklesu BMD v kyčli 3,8 % v porovnání s mediánem poklesu BMD 2% v placebové skupině (P = 0,012, adjustováno na použití bisfosfonátu, P = 0,018). Užívání letrozolu u pacientek bylo spojeno s větším poklesem BMD v lumbální páteři, ačkoli rozdíl nebyl signifikantní. V podstudii BMD byla povinná souběžná suplementace kalcia a vitaminu D. V rámci stejné aktualizace výsledky (medián doby sledování činil 50 měsíců) z podstudie Lipid (347 zařazených pacientek) nevykázaly žádný signifikantní rozdíl v celkovém cholesterolu nebo v jakékoli lipidové frakci mezi rameny s užíváním letrozolu a placeba. V aktualizované analýze byly u 11,1 % pacientek v letrozolovém rameni hlášeny kardiovaskulární nežádoucí účinky během léčby v porovnání s 8,6 % v rameni užívajícím placebo. Tyto příhody zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); anginu pectoris vyžadující chirurgickou intervenci (letrozol 1,0%,placebo 0,8%), nově diagnostikovanou anginu nebo zhoršení anginy (letrozol 1,7 % vs. placebo 1,2 %), tromboembolické příhody (letrozol 1,7 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 % vs. placebo 1,3 %). Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v celkovém skóre fyzického a mentálního stavu, což znamená, že letrozol v porovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Rozdíly v léčbě ve prospěch placeba byly zaznamenány v hodnocení subjektivního stavu pacientkami, zejména v tělesných funkcích, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických parametrech. I když zmíněné rozdíly byly statistiky významné, nebyly shledané jako klinicky významné. Léčba první linie V jedné kontrolované, dvojitě slepé studii byl srovnáván letrozol 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg při použití jako terapie první linie u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu. U celkového počtu 907 žen byl letrozol lepší než tamoxifen v: době do progrese (primární endpoint) a v celkové objektivní odpovědi, době do selhání léčby a v klinickém přínosu. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5: Výsledky k mediánu follow-up periody 32 měsíců Proměnná Statistika Letrozol n = 453 Tamoxifen n = 454 Doba do progrese Medián 9,4 měsíců 6.0 měsíců (95% CI pro (8,9; 11,6 měsíců) (5,4, 6,3 měsíců) medián) Poměr rizik (HR) 0,72 (95% CI pro HR) (0,62; 0,83) P <0,0001 Míra objektivní CR+PR 145 (32 %) 95 (21 %) odpovědi (ORR) (95% CI pro míru) (28, 36 %) (17, 25 %) Poměr 1,78 pravděpodobnosti (95% CI pro poměr (1,32;2,40) 10

šancí) P 0,0002 Celkový klinický CR+PR+NC 226 (50 %) 173 (38 %) přínos 24 týdnů Poměr 1,62 pravděpodobnosti (95% CI pro poměr (1,24, 2,11) šancí) P 0,0004 Doba do selhání léčby Medián 9,1 měsíců 5,7 měsíců (95% pro medián) (8,6; 9,7 měsíců) (3,7; 6,1 měsíců) Poměr rizik 0,73 (95% CI pro HR) (0,64; 0,84) P < 0,0001 Doba do progrese byla signifikantně delší, a míra odpovědi byla signifikantně vyšší u letrozolu v porovnání s tamoxifenem u pacientek s nádory jak s neznámým stavem receptorů, tak i u pacientek s pozitivním nálezem receptorů. Obdobně byla významně delší doba do progrese a míra odpovědi u letrozolu bez ohledu na to, zda byla či nebyla podávána adjuvantní antiestrogenová terapie. Doba do progrese byla signifikantně delší u letrozolu bez ohledu na dominantní místo onemocnění. Medián doby do progrese byl u letrozolu téměř dvojnásobný u pacientek s onemocněním omezeným pouze na měkkou tkáň (medián 12,1 měsíců pro letrozol, 6,4 měsíců pro tamoxifen) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce pro letrozol, 4,6 měsíce pro tamoxifen). Míra odpovědi byla u letrozolu signifikantně vyšší u pacientek s onemocněním omezeným pouze na měkkou tkáň (50 % vs. 34 % pro letrozol resp. tamoxifen) a u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol vs. 17 % tamoxifen). Uspořádání studie umožňovalo pacientkám převedení na jinou terapii nebo odstoupení ze studie při progresi. Přibližně 50 % pacientek přešlo do druhého léčebného ramena a tyto přechody byly prakticky dokončeny do 36 měsíců. Medián doby do převedení činil 17 měsíců (z letrozolu na tamoxifen) resp. 13 měsíců (z tamoxifenu na letrozol). Léčba letrozolem v terapii první linie pokročilého karcinomu prsu vedla k mediánu doby přežití 34 měsíců v porovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test P = 0,53, nesignifikantní). Lepší výsledek přežití byl spojen s letrozolem až do minimálně 24 měsíců. Míra přežití po 24 měsících činila 64 % ve skupině léčené letrozolem resp. 58 % ve skupině léčené tamoxifenem. Nepřítomnost výhody pro letrozol z hlediska parametru celkového přežití lze vysvětlit zkříženým uspořádáním studie. Celkové trvání endokrinní terapie (doba do chemoterapie) bylo signifikantně delší u letrozolu (medián 16,3 měsíců, 95 % CI 15 až 18 měsíců) než u tamoxifenu (medián 9,3 měsíců, 95% CI 8 až 12 měsíců) (logrank P = 0,0047). Léčba druhé linie Byla provedena dvě dobře kontrolovaná klinická hodnocení srovnávající dvě dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrol acetátem resp. aminoglutethimidem u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu léčených antiestrogeny. Mezi dobou do progrese u letrozolu 2.5 mg a megestrol acetátu nebyl zjištěn signifikantní rozdíl (P = 0,07). Statisticky signifikantní rozdíly ve prospěch letrozolu 2,5 mg v porovnání s megestrol acetátem byly pozorovány v parametrech celková objektivní míra odpovědi nádoru (24 % vs. 16 %, P = 0,04), a doba do selhání léčby (P = 0,04). Mezi oběma rameny nebyl pozorován signifikantní rozdíl v celkovém přežití (P = 0,2). Ve druhé studii nebyl pozorován signifikantní rozdíl v míře odpovědi mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (P = 0.06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid 11

v parametrech doba do progrese (P = 0,008), doba do selhání léčby (P = 0,003) a celkové přežití (P = 0,002). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Letrozol je rychle a kompletně absorbován z gastrointestinálního traktu (průměrná absolutní biologická dostupnost: 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián t max 1 hodina nalačno vs. 2 hodiny po jídle; a průměrná C max 129 ± 20,3 nmol/litr nalačno vs. 98,7 ± 18,6 nmol/litr po jídle), rozsah absorpce (AUC) však zůstává nezměněn. Minimální účinek na rychlost absorpce není považován za klinicky významný a letrozol proto může být užíván bez ohledu na dobu jídla. Distribuce Letrozol je přibližně ze 60 % vázán na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech představuje přibližně 80 % plazmatické koncentrace. Po podání 2,5 mg letrozolu značeného 14 C bylo přibližně 82 % radioaktivity v plazmě detekováno v nezměněné sloučenině. Systémová expozice metabolitům je proto nízká. Letrozol se rychle a intenzivně distribuuje do tkání. Zjevný distribuční objem v rovnovážném stavu je přibližně 1,87 ± 0,47 l/kg. Metabolizmus a vylučování Hlavní cestou pro eliminaci letrozolu je metabolické odbourávání na farmakologicky neaktivní karbinolový metabolit (CL m = 2,1 l/h), je však relativně pomalá v porovnání s hepatálním krevním průtokem (přibližně 90 l/h). Bylo zjištěno, že izoenzymy cytochromu P450 3A4 a 2A6 jsou schopny přeměňovat letrozol na tento metabolit. Tvorba minoritních neidentifikovaných metabolitů a přímé vylučování močí a stolicí mají jen minimální podíl na celkové eliminaci letrozolu. Během 2 týdnů po podání 2,5 mg 14 C-značeného letrozolu zdravým postmenopauzálním dobrovolnicím bylo detekováno 88,2 ± 7,6 % radioaktivity v moči a 3,8 ± 0,9% ve stolici. Minimálně 75 % radioaktivity detekované v moči do 216 hodin (84,7 ± 7,8% dávky) bylo možno přisoudit glukuronidu karbinolového metabolitu, přibližně 9 % dvěma nedefinovaným metabolitům, a 6 % nezměněnému letrozolu. Zjevný terminální poločas eliminace v plazmě je přibližně 2 dny. Při každodenním podávání 2,5 mg je dosaženo rovnovážného stavu během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než koncentrace naměřené po jednorázové dávce 2,5 mg, a zároveň jsou 1,5- až 2krát vyšší než hodnota v rovnovážném stavu vypočtená na základě koncentrací naměřených po jednorázové dávce, což naznačuje mírnou nelinearitu ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že rovnovážné hladiny se udržují v čase, lze uzavřít, že nedochází ke kontinuální akumulaci letrozolu. Věk neměl žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu. Speciální populace Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různou úrovní renální funkce (24h clearance kreatininu 9-116 ml/min) nebyl zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po podání jednorázové dávky 2,5 mg. V obdobné studii zahrnující subjekty s různým stupněm hepatické funkce, byly průměrné hodnoty AUC u dobrovolníků se středně těžkým jaterním postižením (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u normálních subjektů, pohybovaly se však stále v rozmezí hodnot pozorovaných u subjektů bez zhoršení jaterní funkce. Ve studii srovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázové perorální dávce u osmi subjektů mužského pohlaví s jaterní cirhózou a těžkým jaterním postižením (Child-Pugh skóre C) a u zdravých dobrovolníků (N = 8), bylo pozorováno zvýšení AUC a t 1/2 o 95 resp. 187 %. U těchto pacientek musí být proto letrozol podáván s opatrností a po zvážení potenciálního poměru rizik a přínosu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V různých předklinických studií bezpečnosti provedených u standardních zvířecích druhů nebyl 12

zjištěn žádný důkaz o systémové nebo cílené orgánové toxicitě. Letrozol vykázal nízkou míru akutní toxicity u hlodavců exponovaných dávce až 2000 mg/kg. U psů letrozol vyvolal příznaky středně silné toxicity v dávce 100 mg/kg. Ve studiích toxicity s opakováním dávky u potkanů a psů po dobu až 12 měsíců lze hlavní pozorované nálezy přisoudit farmakologickému účinku sloučeniny. Koncentrace, při které nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, činila u obou druhů 0,3 mg/kg. Při in vitro a in vivo testech mutagenního potenciálu letrozolu nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Ve 104týdenní studii karcinogenity u potkanů nebyly u potkaních samců zjištěny žádné nádory související s léčbou. U potkaních samic byla zjištěna snížená incidence benigních a maligních nádorů prsní žlázy ve všech sledovaných dávkách letrozolu. Perorální podání letrozolu březím potkaním samicím vedlo k mírnému zvýšení incidence fetálních malformací u léčených zvířat. Nebylo však možné prokázat, zda se jednalo o nepřímý důsledek farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo o přímý účinek letrozolu (viz doporučení v bodech 4.3 a 4.6). Předklinická pozorování byla omezena jen na ukazatele spojené suznávaným farmakologickým účinkem, které jsou jediným bezpečnostním hlediskem pro použití v humánní medicíně odvozeným ze zvířecích studií. 6. Farmaceutické údaje 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza (E460) Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát (E572) Koloidní oxid křemičitý (E551) Potahová vrstva Makrogol (PEG 8000) Mastek (E553b) Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 13

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistry. Velikost balení: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 tablet v jedné krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. Držitel rozhodnutí o registraci Pharmacenter Europe Ltd. H-2089 Telki, Zápor utca 1. Maďarsko 8. Registrační číslo 44/111/09-C 9. Datum první registrace / prodloužení registrace 11.3.2009 10. Datum revize textu 9.2.2011 14