SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Exemestane medac 25 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Exemestanum Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg exemestanum. Pomocné látky: mannitol. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Bílé až téměř bílé, kulaté bikonvexní potahované tableta, na jedné straně vyraženo s 25, druhá strana hladká. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Exemestane medac je indikován pro adjuvantní léčbu invazivního časného estrogen receptor pozitivního karcinomu prsu u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2 3 letech úvodní adjuvantní léčby tamoxifenem. Exemestane medac je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozené nebo uměle vyvolané menopauze s progresí onemocnění po léčbě antiestrogeny. Účinnost u pacientek s negativním stavem estrogenových receptorů nebyla prokázána. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělé a starší Doporučená dávka přípravku Exemestane medac je jedna potahovaná tableta (25 mg) užívaná perorálně jednou denně, po jídle. U pacientek s časným karcinomem prsu by se v léčbě exemestanem mělo pokračovat až do dosažení celkové doby pěti let kombinované sekvenční adjuvantní hormonální terapie (tamoxifen následovaný exemestanem), nebo kratší dobu, dojde-li k recidivě nádoru. U pacientek s pokročilým karcinomem prsu by se v léčbě exemestanem mělo pokračovat až do zjevné progrese nádoru. U pacientek s jaterní nebo renální insuficiencí není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Děti a dospívající Podávání dětem a dospívajícím se nedoporučuje.

2 4.3 Kontraindikace Exemestane medac je kontraindikován u: premenopauzálních žen; těhotných nebo kojících žen; pacientek s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Exemestane medac se nemá podávat ženám v premenopauzálním endokrinním stavu. Proto kdykoli je to klinicky vhodné, postmenopauzální stav by měl být potvrzen prostřednictvím stanovení hladin LH, FSH a estradiolu. Exemestan je nutno používat s opatrností u pacientek s postižením jater nebo ledvin. Exemestan značne snížuje hladinu estrogenu, a po jeho podání bylo pozorováno úbytek kostní hmoty a zvýšení výskytu zlomenin (viz bod 5.1). U žen s osteoporózou nebo žen, u kterých existuje riziko osteoporózy, by při adjuvantní léčbě přípravkem Exemestane medac měla být denzita kostního minerálu formálně zhodnocena pomocí kostní denzitometrie na počátku léčby. Ačkoli dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobený exemestanem nejsou k dispozici, u rizikových pacientek by měla být zahájena léčba osteoporózy. Pacientky léčené exemestanem je nutno pečlivě sledovat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Údaje ze studií in vitro ukázaly, že lék je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4 a aldoketoreduktázami (viz bod 5.2) a neinhibuje žádné z hlavních izoenzymů CYP. V klinické farmakokinetické studii neměla specifická inhibice CYP3A4 ketokonazolem významný vliv na farmakokinetiku exemestanu. V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně a exemestanem v jednorázové dávce 25 mg byla hodnota AUC pro exemestan snížena o 54 % a hodnota C max o 41 %. Vzhledem k tomu, že klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání léků jako rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a rostlinné přípravky obsahující Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), o kterých je známo, že indukují CYP3A4, snížit účinnost exemestanu. Exemestan je nutno používat opatrně spolu s léky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a které mají úzké terapeutické okno. Se současným podáváním exemestanu s jinými protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti. Exemestan by neměl být podáván spolu s léky obsahujícími estrogen, protože by rušily jeho farmakologický účinek. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání exemestanu během těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Exemestane medac je proto u těhotných žen kontraindikován. Kojení Není známo, zda se exemestan vylučuje do lidského mateřského mléka. Exemestane medac se kojícím ženám nemá podávat. Ženy v perimenopauzálním období nebo ve fertilním věku Lékař si musí promluvit o nutnosti vhodné antikoncepce s ženami, které mohou potenciálně otěhotnět, včetně žen v perimenopauzálním období nebo žen, u kterých menopauza proběhla nedávno, a to až do doby, kdy je jejich postmenopauzální stav plně potvrzen (viz body 4.3 a 4.4).

3 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při užívání tohoto léku byla hlášena ospalost, somnolence, astenie a závrať. Pacientky je nutno poučit o tom, že pokud se tyto příznaky vyskytnou, mohou zhoršit jejich fyzické a/nebo psychické schopnosti nezbytné pro obsluhování strojů nebo řízení vozidel. 4.8 Nežádoucí účinky Exemestan byl ve všech klinických studiích provedených s exemestanem ve standardní dávce 25 mg/den zpravidla dobře snášen a nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně závažné. Léčba byla ukončena z důvodu výskytu nežádoucích příhod u 7,4 % pacientek s časným karcinomem prsu podstupujících adjuvantní léčbu exemestanem, která následovala po úvodní adjuvantní léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími reakcemi byly návaly horka (22 %), artralgie (18 %) a únava (16 %). Léčba byla ukončena z důvodu výskytu nežádoucích příhod u 2,8 % celkové populace pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Nejčastěji hlášenými nežádoucími reakcemi byly návaly horka (14 %) a nauzea (12 %). Většinu nežádoucích reakcí lze přičíst běžným farmakologickým důsledkům estrogenní deprivace (např. návaly horka). Hlášené nežádoucí reakce jsou uvedeny níže a seřazeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000). Třída orgánových systémů Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté ( 1/10) Insomnie Bolest hlavy Návaly horka Nauzea Zvýšené pocení Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest (*) Únava Časté ( 1/100 až < 1/10) Anorexie Deprese Závrať, syndrom karpálního tunelu Břišní bolest, zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem Vyrážka, alopecie Osteoporóza, zlomenina Bolest, periferní edém Méně časté ( 1/1000 až < 1/100) Somnolence Astenie Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (< 1/10000)

4 (*) Včetně: artralgie, a méně často bolesti končetin, osteoartritidy, bolesti zad, artritidy, myalgie a ztuhlosti kloubů. Poruchy krve a lymfatického systému U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla ojediněle hlášena trombocytopenie a leukopenie. Občasné snížení počtu lymfocytů bylo pozorováno u přibližně 20 % pacientek užívajících exemestan, zejména u pacientek s preexistující lymfopenií; průměrný počet lymfocytů se však u těchto pacientek v průběhu času významně nezměnil, ani nebylo pozorováno odpovídající zvýšení výskytu virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány u pacientek léčených v rámci studií časného karcinomu prsu. Poruchy jater a žlučových cest Bylo pozorováno zvýšení parametrů testů jaterních funkcí, včetně enzymů, bilirubinu a alkalické fosfatázy. V následující tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích příhod a onemocnění ze studie časného karcinomu prsu (IES), bez ohledu na příčinnou souvislost, hlášených u pacientek dostávajících hodnocenou léčbu; hlášení zahrnují také období až do 30 dnů po ukončení hodnocené léčby. Nežádoucí příhody a onemocnění Exemestan (N=2249) Tamoxifen (N=2279) Návaly horka 491 (21,8 %) 457 (20,1 %) Únava 367 (16,3 %) 344 (15,1 %) Bolest hlavy 305 (13,6 %) 255 (11,2 %) Insomnie 290 (12,9 %) 204 (9,0 %) Zvýšené pocení 270 (12,0 %) 242 (10,6 %) Gynekologické 235 (10,5 %) 340 (14,9 %) Závrať 224 (10,0 %) 200 (8,8 %) Nauzea 200 (8,9 %) 208 (9,1 %) Osteoporóza 116 (5,2 %) 66 (2,9 %) Vaginální krvácení 90 (4,0 %) 121 (5,3 %) Jiný primární nádor 84 (3,6 %) 125 (5,3 %) Zvracení 50 (2,2 %) 54 (2,4 %) Porucha zraku 45 (2,0 %) 53 (2,3 %) Tromboembolismus 16 (0,7 %) 42 (1,8 %) Osteoporotická fraktura 14 (0,6 %) 12 (0,5 %) Infarkt myokardu 13 (0,6 %) 4 (0,2 %) Četnost ischemických srdečních příhod ve studii IES byla 4,5 % ve skupině léčené exemestanem a 4,2 % ve skupině léčené tamoxifenem. Nebyl zaznamenán významný rozdíl pro žádnou individuální kardiovaskulární příhodu, včetně hypertenze (9,9 % versus 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % versus 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % versus 0,7 %). Ve studii IES byl exemestan spojen s vyšší četností výskytu hypercholesterolémie ve srovnání s tamoxifenem (3,7 % versus 2,1 %). V samostatné dvojitě zaslepené, randomizované studii u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s nízkým rizikem užívajících exemestan (N=73) nebo placebo (N=73) po dobu 24 měsíců byl exemestan spojen s průměrným snížením hladin HDL cholesterolu v plazmě v průměru o 7 9 %, oproti zvýšení o 1 % na placebu. Ve skupině léčené exemestanem bylo zaznamenáno také 5 6 % snížení hladin apolipoproteinu A1 oproti 0 2 % snížení u placeba. Účinek na další analyzované parametry lipidů (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoprotein B a lipoprotein a) byl velmi podobný v obou léčebných skupinách. Klinický význam těchto výsledků je nejasný.

5 Ve studii IES byla pozorována vyšší četnost výskytu žaludečního vředu v rameni léčeném exemestanem v porovnání s tamoxifenem (0,7 % versus < 0,1 %). Většina pacientek užívajících exemestan, u kterých se vyskytl žaludeční vřed, byla současně léčena nesteroidními protizánětlivými léky a/nebo měla žaludeční vřed v anamnéze. Nežádoucí reakce z období po uvedení přípravku na trh Poruchy jater a žlučových cest: hepatitida, cholestatická hepatitida. Jelikož reakce jsou hlášeny dobrovolně a z populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léku. 4.9 Předávkování Byla provedena klinická hodnocení u zdravých dobrovolnic s exemestanem podaným jako jednorázová dávka až do 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s exemestanem podávaným v dávkách až do 600 mg denně; tato dávkování byla dobře snášena. Jednorázová dávka exemestanu, která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není známa. U potkanů a psů byla letalita pozorována po jednorázových perorálních dávkách odpovídajících 2000 a 4000 násobku doporučené dávky pro člověka přepočtené na mg/m². Specifické antidotum proti předávkování neexistuje a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná podpůrná péče, zahrnující časté monitorování základních životních funkcí a pečlivé sledování pacienta. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzné látky, inhibitory enzymů ATC kód: L02BG06 Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatáz, strukturou podobný přirozenému substrátu androstendionu. U postmenopauzálních žen jsou estrogeny tvořeny především přeměnou androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Estrogenní deprivace prostřednictvím inhibice aromatázy je účinnou a selektivní léčbou pro hormonálně závislý karcinom prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen perorálně podaný exemestan významně snížil sérové koncentrace estrogenu již od dávky 5 mg, a maximální suprese (> 90 %) bylo dosaženo dávkou mezi mg. U postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu léčených denní dávkou ve výši 25 mg byla celková tělesná aromatizace snížena o 98 %. Exemestan nevykazuje žádnou progestogenní nebo estrogenní aktivitu. Slabá androgenní aktivita, pravděpodobně způsobená jeho 17-hydro derivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách. Ve studiích s vícenásobnými denními dávkami neměl exemestan žádné prokazatelné účinky na adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, měřených před stimulací ACTH nebo po ní, což dokázalo jeho selektivitu vzhledem k ostatním enzymům podílejícím se na steroidogenezi. Z tohoto důvodu není substituce glukokortidoidů nebo mineralokortikoidů nutná. Mírné na dávce nezávislé zvýšení sérových hladin LH a FSH bylo pozorováno i při nízkých dávkách; tento účinek se však u této farmakologické skupiny očekává a je pravděpodobně následkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy jako reakce na snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

6 Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii provedené u 4724 postmenopauzálních pacientek s primárním estrogen receptor pozitivním karcinomem prsu nebo primárním karcinomem prsu neznámého typu byly, které zůstávaly bez známek onemocnění po adjuvantní léčbě tamoxifenem trvající 2 až 3 roky, randomizovány do dvou skupin. Jedna skupina užívala exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) po dobu 2 3 let tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let. Výsledky zjištěné po mediánu doby léčby přibližně 30 měsíců a mediánu následného sledování přibližně 52 měsíců ukázaly, že sekvenční léčba exemestanem následující po 2 až 3 letech adjuvantní léčby tamoxifenem byla spojena s klinicky a statisticky významným prodloužením přežití bez známek onemocnění (Disease-Free Survival, DFS) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období studie exemestan snížil riziko recidivy karcinomu prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, co se týče DFS, byl patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii. Exemestan také významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p=0,04158). V celkové populaci studie byl pozorován trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p=0,07362), což představuje 15 % snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23 % snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p=0,0069) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě vzhledem k předem specifikovaným prognostickým faktorům (tj. status ER, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů). Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek (populace ITT [Intention To Treat]) a u estrogen receptor pozitivních pacientek jsou shrnuty v následující tabulce: Cílový parametr Populace Exemestan Příhody / N (%) Tamoxifen Příhody / N (%) Poměr rizika (95 % CI) p- hodnota* Přežití bez známek onemocnění a Všechny 354 /2352 (15,1 %) 453 /2372 (19,1 %) 0,76 (0,67 0,88) 0,00015 ER+ 289 /2023 (14,3 %) 370 /2021 (18,3 %) 0,75 (0,65 0,88) 0,00030 Kontralaterální karcinom prsu Všechny 20 /2352 (0,9 %) 35 /2372 (1,5 %) 0,57 (0,33 0,99) 0,04158 ER+ 18 /2023 (0,9 %) 33 /2021 (1,6 %) 0,54 (0,30 0,95) 0,03048 Přežití bez karcinomu prsu b Všechny 289 /2352 (12,3 %) 373 /2372 (15,7 %) 0,76 (0,65 0,89) 0,00041 ER+ 232 /2023 (11,5 %) 305 /2021 (15,1 %) 0,73 (0,62 0,87) 0,00038 Přežití bez vzdálené recidivy c Všechny 248 /2352 (10,5 %) 297 /2372 (12,5 %) 0,83 (0,70 0,98) 0,02621 ER+ 194 /2023 (9,6 %) 242 /2021 (12,0 %) 0,78 (0,65 0,95) 0,01123 Celkové přežití d Všechny 222 /2352 (9,4 %) 262 /2372 (11,0 %) 0,85 (0,71 1,02) 0,07362 ER+ 178 /2023 (8,8 %) 211 /2021 (10,4 %) 0,84 (0,68 1,02) 0,07569 * Log-rank test; ER+ = estrogen receptor pozitivní ; a Přežití bez známek onemocnění je definováno jako první výskyt lokální nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu, nebo úmrtí z jakékoli příčiny; b Přežití bez karcinomu prsu je definováno jako první výskyt lokální nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo úmrtí na karcinom prsu; c Přežití bez vzdálené recidivy je definováno jako první výskyt vzdálené recidivy nebo úmrtí na karcinom prsu; d Celkové přežití je definováno jako úmrtí z jakékoli příčiny.

7 V další analýze podskupiny pacientek s pozitivním nebo neznámým statutem estrogenových receptorů činil neupravený poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p=0,04250), což představuje klinicky a statisticky významné 17 % snížení rizika úmrtí. Výsledky z podstudie hodnotící vliv na kostru ukázaly, že ženy, u kterých léčba exemestanem následovala po 2 až 3 letech léčby tamoxifenem, zaznamenaly středně významné snížení denzity kostního minerálu. Četnost zlomenin, které se vyskytly během léčby, hodnocená během 30 měsíčního léčebného období byla v celé studii vyšší u pacientek léčených exemestanem v porovnání s pacientkami léčenými tamoxifenem (4,5 % a 3,3 %, v tomto pořadí, p=0,038). Výsledky z podstudie hodnotící vliv na děložní sliznici ukazují, že po 2 letech léčby byl u pacientek léčených exemestanem zaznamenán medián snížení tloušťky děložní sliznice 33 % ve srovnání s žádnou významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zbytnění děložní sliznice hlášené na začátku studie se navrátilo k normálu (< 5 mm) u 54 % pacientek léčených exemestanem. Léčba pokročilého karcinomu prsu V randomizovaném recenzovaném kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v denní dávce 25 mg statisticky významné prodloužení přežití, doby do progrese (Time to Progression, TTP) a doby do selhání léčby (Time to Treatment Failure, TTF) v porovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, který progredoval během léčby tamoxifenem nebo po ní, ať byl tamoxifen používán pro adjuvantní léčbu nebo pro léčbu první linie při pokročilém onemocnění. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Po perorálním podání tablet exemestanu je exemestan rychle vstřebáván. Frakce dávky absorbovaná z gastrointestinálního traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u člověka není známa, ale předpokládá se, že je omezena vysokým first pass efektem. U potkanů a psů vedl podobný efekt k absolutní biologické dostupnosti 5 %. Po jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml po 2 hodinách. Současný příjem potravy zvyšuje biologickou dostupnost o 40 %. Distribuce: Distribuční objem exemestanu, bez korekce pro perorální biologickou dostupnost, činí přibližně l. Kinetika je lineární a terminální eliminační poločas je 24 hodin. Vazba na plazmatickou bílkovinu je 90 % a je nezávislá na koncentraci. Exemestan a jeho metabolity se nevážou na červené krvinky. Exemestan se po opakovaném podávání nekumuluje neočekávaným způsobem. Metabolismus a vylučování: Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktázy a následující konjugací. Clearance exemestanu, bez korekce pro perorální biologickou dostupnost, je přibližně 500 l/h. Metabolity jsou inaktivní, anebo je inhibice aromatázy nižší než u původní látky. Množství nezměněné látky vyloučené močí představuje 1 % dávky. Stejné množství (40 %) radioaktivně označeného 14 C-exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

8 Zvláštní skupiny pacientů Věk: Nebyla pozorována významná korelace mezi systémovou expozicí přípravku Exemestan medac a věkem subjektů. Renální insuficience: U pacientů s těžkým postižením ledvin (CL cr < 30 ml/min) byla systémová expozice exemestanu 2 krát vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k profilu bezpečnosti exemestanu se úprava dávky nepovažuje za nutnou. Jaterní insuficience: U pacientů se středně těžkým nebo těžkým postižením jater byla systémová expozice exemestanu 2 3 krát vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k profilu bezpečnosti exemestanu se úprava dávky nepovažuje za nutnou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxikologické studie: Výsledky ze studií toxicity po opakovaných dávkách u potkanů a psů bylo zpravidla možné přičíst farmakologické aktivitě exemestanu, jako např. účinky na reprodukční a přídatné orgány. Jiné toxikologické účinky (na játra, ledviny nebo centrální nervovou soustavu) byly pozorovány pouze při expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což ukazuje na minimální význam pro klinické použití. Mutagenita: Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 buňky čínského křečka, potkaní hepatocyty nebo v mikronukleárním testu u myší. Ačkoli byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl. Reprodukční toxikologie: Exemestan byl embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách systémové expozice podobných hladinám dosaženým u člověka při dávce 25 mg/den. Nebyly zjištěny známky teratogenity. Karcinogenita: Ve dvouleté studii karcinogenity u potkaních samic nebyly pozorovány žádné nádory spojené s léčbou. U potkaních samců byla studie ukončena v 92. týdnu z důvodu časné smrti na chronickou nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl pozorován zvýšený výskyt novotvarů jater u obou pohlaví při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Předpokládá se, že je tento nález spojený s indukcí jaterních mikrozomálních enzymů, kterýžto účinek byl pozorován u myší, ne však v klinických studiích. Byl také zaznamenán zvýšený výskyt renálních tubulárních adenomů u myších samců při vysoké dávce (450 mg/kg/den). Tato změna se považuje za druhově a pohlavně specifickou a došlo k ní při dávce, která představuje expozici 63 krát vyšší, než je expozice při terapeutické dávce u lidí. Žádný z těchto pozorovaných účinků se nepovažuje za klinicky relevantní pro léčbu pacientek exemestanem. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Mannitol (E421) Kopovidon Krospovidon Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát (E470b)

9 Potahová vrstva: Hypromelóza (E464) Makrogol 400 Oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC-PVdC/Alblistry, 10, 20, 30, 60, 90 a 100 potahovaných tablet (v blistrech po 10). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh Fehlandtstr Hamburg Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/509/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU