PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Herceptin 150 mg Prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 injekční lahvička obsahuje 150 mg trastuzumabu, humanizované IgGl monoklonální protilátky, která je produkována buněčnou linií savčích buněk (buňky získané z ovarií čínského křečka - CHO) za využití postupu kontinuální perfuze. Rekonstituovaný roztok přípravku Herceptin obsahuje 21 mg/ml trastuzumabu. Pomocné látky - viz odstavec 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Herceptin je bílý až slabě žlutý lyofilizovaný prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Herceptin je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (human epidermal growth factor receptor 2): a) v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. K léčbě pacientů s pozitivním testem na hormonální receptory, u kterých nebyla předchozí hormonální léčba úspěšná, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná. b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění. Herceptin by měl být podáván pouze pacientům s nádory se zvýšenou HER2 expresí stupně 3+, stanovenou za využití imunohistochemické metody (viz odstavec 4.4 a odstavec 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Před zahájením léčby přípravkem Herceptin je nezbytné provést testování HER2 (viz odstavec 4.4 a odstavec 5.1). Léčba přípravkem Herceptin by měla být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické chemoterapie (viz odstavec 4.4). K monoterapii i k terapii v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem je doporučena níže uvedená nasycovací dávka a následující dávky: Úvodní dávka Doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Herceptin je 4 mg/kg tělesné hmotnosti. 2

Následující dávky Doporučená následující dávka přípravku je 2 mg/kg tělesné hmotnosti 1x za týden, podávání týdenních dávek se zahajuje jeden týden po podání počáteční nasycovací dávky. Způsob podání Herceptin se podává formou intravenózní infuze trvající 90 minut. Pacienti musí být sledováni po dobu nejméně šest hodin od počátku první infuze, a po dobu dvou hodin od počátku každé z dalších infuzí s ohledem na možnost vzniku horečky, třesavky nebo dalších příznaků spojených s podáváním infuze (viz odstavec 4.4 a odstavec 4.8). Přerušení podávání infuze může napomoci kontrole těchto příznaků. Po ústupu příznaků může být infuze znovu zahájena. Pokud je počáteční nasycovací dávka dobře tolerována, následující dávky mohou být podávány infuzí trvající 30 minut. Podání přípravku je možné pouze na pracovišti, které má vybavení pro neodkladnou resuscitaci. Nepodávejte jako intravenózní nárazovou dávku nebo bolus. Návod k použití a manipulaci viz odstavec 6.6. Podávání v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem V pilotních studiích byl paklitaxel nebo docetaxel podáván jeden den po první dávce přípravku Herceptin (informace o dávkování - viz Souhrn údajů o přípravku pro paklitaxel nebo docetaxel) a okamžitě po následující dávce přípravku Herceptin, pokud byla předchozí dávka přípravku Herceptin dobře tolerována. Délka léčby Herceptin by měl být podáván, dokud nedojde k progresi onemocnění. Snížení dávky V průběhu klinických studií nebylo prováděno žádné snižování dávky přípravku Herceptin. Léčba přípravkem může pokračovat v průběhu období reverzibilní, chemoterapií navozené myelosupres, avšak v takovém případě je nutné pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich nerozvíjejí komplikace neutropenie. Informace týkající se snižování dávek nebo dočasného přerušení podávání paklitaxelu jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku pro paklitaxel nebo docetaxel. Zvláštní skupiny pacientů Klinické údaje prokazují, že vylučování přípravku Herceptin není ovlivněno věkem ani sérovým kreatininem (viz odstavec 5.2). V klinických studiích nedostávali starší pacienti snížené dávky přípravku Herceptin. Studie zaměřené speciálně na posouzení farmakokinetiky u starších pacientů nebo u pacientů s renálním nebo hepatálním poškozením nebyly prováděny. Farmakokinetické analýzy provedené u skupin pacientů podle věku a renálního postižení neprokázaly vliv těchto faktorů na distribuci a vylučování přípravku. Použití v pediatrii Bezpečnost a účinnost přípravku Herceptin u pacientů mladších 18 let nebyly stanoveny. 4.3 Kontraindikace Pacienti se známou přecitlivělostí na trastuzumab, myší proteiny nebo na některou z pomocných látek. Pacienti, kteří z důvodu komplikací spojených s pokročilým onkologickým onemočněním trpí klidovou dušností nebo vyžadují podpůrnou kyslíkovou terapii. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Stanovení zvýšené exprese HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů (viz odstavec 5.1). 3

Užití Herceptinu je spojeno s rizikem kardiotoxicity. U všech pacientů, u kterých je zvažováno podávání přípravku, by mělo být zajištěno pečlivé monitorování srdečních funkcí (viz odstavec Kardiotoxicita ). Současné podávání přípravku Herceptin v kombinaci s antracykliny je spojeno s vysokým rizikem kardiotoxicity. Z tohoto důvodu by Herceptin a antracykliny neměly být podávány současně, s výjimkou dobře kontrolovaných klinických studií se zajištěným monitorováním srdečních funkcí. U pacientů, kterým byly antracykliny podávány v minulosti, je také při léčbě Herceptinem zvýšené riziko kardiotoxicity, ačkoliv toto riziko je nižší než při současném podávání Herceptinu a antracyklinů. Vzhledem k tomu, že biologický poločas Herceptinu je přibližně 28,5 dne (95 % interval spolehlivosti, 25,5 32,8 dnů), může Herceptin přetrvávat v oběhu až po dobu 24 týdnů po ukončení léčby přípravkem. U pacientů, kterým jsou podávány antracykliny v období po ukončení léčby Herceptinem, může být zvýšené riziko kardiotoxicity. Pokud je to možné, léčba antracykliny by neměla být zahájena dříve než za 24 týdnů po ukončení léčby Herceptinem. Pokud dojde k použití antracyklinů dříve, mělo by být zajištěno pečlivé monitorování srdečních funkcí (viz odstavec Kardiotoxicita ).U pacientů léčených přípravkem Herceptin byly zaznamenány závažné nežádoucí účinky včetně reakcí souvisejících s infuzí, hypersenzitivních a alergických reakcí a plicních příhod. U pacientů trpících klidovou dušností z důvodu pokročilé malignity a doprovodných onemocnění může být zvýšené riziko úmrtí v souvislosti s podáním infuze. Tyto závažné reakce byly obvykle spojeny s první infuzním podáním přípravku a došlo k nim během podávání infuze nebo ihned po ní. U některých pacientů docházelo k velmi rychlému zhoršování symptomatiky, které vedlo k následným plicním komplikacím. Rovněž však byly zaznamenány případy, kdy po počátečním zlepšení symptomatiky následovalo klinické zhoršení a výskyt opožděných reakcí s rychlým klinickým zhoršením. K úmrtí docházelo během hodin až jednoho týdne po podání infuze. V ojedinělých případech došlo k výskytu symptomů spojených s infuzí nebo ke zhoršení plicních funkcí až po šesti hodinách od počátku první infuze přípravku Herceptin. Pacienti by měli být upozorněni na možnost takto pozdního výskytu závažných reakcí a na nutnost kontaktovat ihned lékaře, pokud k výskytu těchto symptomů dojde. Reakce spojené s infuzí, alergické a hypersenzitivní reakce Závažné nežádoucí účinky, jejichž výskyt nebyl častý, zahrnovaly dušnost, hypotenzi, sípavé dýchání, hypertenzi, bronchospazmus, tachykardii, sníženou saturaci kylíkem, anafylaxi, dechovou tíseň, urtikarii a angioedém (viz odstavec 4.8). Většina z těchto účinků byla zaznamenána při zahájení první infuze nebo během prvních 2,5 hodin od počátku první infuze. Objeví-li se reakce spojené s infuzí, je třeba infuzi přerušit a monitorovat pacienta, dokud příznaky neodezní (viz odstavec 4.2). U většiny pacientů došlo k vymizení těchto příznaků, a proto tito pacienti následně obdrželi další infuze přípravku Herceptin. Závažné reakce byly úspěšně potlačeny podpůrnou léčbou zahrnující kyslík, beta-agonisty a kortikosteroidy. Ve vzácných případech byly tyto reakce spojeny s úmrtím pacienta. U pacientů trpících klidovou dušností vzhledem ke komplikacím pokročilé malignity a doprovodných onemocnění může být zvýšené riziko úmrtí v souvislosti s reakcemi spojenými s infuzí. Z tohoto důvodu by tito pacienti neměli být přípravkem Herceptin léčeni. (viz odstavec 4.3). Plicní příhody V období po uvedení přípravku Herceptin na trh byly závažné plicní příhody hlášeny zřídka (viz odstavec 4.8). V ojedinělých případech měly tyto příhody za následek smrt pacienta. Dále byly zaznamenány ojedinělé případy výskytu plicních infiltrátů, akutního syndromu dechové tísně, pneumonie, pneumonitidy, pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a dechové nedostatečnosti. Tyto příhody mohou být součástí reakcí spojených s podáním infuze nebo k jejich výskytu může dojít později po podání přípravku. Zvýšené riziko plicních příhod bylo popsáno u pacientů s klidovou dušností jako následek pokročilé malignity a doprovázejících onemocnění. Z tohoto důvodu by tito pacienti neměli být léčeni přípravkem Herceptin (viz odstavec 4.3). Kardiotoxicita Srdeční selhání (II. IV. stupně dle New York Heart Association [NYHA] klasifikace) bylo pozorováno u pacientů, kteří dostávali Herceptin samotný nebo Herceptin v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Jednalo se o srdeční selhání středního až těžkého stupně, které v některých případech vedlo až k úmrtí pacienta (viz odstavec 4.8). 4

U pacientů, u kterých je léčba přípravkem Herceptin plánována, především u těch, kteří již byli léčeni antracykliny a cyklofosfamidem (AC), by mělo být provedeno základní kardiologické vyšetření zahrnující anamnézu a fyzikální vyšetření, EKG, echokardiogram a/nebo MUGA záznam. Před zahájením léčby přípravkem Herceptin je třeba pečlivě zhodnotit poměr rizika ku prospěchu léčby. V průběhu léčby by měly být nadále monitorovány srdeční funkce (např. každé tři měsíce). Monitorace může vést k včasné identifikaci pacientů, u kterých dochází ke vzniku srdeční dysfunkce. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji asymptomatické srdeční dysfunkce, je vhodná častější monitorace (např. každých 6-8 týdnů). V případě, že dojde k pokračujícímu snižování funkce levé komory, ale pacient zůstává asymptomatický, měl by lékař zvážit přerušení léčby, pokud není zaznamenán žádný klinický prospěch z léčby přípravkem Herceptin. Zvýšená pozornost by měla být věnována léčbě pacientů se symptomatickým srdečním selháním, s hypertenzí v anamnéze nebo s doloženou koronární chorobou srdeční. Pokud dojde v průběhu léčby přípravkem Herceptin k rozvoji symptomatického srdečního selhání, mělo by být léčeno standardní léčbou. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji klinicky závažného srdečního selhání, se důrazně doporučuje přerušení léčby s výjimkou pacientů, u kterých prospěch z léčby převáží rizika. Bezpečnost pokračování léčby nebo opětovného zahájení léčby přípravkem Herceptin u pacientů s projevy kardiotoxicity nebyla prospektivně hodnocena. Nicméně u většiny pacientů, u kterých došlo v pilotních studiích s přípravkem k rozvoji srdečního selhání, se klinický stav zlepšil po podání standardní léčby. Tato zahrnovala diuretika, srdeční glykosidy a/nebo ACE-inhibitory. U většiny pacientů se srdečními příznaky a prokázaným prospěchem z léčby se pokračovalo v týdenní terapii přípravkem Herceptin bez dalších klinických srdečních příhod. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie lékových interakcí u lidí nebyly s přípravkem Herceptin prováděny. Riziko vzniku interakcí se současně užívanými léky nemůže být vyloučeno. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Reprodukční studie byly prováděny u opic makaka jávského (Macaca fascicularis), kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než jsou týdenní udržovací dávky u lidí 2 mg/kg přípravku Herceptin, a tyto studie neprokázaly žádné ovlivnění fertility nebo poškození plodu. Byl pozorován placentární přestup trastuzumabu v průběhu časného (20. 50. den gestace) a pozdního (120. 150. den gestace) období fetálního vývoje. Není známo, zda může Herceptin způsobit poškození plodu, je-li podáván těhotným ženám, nebo zda může ovlivnit reprodukční kapacitu. Vzhledem k tomu, že z reprodukčních studií na zvířatech nelze přesně předvídat odpověď u lidí, měl by být Herceptin podáván v době těhotenství, pouze pokud potenciální prospěch z léčby pro matku převáží potenciální riziko pro plod. Kojení Studie prováděné u kojících opic makaka jávského (Macaca fascicularis), které dostávaly dávky až 25x vyšší než jsou týdenní udržovací dávky u lidí 2 mg/kg přípravku, prokázaly, že trastuzumab je vylučován do mléka. Přítomnost trastuzumabu v séru opičích mláďat nebyla spojena s žádnými nežádoucími účinky na jejich růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda se trastuzumab vylučuje do mateřského mléka u lidí. Vzhledem k tomu, že lidský IgG je vylučován do mateřského mléka a potenciál pro poškození kojence není znám, ženy by v průběhu léčby přípravkem Herceptin a ještě 6 měsíců po poslední dávce neměly kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pacientům s příznaky spojenými s podáváním infuzí by mělo být doporučeno, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí. 5

4.8 Nežádoucí účinky Údaje o nežádoucích účincích vycházejí z klinických studií a ze zkušeností po uvedení přípravku Herceptin do distribuce, při doporučeném dávkovém režimu v monoterapii nebo při užívání v kombinaci s paklitaxelem. Pacienti dostávali Herceptin jako monoterapii nebo v kombinaci s paklitaxelem ve dvou pilotních klinických studiích. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou příznaky spojené s podáváním infuzí jako horečka a třesavka, které se objevují obvykle po první infuzi přípravku Herceptin. Nežádoucí účinky přisuzované přípravku Herceptin zaznamenané u 10 % pacientů ve dvou pilotních klinických studiích byly následující: Tělo jako celek: Trávicí systém: Pohybový systém: Kůže a kožní adnexa: bolesti břicha, asténie, bolest na hrudi, třesavka, horečka, bolest hlavy, bolest průjem, nauzea, zvracení arthralge, myalgie vyrážka Nežádoucí účinky přisuzované přípravku Herceptin zaznamenané u > 1 % a < 10 % pacientů ve dvou pilotních klinických studiích byly následující: Tělo jako celek: Kardiovaskulární systém: Trávicí systém: Krev a lymfatický systém: Metabolizmus: Pohybový systém: Nervový systém: Dýchací systém: Urogenitální systém: Kůže a kožní adnexa: Smyslové ústrojí: chřipkový syndrom, bolesti zad, infekce, bolesti šíje, nevolnost, alergická reakce, mastitida, úbytek tělesné hmotnosti vazodilatace, tachykardie, hypotenze, srdeční selhání, kardiomyopatie, palpitace anorexie, zácpa, dyspepsie, zvýšená citlivost jater, sucho v ústech, onemocnění rekta (hemoroidy) leukopénie, ekchymóza periferní edém, edém bolesti kostí, křeče dolních končetin, artritida úzkost, deprese, závratě, nespavost, parestézie, somnolence, hypertonie, neuropatie, třes astma, zvýšený kašel, dušnost, epistaxe, plicní onemocnění, faryngitida, rinitida, sinusitida infekce močového ústrojí. pruritus, pocení, poruchy nehtů, suchá kůže, alopecie, akné, makulopapulární vyrážka změny chuti V další randomizované klinické studii (M77001) dostávali pacienti s metastatickým karcinomem prsu docetaxel společně s Herceptinem nebo bez něj. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny u 10 % pacientů léčených studijní medikací. 6

Tělesný systém Celkové obtíže a postižení v místě podání Postižení kůže a podkoží Onemocnění trávicího systému Postižení nervového systému Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy pohybového aparátu a pojivové tkáně Onemocnění dýchacího systému, hrudníku a mediastina Nežádoucí příhody Herceptin plus docetaxel N = 92 (%) docetaxel N = 94 (%) astenie 45 41 periferní edémy 40 35 únava 24 21 záněty sliznic 23 22 horečka 29 15 bolest 12 9 malátnost 7 11 bolest na hrudi 11 5 příznaky chřipky 12 2 třesavka 11 1 vypadávání vlasů 67 54 změny na nehtech 17 21 vyrážka 24 12 erytém 23 11 nevolnost 43 41 průjem 43 36 zvracení 29 22 zácpa 27 23 stomatitida 20 14 bolest břicha 12 12 dyspepsie 14 5 parestézie 32 21 bolest hlavy 21 18 poruchy chuti 14 12 hypestézie 11 5 febrilní neutropenie 1 / 23 17 neutropenická sepse bolesti ve svalech 27 26 bolesti kloubů 27 20 bolesti končetin 16 16 bolest zad 10 14 bolesti kostí 14 6 kašel 13 16 dušnost 14 15 bolest v hltanu a hrtanu 16 9 epistaxe 18 5 rýma 12 1 Infekce a infestace nasopharyngitida 15 6 zvýšené slzení 21 10 Postižení oka záněty spojivek 12 7 Postižení cév lymfedém 11 6 Metabolismus a poruchy výživy nechutenství 22 13 Laboratorní vyšetření zvýšení tělesné 15 6 hmotnosti Duševní poruchy nespavost 11 4 Úrazy, otravy a komplikace výkonů toxické postižení nehtů 11 7 1 Tato čísla zahrnují pacienty u kterých byly nežádoucí účinky klasifikovány podle následujících standardních termínů febrilní neutropenie, neutropenie spojené se sepsí nebo neutropenie ve spojení s horečkou (a užitím antibiotik). Viz také odstavec 4.8. 7

Byl zaznamenán zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků (40 % vs 31 %) a účinků stupně 4 (34 % vs 23 %) ve skupině pacientů léčených kombiovanou terapií ve srovnání s monoterapií docetaxelem. Závažné nežádoucí účinky Dále jsou uvedeny závažné nežádoucí účinky, které se objevily nejméně v jednom případě u nejméně jednoho pacienta při léčbě přípravkem Herceptin v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií v klinických studiích nebo při postmarketinkovém sledování: Tělo jako celek: Kardiovaskulární system: Trávicí systém: Krev a lymfatický systém: Metabolismus: Pohybový systém: Nervový system: Ledviny: Dýchací systém: Kůže a kožní adnexa: Smyslové ústrojí: alergická reakce, anafylaxe a anafylaktický šok, angioedém, ataxie, sepse, třesavka a horečka, astenie, horečka, ztuhlost, bolest hlavy, parézy, bolest na hrudi, únava, příznaky související s podáním infuze, periferní edém, bolesti kostí, kóma, meningitida, edém mozku, poruchy myšlení, progrese neoplazie kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání, zhoršení městnavého srdečního selhání, snížení ejekční frakce, hypotenze, perikardiální výpotek, bradykardie, cerebrovaskulární poruchy, srdeční selhání, kardiogenní šok, perikarditida hepatitida, zvýšená citlivost jater, průjem, nauzea a zvracení, pankreatitida, jaterní selhání, žloutenka leukémie, febrilní neutropénie, neutropénie, trombocytopénie, anémie, snížení hladiny protrombinu hyperkalémie myalgie paraneoplastická cerebelární degenerace membranózní glomerulonefritida, glomerulopatie, renální selhání bronchospazmus, dechová tíseň, akutní plicní edém, respirační insuficience, dušnost, hypoxie, edém laryngu, akutní dechová tíseň, syndrom dechové tísně, Cheyne-Stokesovo dýchání, plicní infiltráty, pneumonie, pneumonitida, plicní fibróza vyrážka, dermatitida, kopřivka edém papily, abnormální slzení, hemoragie sítnice, hluchota Příznaky související s podáním infuze V průběhu první infuze přípravku Herceptin je u pacientů často pozorována třesavka a/nebo horečka. Další příznaky mohou zahrnovat nauzeu, zvracení, bolest, ztuhlost, bolest hlavy, kašel, závratě,vyrážku a asténii. Tyto příznaky jsou obvykle mírné až středně závažné a v průběhu dalších infuzí přípravku Herceptin se objevují zřídka. Tyto příznaky mohou být léčeny analgetiky/ antipyretiky jako je pethidin nebo paracetamol, nebo antihistaminiky jako je difenhydramin (viz odstavec 4.2). Některé nežádoucí reakce na infuzi přípravku Herceptin zahrnující dušnost, hypotenzi, sípavé dýchání, bronchospazmus, tachykardii, sníženou saturaci kyslíkem a dechovou tíseň mohou být závažné a potenciálně smrtelné (viz odstavec 4.4). Alergické a hypersenzitivní reakce Zřídka byly zaznamenány alergické rekce, anafylaxe a anafylaktický šok, urtikarie a angioedém, ke kterým došlo v průběhu první infuze přípravku Herceptin. U více než jedné třetiny těchto pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytly pouze jedenkrát, a proto mohli pokračovat v léčbě přípravkem Herceptin. Některé z těchto reakcí mohou být závažné, potenciálně smrtelné (viz odstavec 4.4). 8

Závažné plicní příhody Byly zaznamenány izolované případy plicních infiltrátů, pneumonie, plicní fibrózy, pleurálních výpotků, respirační tísně, akutního plicního edému, akutního syndromu dechové tísně (ARDS) a respirační nedostatečnosti. Vzácně byl výskyt těchto příhod spojen s úmrtím (viz. odstavec 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Srdeční toxicita Snížení ejekční frakce a příznaky srdečního selhání jako dušnost, ortopnoe, zvýšený kašel, plicní edém a třetí srdeční ozva byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem Herceptin (viz odstavec 4.4). Incidence srdečních nežádoucích účinků vycházející z retrospektivní analýzy dat ze studií s kombinovanou terapií Herceptin a paklitaxel versus samotný paklitaxel a s monoterapií Herceptinem je uvedena v následující tabulce : Výskyt srdečních nežádoucích účinků; n, % [95 % -interval spolehlivosti] Herceptin plus paklitaxel Herceptin paklitaxel N = 95 N = 213 N = 91 Symptomatické srdeční 8, 8,8 % 4, 4,2 % 18, 8,5 % selhání Srdeční onemocnění jiné než srdeční selhání [3,9 16,6] 4, 4,4 % [1,2 10,9 ] [1,2 10,4 ] 7, 7,4 % [3,0 14,6] [5,1 13,0] 7, 3,3 % [1,3 6,7 ] Četnost výskytu symptomatického městnavého srdečního selhání v klinické studii s Herceptinem podávaného společně s docetaxelem oproti samotnému docetaxelu je zobrazen v náledující tabulce: Herceptin plus docetaxel docetaxel N = 92 N = 94 Symptomatické srdeční selhání 2 (2,2 %) 0 % V této studii, měli všichni pacienti před zahájením léčby srdeční ejekční frakci vyšší než 50 %. Ve skupině pacientů léčených ve studii přípravkem Herceptin v kombinaci s docetaxelem bylo 64 % předtím léčeno chemoterapií s antracyklinem, ve srovnání s 55 % pacientů ve skupině léčené docetaxelem samotným. Hematologická toxicita Po podání přípravku Herceptin v monoterapii nebyla hematologická toxicita častá, leukopénie, trombocytopénie a anémie 3. stupně dle WHO se objevily u < 1 % pacientů. Nebyla pozorována žádná toxicita 4. stupně dle WHO. U pacientů léčených kombinací přípravku Herceptin s paklitaxelem bylo zaznamenáno zvýšení hematologické toxicity 3. nebo 4. stupně dle WHO ve srovnání s pacienty dostávajícími samotný paklitaxel (34 % versus 21 %). %). Hematologická toxicita byla také zvýšena u pacientů léčených Herceptinem plus docetaxelem při srovnání se skupinou léčenou docetaxelem samotným (neutropenie 3/4. stupně u 32 % pacientů oproti 22 %, za použití kritérií NCI-CTC). Je nutné vzít v úvahu skutečnost, že tyto údaje jsou pravděpodobně podhodnocené, protože bylo prokázáno, že docetaxel samotný v dávce 100 mg/m 2 vyvolává neutropenii u 97 % pacientů, z toho u 76 % stupně závažnosti 4, jak bylo prokázáno ze středních hodnot počtu krevních buněk. Četnost výskytu febrilní neutropenie/neutropenie spojené se sepsí byla také zvýšena u pacientů léčených Herceptinem plus docetaxelem (23 % oproti 17 % při srovnání se skupinou léčenou docetaxelem samotným). Hepatální a renální toxicita Hepatální toxicita 3. nebo 4. stupně dle WHO byla pozorována u 12 % pacientů po podávání přípravku Herceptin v monoterapii. U 60 % z těchto pacientů byla jaterní toxicita spojena s progresí onemocnění do jater. Hepatální toxicita 3. nebo 4. stupně byla u pacientů léčených kombinací Herceptin a paklitaxel pozorována méně často než u pacientů dostávajících paklitaxel (7 % oproti 9

15 %). Renální toxicita 3. nebo 4. stupně dle WHO nebyla u pacientů léčených přípravkem Herceptin pozorována. Průjem Průjem byl zaznamenán u 27 % pacientů léčených samotným přípravkem Herceptin. U pacientů léčených přípravkem Herceptin v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem byla zaznamenána vyšší incidence průjmu, především mírného až středně závažného, než u pacientů léčených paklitaxelem nebo docetaxelem samotným. Infekce U pacientů léčených přípravkem Herceptin v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem zaznamenána vyšší incidence infekcí, především mírné infekce horních cest dýchacích s malou klinickou významností nebo infekce v okolí katetru, než u pacientů léčených paklitaxelem nebo docetaxelem samotným. 4.9 Předávkování V klinických studiích nebyly získány žádné zkušenosti s předávkováním.v klinických studiích s podáváním Herceptinu v monoterapii nebyla podávána vyšší jednotlivá dávka než 10 mg/kg. Dávky až do této úrovně byly dobře tolerovány. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: protinádorová látka, ATC kód : L01XC03 Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). Zvýšená exprese HER2 je pozorována u 20 30 % primárních karcinomů prsu. Studie naznačují, že pacienti s nádory se zvýšenou expresí HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru (ECD, p105) může být uvolněna do krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra. Ve zkouškách in vitro i ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (ADCC ). In vitro byla trastuzumabem zprostředkovaná ADCC pozorována především na nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené exprese HER2. Detekce zvýšené exprese HER2 Herceptin by měl být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi HER2. Zvýšená exprese HER2 by měla být určena imunohistochemickým vyšetřením (IHC) fixovaných nádorových bloků (viz 4.4.). Léčba je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+. Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů. Doporučený skórovací systém k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je následující: 10

Skóre intenzity Charakteristika barvení barvení 0 Žádné barvení nebo membránové barvení u < 10 % nádorových buněk 1+ Slabé/stěží rozeznatelné membránové barvení u > 10 % nádorových buněk. Buňky jsou obarvené jen na části své membrány. 2+ Slabé až středně silné barvení na celé membráně u > 10 % nádorových buněk. 3+ Středně silné až silné barvení na celé membráně u > 10 % nádorových buněk Zvýšená exprese HER2- posouzení Negativní Negativní Slabě až středně zvýšená exprese Střední až silně zvýšená exprese Klinické údaje Herceptin byl používán v klinických studiích v monoterapii u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory měly zvýšenou expresi HER2 a u nichž došlo k selhání jednoho nebo více chemoterapeutických režimů při léčbě metastazujícího onemocnění (Herceptin samotný). Herceptin byl dále používán v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali chemoterapii k léčbě metastazujícího onemocnění. Pacienti, kteří dříve dostávali antracyklinovou adjuvantní chemoterapii, byli léčeni paklitaxelem (175 mg/m 2 v infuzi podávané 3 hodiny) s nebo bez Herceptinu. V pilotní klinické studii podání docetaxelu (100 mg/m 2 v jednohodinové infuzi) společně s Herceptinem nebo bez něj bylo 60 % pacientů již léčeno adjuvantní chemoterapií obsahující antracykliny. Pacienti byli léčeni přípravkem Herceptin, dokud nedošlo k progresi onemocnění. Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří nebyli předtím adjuvantně léčeni antracykliny, nebyla studována. Nicméně podávání Herceptinu společně s docetaxelem bylo účinné bez ohledu na to, zda již byli pacienti adjuvantně léčeni antracykliny či nikoliv. V testovacích metodách ke zjištění zvýšené exprese HER2, které byly užívány k určení pacientů vhodných k začlenění do pilotních klinických studií léčby monoterapií Herceptinem samotným a kombinací Herceptinu s paklitaxelem, bylo používáno imunohistochemické hodnocení barvení HER2 na fixovaném materiálu z biopticky získaných tkání za užití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Vzorky těchto tkání byly fixovány formalínem nebo fixativem dle Bouina. Test byl prováděn v jedné centrální laboratoři za použití škály 0 3+. Pacienti, u nichž bylo barvení klasifikováno jako 2+ nebo 3+, se účastnili klinických studií, zatímco pacienti s barvením klasifikovaným jako 0 nebo 1+ byli ze studií vyloučeni. Více než 70 % pacientů účastnících se studií mělo zvýšenou expresi klasifikovanou jako skóre 3+. Z klinických údajů vyplývá, že větší prospěch z léčby měli pacienti s výrazně zvýšenou expresí HER2 (3+). Hlavní metodou použitou při vyšetření přítomnosti HER2 v pilotní klinické studii léčby docetaxelem společně s Herceptinem nebo bez něj byla imunohistochemie. U menšiny pacientů bylo vyšetření provedeno za použití fluorescenční in-situ hybridizací (FISH). V této klinické studii mělo 87 % zařazených pacientů IHC3+ a 95 % zařazených pacientů mělo onemocnění s IHC3+ a/nebo pozitivitou testu FISH. Účinnost Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v následující tabulce: Účinnost u pacientů se zvýšenou expesí HER 2 (3+ IHC): Medián (95% interval spolehlivosti) 11

Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba Četnost odezvy (95% CI) Medián doby trvání odezvy (měsíce) (95% CI) Medián TTP (měsíce) (95%CI) Medián přežití (měsíce) (95%CI) Herceptin 1 N=172 18 % (13-25) 9,1 (5,6-10,3) 3,2 (2,6-3,5) 16,4 (12,3-ne) Herceptin plus paklitaxel 2 N=68 49 % (36-61) 8,3 (7,3-8,8) 7,1 (6,2-12,0) 24,8 (18,6-33,7) Paklitaxel 2 N=77 17 % (9-27) 4,6 (3,7-7,4) 3,0 (2,0-4,4) 17,9 (11,2-23,8) Herceptin plus docetaxel 3 N=92 61 % (50-71) 11,4 (9,2 15,0) 10,6 (7,6-12,9) 30,5 4 (26,8-ne) Docetaxel 3 N=94 34 % (25-45) 5,1 (4,4 6,2) 5,7 (5,0-6,5) 22,1 4 (17,6-28,9) TTP- doba do progrese onemocnění, "ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen. 1. Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+ 2. Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+ 3 Studie M77001 Celková analýza (skupina intent-to-treat = všichni léčení pacienti) 4. Odhadovaný medián přežití Imunogenicita Tvorba protilátek byla hodnocena u 903 pacientů léčených Herceptinem samotným nebo v kombinaci s chemoterapií. Lidské protilátky proti trastuzumabu byly nalezeny u jednoho pacienta, který neměl žádné alergické projevy. Místa progrese onemocnění Po léčbě metastazujícího karcinomu prsu přípravkem Herceptin a paklitaxelem u pacientů v pilotní studii byla nalezena následující místa progrese onemocnění: Místo progrese onemocnění* Herceptin plus paklitaxel (n=87) % paklitaxel (n=92) % hodnota P Jakákoli lokalizace 70,1 95,7 Břicho 0 0 - Kosti 17,2 16,3 0,986 Hrudník 5,7 13,0 0,250 Játra 21,8 45,7 0,004 Plíce 16,1 18,5 0,915 Distální uzliny 3,4 6,5 0,643 Mediastinum 4,6 2,2 0,667 CNS 12,6 6,5 0,377 Jiná lokalizace 4,6 9,8 0,410 *U pacientů mohlo dojít k progresi onemocnění do více míst. Četnost progrese onemocnění do jater byla významně snížena u pacientů léčených kombinací přípravku Herceptin s paklitaxelem. Progrese onemocnění do CNS byla zaznamenána častěji u pacientů léčených přípravkem Herceptin a paklitaxelem než u pacientů léčených samotným paklitaxelem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti 12

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Při podávání krátkodobých infuzí 10, 50, 100, 250 a 500 mg trastuzumabu jedenkrát týdně byla u pacientů prokázána na dávce závislá farmakokinetika. Studie lékové interakce s přípravkem Herceptin nebyly prováděny. Biologický poločas Při doporučeném dávkování je průměrný poločas přibližně 28,5 dne (95 % interval spolehlivosti, 25,5 32,8 dnů). Vymývací perioda je až 24 týdnů (95 % interval spolehlivosti, 18 24 týdnů). Rovnovážný stav a vrcholová koncentrace Farmakokinetiky v rovnovážném stavu by mělo být dosaženo v průběhu přibližně 20 týdnů (95% interval spolehlivosti, 18 24 týdnů). Stanovená průměrná hodnota plochy pod křivkou plasmatické koncentrace byla 578 mg/den/l, průměrná vrcholová koncentrace 110 mg/l a koncentrace v rovnovážném stavu 66 mg/l. Clearance Clearance se snižuje se zvyšující se dávkou. V klinických studiích, ve kterých byla podávána nasycovací dávka 4 mg/kg trastuzumabu a poté následující týdenní dávky 2 mg/kg, byla průměrná clearance 0,225 l/den. Byl též hodnocen vliv charakteristiky pacienta (např. věku nebo sérového kreatininu) na vylučování trastuzumabu. Údaje naznačují, že vylučování trastuzumabu není ovlivněno u žádné z těchto skupin pacientů (viz odstavec 4.2), nicméně studie nebyly zaměřeny specificky na posouzení vlivu renálního poškození na farmakokinetiku. Distribuční objem Ve všech klinických studiích se distribuční objem přibližoval objemu séra 2,95 l. Cirkulující uvolněný antigen U některých pacientů s karcinomem prsu se zvýšenou expresí HER2 byly v séru nalezeny detekovatelné koncentrace cirkulující extracelulární domény HER2 receptoru (uvolněný antigen). Stanovení tohoto antigenu ve výchozích vzorcích séra prokázalo, že 64 % (286/447) pacientů mělo detekovatelný uvolněný antigen, jehož hodnoty dosahovaly až 1880 ng/ml (medián = 11 ng/ml). U pacientů s vysokou výchozí hladinou tohoto antigenu byly pravděpodobnější nižší hodnoty sérových koncentrací trastuzumabu v rovnovážném stavu. Nicméně při týdenních dávkách bylo u většiny pacientů se zvýšenou hladinou uvolněného antigenu dosaženo cílové koncentrace trastuzumabu v séru do šestého týdne léčby a nebyl pozorován žádný významný vztah mezi výchozí hladinou antigenu a klinickou odpovědí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Nebyla pozorována akutní toxicita nebo toxicita závislá na podávání opakovaných dávek ve studiích trvajících až 6 měsíců, nebyla též pozorována reprodukční toxicita ve studiích teratologických, ve studiích samičí fertility ani ve studiích pozdní gestační toxicity/ placentárního přestupu. Herceptin není genotoxický. Studie s trehalózou, hlavní pomocnou látkou, neodhalily žádnou toxicitu. Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení karcinogenního potenciálu přípravku Herceptin ani k určení jeho účinku na samčí fertilitu 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Histidin-hydrochlorid Histidin Dihydrát trehalózy 13

Polysorbát 20 6.2 Inkompatibility Neředit s roztoky glukózy vzhledem k možnosti agregace proteinů. Herceptin by neměl být míchán ani ředěn jinými přípravky než těmi, které jsou uvedeny v odstavci 6.6. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Po rekonstituci se sterilní vodou na injekce je rekonstituovaný roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 C 8 C. Zbývající roztok musí být znehodnocen. Roztoky přípravku Herceptin pro infuzi jsou fyzikálně a chemicky stabilní ve vacích z polyvinylchloridu nebo polyetylénu s obsahem 0,9 % roztoku chloridu sodného po dobu 24 hodin při teplotě nepřesahující 30 C. Z mikrobiologického hlediska by měl být rekonstituovaný roztok a Herceptin infuzní roztok použity okamžitě. Přípravek by neměl být po rekonstituci a ředění dále skladován, pokud rekonstituce/ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Pokud není přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C 8 C) Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Herceptin injekční lahvička: Jedna injekční lahvička o objemu 15 ml z čistého skla typu I se zátkou z pryžového materiálu potaženou ochranným filmem. Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Příprava pro podání Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku. Obsah každé injekční lahvičky se rekonstituuje se 7,2 ml sterilní vody na injekce (není součástí balení). Jiné rekonstituční roztoky by neměly být používány. Takto je připraveno 7,4 ml roztoku pro jednotlivou dávku o obsahu přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s ph přibližně 6,0. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 150 mg. Během rekonstituce by mělo být s přípravkem Herceptin manipulováno velmi opatrně. Výrazné napěnění během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem přípravku může vést k obtížím se získáním odpovídajícího množství přípravku Herceptin, které lze natáhnout z injekční lahvičky. Návod k rekonstituci: 1) Sterilní stříkačkou injikujte pomalu 7,2 ml sterilní vody na injekce do injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný přípravek Herceptin; proud roztoku směřujte přímo do lyofilizátu. 2) Jemným kroužením s lahvičkou napomáhejte rozředění. NETŘEPAT! 14

Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku v klidu po dobu přibližně 5 minut. Rekonstituovaný Herceptin je bezbarvý až slabě žlutý transparentní roztok bez viditelných částic. Stanovení objemu roztoku odpovídající požadované úvodní nasycovací dávce 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo následující týdenní dávce 2 mg trastuzumabu/ kg tělesné hmotnosti : Objem (ml) = těl.hmotnost (kg) x dávka (4 mg/kg pro nasyc. dávku nebo 2 mg/kg pro udržovací dávku) 21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku) Z lahvičky se natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do infuzního vaku s obsahem 250 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy (viz odstavec 6.2). Jemně obracejte vakem, abyste dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění. Parenterální roztoky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Jakmile je infuzní roztok připraven, měl by být okamžitě podán. Při ředění za aseptických podmínek může být roztok skladován po dobu 24 hodin (neskladovat při teplotě vyšší než 30 C). Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Herceptin a vaky z polyvinylchloridu nebo polyetylénu. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/00/145/001 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 28. srpna 2000 10. DATUM REVIZE TEXTU 15

PŘÍLOHA II A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE 16

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Roche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald 2 82372 Penzberg Německo Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Německo B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, odstavec 4.2). DALŠÍ PODMÍNKY Držitel rozhodnutí o registraci je povinen informovat Evropskou komisi o plánu uvádění léčivého přípravku registrovaného tímto rozhodnutím na trh. 17

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 18

A. OZNAČENÍ NA OBALU 19

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE Krabička 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Herceptin 150 mg prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Trastuzumab 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK Injekční lahvička obsahuje 150 mg trastuzumabu. Po rozpuštění obsahuje 1 ml koncentrátu 21 mg trastuzumabu 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Histidin-hydrochlorid, histidin, dihydrát trehalózy a polysorbát 20. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 1 injekční lahvička 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro intravenózní podání po rozpuštění a naředění Před použitím čtěte příbalovou informaci včetně informace týkající se přípravy 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST Použitelné do: 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce 20

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Velká Británie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1//00/145/001 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 15. NÁVOD K POUŽITÍ 21

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Nálepka na injekční lahvičku 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ Herceptin 150 mg Prášek na infuzi Trastuzumab Pro intravenózní podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK 22

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 23

PŘÍBALOVÁ INFORMACE Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek Herceptin a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Herceptin užívat 3. Jak se přípravek Herceptin užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Uchovávání přípravku Herceptin 6. Další informace Herceptin 150 mg Prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku trastuzumabum - Léčivou látkou přípravku Herceptin je trastuzumab. Jedna injekční lahvička obsahuje 150 mg trastuzumabu. - Dále přípravek obsahuje pomocné látky histidin-hydrochlorid, histidin, dihydrát trehalózy a polysorbát 20. Držitel rozhodnutí o registraci: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Velká Británie Výrobce: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo 1. CO JE PŘÍPRAVEK HERCEPTIN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Přípravek Herceptin je používán u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře vytvářejí tzv.receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor HER2. HER2 je bílkovina, která se nalézá ve velkém množství na povrchu určitých nádorových buněk a podporuje jejich růst. Herceptin obsahuje léčivou látku trastuzumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka. Monoklonální protilátky jsou bílkoviny, které specificky rozpoznávají a váží se na jiné bílkoviny v lidském těle nazývané antigeny. Trastuzumab se váže selektivně na HER2 antigen, který se nachází na povrchu buněk metastazujícího karcinomu prsu, které ve zvýšené míře vytvářejí HER2. Tato vazba zastavuje růst těchto buněk. Jedno balení Herceptinu obsahuje jednu injekční lahvičku. Tato injekční lahvička obsahuje bílý až slabě žlutý lyofilizovaný prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Lyofilizovaný prášek musí být před použitím rozpuštěn a dále ředěn. 24

Herceptin je předepisován lékařem k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory vytvářejí ve zvýšené míře HER2. Užívá se k léčbě samotný u pacientů, u kterých jiná léčba selhala. Dále se užívá v kombinaci s protinádorovými přípravky paklitaxel nebo docetaxel jako léčba první volby u metastazujícího karcinomu prsu. V případě, že užíváte Herceptin společně s paklitaxelem nebo docetaxelem, měl(a) byste si také přečíst příbalovou informaci pro tyto přípravky. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK HERCEPTIN UŽÍVAT Neužívejte přípravek Herceptin: - Jestliže jste přecitlivělý(á) alergický(á) na trastuzumab, myší bílkoviny nebo na jakoukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku Herceptin. - Máte-li, z důvodu onkologického onemocnění, závažné dýchací problémy, i když nevykonáváte jakoukoliv činnost, nebo potřebujete podpůrnou kyslíkovou léčbu Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Herceptinu je zapotřebí: V průběhu léčby Herceptinem se mohou vzácně objevit závažné alergické reakce jako je horečka, zimnice, chřipkové příznaky, otok obličeje a rtů, vyrážka, potíže s dýcháním, sípavé dýchání, poruchy srdečního rytmu a snížení krevního tlaku. Tyto nežádoucí účinky se objevují zejména při podávání první infuze a v průběhu několika hodin od zahájení infuze. Z tohoto důvodu budete v průběhu podávání první infuze a nejméně dalších šest hodin od počátku první infuze, a dále pak po dobu dvou hodin od počátku každé další infuze, pečlivě sledováni lékařem nebo zdravotní sestrou. Pokud by u Vás došlo k rozvoji nežádoucí reakce, lékař Vás bude odpovídajícím způsobem léčit a může též přerušit nebo ukončit podávání infuze. Velmi vzácně může dojít k případům úmrtí u pacientů, kteří již před započetím léčby přípravkem Herceptin trpěli vážnými dýchacími problémy. Velmi zřídka dochází k těmto závažným nežádoucím účinkům po více než šesti hodinách od podání infuze. Za určitých okolností, i když došlo k počátečnému zlepšení zdravotního stavu, může později dojít ke zhoršení některých příznaků. Pokud se Vám toto stane, kontaktujte ihned svého lékaře. V průběhu celé léčby Herceptinem na Vás bude pečlivě dohlížet lékař. Léčba Herceptinem může způsobit změny srdeční funkce. Proto bude před zahájením i v průběhu léčby sledována činnost Vašeho srdce.v případě, že by u Vás došlo ke vzniku srdečního selhání, lékař možná bude muset léčbu Herceptinem ukončit. Vylučování přípravku Herceptin z organizmu může trvat až 6 měsíců. Upozorněte svého lékaře nebo lékárníka, že jste byl(a) léčen(a) přípravkem Herceptin, pokud budete zahajovat jakoukoli léčbu do 6 měsíců po skončení terapie Herceptinem. Užití u dětí a mladistvých V současnosti se vzhledem k nedostatečným informacím léčba Herceptinem u dětí a mladistvých do 18 let nedoporučuje. Těhotenství Před zahájením léčby oznamte svému lékaři, pokud jste těhotná, pokud myslíte, že byste mohla být těhotná, nebo pokud plánujete těhotenství. Váš lékař Vám objasní přínos léčby i možná rizika spojená s léčbou Herceptinem v průběhu těhotenství. Kojení V průběhu léčby a ještě 6 měsíců po ukončení léčby Herceptinem se nesmí kojit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů: Není známo, zda může Herceptin ovlivnit vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje. Pokud se však u Vás objeví příznaky jako třesavka nebo horečka, které mohou vzniknout v důsledku podávání infuze Herceptinu (viz. odstavec 4), neměl(a) byste řídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje, dokud příznaky nevymizí. 25

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky: Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. 3. JAK SE PŘÍPRAVEK HERCEPTIN UŽÍVÁ Dávkování a frekvence podávání Váš lékař určí dávku a léčebný režim, který bude pro Vás vhodný. Dávka Herceptinu závisí na vaší tělesné hmotnosti. V závislosti na Vaší reakci na léčbu lékař určí, kolik infuzí Herceptinu můžete obdržet. Herceptin budete dostávat jedenkrát týdně. Způsob a cesta podání Herceptin Vám bude lékař podávat formou nitrožilní infuze. První dávka se podává po dobu 90 minut. Následující dávky mohou být podávány během 30 minut. Pokud jste léčen/a přípravkem Herceptin, budete pod dohledem lékaře po dobu nejméně 6 hodin od počátku první infuze a po dobu dvou hodin od počátku každé z následujících infuzí. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i Herceptin nežádoucí účinky. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a mohou vést až k nutnosti hospitalizace. Při léčbě Herceptinem se mohou objevit reakce jako třesavka, horečka nebo další příznaky podobné chřipce. Tyto nežádoucí účinky se objevují zejména při první infuzi a jsou dočasné. Další nežádoucí účinky vznikající v souvislosti s podáním infuze jsou: nevolnost (nauzea), zvracení, bolest, zvýšené svalové napětí (rigor), bolest hlavy, závratě, těžké poruchy dýchání (dechová tíseň), dušnost (dyspnoe), sípavé dýchání, vysoký krevní tlak (hypertenze), snížení krevního tlaku (hypotenze), vyrážka a pocit únavy (asténie). Tyto příznaky mohou být závažné, v několika případech došlo i k úmrtí pacientů (viz odstavec 2 pod Zvláštní opatrnosti při použití Herceptinu je zapotřebí ). V průběhu infuze budete pečlivě sledován(a) lékařem nebo zdravotní sestrou po dobu nejméně 6 hodin od počátku první infuze a po dobu 2 hodin od počátku každé z následujících infuzí. Pokud se u vás rozvinou výše uvedené příznaky, lékař může dočasně přerušit podání infuze a bude vás odpovídajícím způsobem léčit. Po úpravě příznaků lékař rozhodne, zda se bude v podávání infuze pokračovat. Za určitých okolností, i když došlo k počátečnímu zlepšení zdravotního stavu, může později dojít ke zhoršení některých příznaků. Pokud se Vám toto stane, kontaktujte ihned lékaře. Dalšími nežádoucími účinky, které se mohou objevit v průběhu léčby Herceptinem jsou příznaky srdečního onemocnění jako dýchací obtíže (objevující se i v noci), zvýšení kašle, zadržování tekutin v nohou a rukou (periferní otoky), zánět osrdečníku (perikarditida), poruchy srdečního rytmu a možné oslabení funkce srdečního svalu. Další velmi časté nežádoucí účinky Herceptinu, objevující se u více než 10 pacientů ze 100, jsou: průjem, slabost, kožní vyrážky, bolest na hrudi, bolesti břicha, kloubní bolesti a bolesti svalů. Další časté nežádoucí účinky Herceptinu, objevující se u méně než 10 pacientů ze 100, jsou: alergické reakce, změny krevního obrazu (chudokrevnost, snížený počet krevních destiček a snížený počet bílých krvinek), zácpa, pálení žáhy (dyspepsie), infekce, zadržování tekutin (otoky), zánět prsu, zánět slinivky břišní, poruchy jater a/nebo ledvin, zvýšení svalového napětí (hypertonie), třes, necitlivost nebo brnění prstů na rukou nebo nohou (parestézie a neuropatie), poruchy nehtů, ztráta vlasů, nespavost (insomnie), spavost (somnolence), krvácení z nosu, akné, svědění (pruritus), sucho v ústech a suchá kůže, poruchy tvorby slz, pocení, pocity slabosti (únava), nevolnost, úzkost, deprese, poruchy myšlení, nechutenství, úbytek tělesné hmotnosti, změny chuťového vnímání, průduškové astma, plicní 26