Sp.zn.sukls146288/2017 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Loperamid Dr.Max 2 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje loperamidi hydrochloridum 2 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 100 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta Světle zelené, bikonvexní, nepotahované tablety ve tvaru tobolky, o rozměrech 10 mm x 5 mm s označením 2 na jedné straně a s půlicí rýhou na straně druhé. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace K symptomatické léčbě akutního a chronického průjmu u dospělých a dětí od 12 let. K symptomatické léčbě akutního průjmu spojeného se syndromem dráždivého tračníku u dospělých od 18 let a po stanovení diagnózy lékařem. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Akutní průjem Dospělí a děti od 12 let Po počáteční dávce dvou tablet (4 mg) následuje jedna tableta (2 mg) po každé další řídké stolici. Obvyklá dávka jsou 3-4 tablety za den. Maximální denní dávky nemá překročit 6 tablet (12 mg). 1/7
Symptomatická léčba akutního průjmu spojeného se syndromem dráždivého tračníku diagnostikovaným lékařem Dospělí od 18 let Počáteční dávka jsou dvě tablety (4 mg). Obvyklé dávkování je mezi 2 (4 mg) a 4 (8 mg) tabletami za den v několika dávkách podle závažnosti stavu. V případě potřeby lze dávkování upravit podle účinků až po maximální množství 6 tablet (12 mg) za den. Starší pacienti Úprava dávkování u starších pacientů není zapotřebí. Porucha funkce ledvin Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí. Porucha funkce jater Třebaže farmakokinetické údaje u pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici, je u těchto pacientů zapotřebí užívat loperamid s opatrností vzhledem ke sníženému metabolizmu prvního průchodu játry (viz bod 4.4). Pediatrická populace Tento přípravek není určen pro děti do 12 let. Pro děti od 4 let je určena jiná léková forma/síla (např. perorální roztok), která však nemusí být dostupná ve všech členských státech. Způsob podání Perorální podání. Tablety je třeba zapíjet tekutinou. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Děti do 12 let. Pacienti s akutní dyzenterií charakterizované přítomností krve ve stolici a vysokou horečkou, Pacienti s akutní ulcerózní kolitidou, Pacienti s bakteriální enterokolitidou způsobenou invazivními organizmy, k nimž patří např. Salmonella, Shigella a Campylobacter, Pacienti s pseudomembranózní kolitidou v souvislosti s léčbou širokospektrými antibiotiky. Loperamid se nesmí užívat obecně tam, kde by útlum peristaltiky mohl vést k možnému riziku závažných následků, k nimž patří ileus, megakolon a toxický megakolon. Léčbu loperamidem je nutné okamžitě ukončit, když se objeví ileus, obstipace nebo abdominální distenze. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Léčba průjmu loperamidem je pouze symptomatická. Pokud lze stanovit etiologii průjmu, má být v případě potřeby zahájena specifická léčba. Prioritou při akutním průjmu je prevence nebo náhrada nedostatku tekutin a elektrolytů. To je zvláště důležité u dětí a u pacientů s křehkou konstitucí a starších pacientů s akutním průjmem. Použití loperamidu nevylučuje patřičnou náhradu tekutin a elektrolytů. Jelikož perzistentní průjem může být indikátorem jiné potenciálně závažnější nemoci, nesmí se loperamid používat delší dobu, dokud nebude zjištěna základní příčina průjmu. Nenastane-li u akutního průjmu klinické zlepšení do 48 hodin, má být podávání loperamidu ukončeno a pacientovi doporučeno vyhledat lékaře. 2/7
U pacientů s AIDS, u nichž je průjem léčen loperamidem, má být léčba ukončena při prvních příznacích abdominální distenze. U pacientů s AIDS a infekční kolitidou způsobenou virovými i bakteriálními patogeny, kteří byli léčeni loperamidem, se vyskytla ojedinělá hlášení zácpy se zvýšeným rizikem toxického megakolonu. Třebaže farmakokinetické údaje u pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici, je u těchto pacientů zapotřebí užívat loperamid s opatrností vzhledem ke sníženému metabolizmu prvního průchodu játry, které může znamenat relativní předávkování vedoucí k intoxikaci CNS. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. Pokud se tento přípravek užívá pro kontrolu akutních epizod průjmů spojených se syndromem dráždivého tračníku dříve diagnostikovaného lékařem a nenastane-li klinické zlepšení do 48 hodin, má být podávání loperamidu přerušeno a pacient má vyhledat svého lékaře. Pacient má rovněž vyhledat svého lékaře, jestliže se symptomy změní nebo opakují-li se epizody průjmu déle než 2 týdny. V souvislosti s předávkováním byly hlášeny srdeční příhody včetně prodloužení QT intervalu a torsade de pointes. Některé případy měly fatální následky (viz bod 4.9). Pacienti by neměli překročit doporučenou dávku a/nebo doporučenou délku léčby. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neklinická data prokázala, že loperamid je substrátem P-glykoproteinu. Současné užívání loperamidu (jednotlivé dávky 16 mg) s chinidinem nebo ritonavirem, oba patřící k inhibitorům P-glykoproteinu, vedlo ke dvou až trojnásobnému vzestupu plasmatických hladin loperamidu. Klinická relevance této farmakokinetické interakce s inhibitory P-glykoproteinu při doporučeném dávkování loperamidu není známa. Současné podávání loperamidu (jednotlivé dávky 4 mg) a itrakonazolu, inhibitoru CYP3A4 a P- glykoproteinu, vedlo k troj až čtyřnásobnému zvýšení plasmatických koncentrací loperamidu. Ve stejné studii inhibitor CYP2C8, gemfibrozil, zvýšil hladinu loperamidu přibližně dvojnásobně. Kombinace itrakonazolu a gemfibrozilu vedla k čtyřnásobnému zvýšení vrcholových plasmatických hladin loperamidu a k třináctinásobnému zvýšení celkové plasmatické expozice. Tato zvýšení nesouvisela s účinky na centrální nervový systém (CNS) měřeno psychomotorickými testy (tj. subjektivní ospalost a test Digit Symbol Substitution Test ). Současná užívání loperamidu (jednotlivé dávky 16 mg) a ketokonazolu, inhibitoru CYP3A4 a P- glykoproteinu, vedlo k pětinásobnému zvýšení plasmatických koncentrací loperamidu. Toto zvýšení nesouviselo se zvýšeným farmakodynamickým účinkem měřeným pupilometrií. Současná léčba perorálním desmopresinem vedla k trojnásobnému zvýšení plasmatických koncentrací desmopresinu, pravděpodobně v důsledku nižší gastrointestinální motility. Lze očekávat, že léčivé přípravky s podobnými farmakologickými vlastnostmi mohou účinky loperamidu zvyšovat a že léčivé přípravky urychlující gastrointestinální průchod mohou jeho účinky snižovat. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Užívání tohoto přípravku se v těhotenství nedoporučuje. Těhotné nebo kojící ženy se o vhodné léčbě mají poradit s lékařem. 3/7
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při léčbě příznaků průjmu tímto přípravkem se může objevit ztráta nebo porucha vědomí, únava, závrať nebo ospalost. Proto se doporučuje opatrnost při řízení vozidel nebo obsluze strojů (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Dospělí a děti 12 let Bezpečnost loperamid-hydrochloridu byla hodnocena u 2 755 dospělých a dětí 12 let, kteří se účastnili 26 kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studií léčby akutního průjmu loperamidem. Nejčastěji hlášené (tj. s incidencí 1 %) nežádoucí účinky v klinických studiích s loperamidem u akutního průjmu byly: zácpa (2,7 %), plynatost (1,7 %), bolest hlavy (1,2 %) a nauzea (1,1 %). Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky hlášené jak při užívání loperamidu v klinických studiích (u akutního průjmu), tak z postmarketingových sledování. Četnosti výskytu jsou řazeny dle následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Tabulka 1: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému Poruchy oka Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest Četnost výskytu nežádoucích účinků Časté Méně časté Vzácné Hypersenzitivní reakce a Anafylaktická reakce (včetně anafylaktického šoku) Anafylaktoidní reakce a Bolest hlavy Závrať Ztráta vědomí a Somnolence a Stupor a Porucha vědomí a Hypertonie a Poruchy koordinace a Obstipace Nauzea Flatulence Abdominální bolest Abdominální diskomfort Sucho v ústech Bolest v nadbřišku Zvracení Dyspepsie a Vyrážka Mióza a Ileus a (včetně paralytického ilea) Megakolon a (včetně toxického megakolonu b ) Abdominální distenze Glosodynie Bulózní erupce a (včetně Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a erythema multiforme), Angioedém a Urtikarie a Pruritus a Retence moči a 4/7
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava a a Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny v průběhu postmarketingového sledování. Protože tato hlášení nerozlišovala mezi indikací u akutního a chronického průjmu nebo u užití dospělých a dětí, je frekvence výskytu odhadována podle všech klinických studií s loperamidem (akutní a chronické potíže) včetně studií s dětmi do 12 let (N=3683). b viz bod 4.4. Pediatrická populace Bezpečnost loperamidu byla hodnocena u 607 pacientů ve věku 10 dní až 13 let, kteří se zúčastnili 13 kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studií léčby akutního průjmu loperamidem. Profil nežádoucích účinků byl u této populace všeobecně podobný profilu zaznamenanému v klinických studiích s podáváním loperamidu dospělým a dětem starším 12 let. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Příznaky V případě předávkování (včetně relativního předávkování způsobeného jaterní dysfunkcí) se může objevit útlum CNS (stupor, poruchy koordinace, somnolence, mióza, svalová hypertonie a dechový útlum), obstipace, retence moči a ileus. Děti a pacienti s hepatickou dysfunkcí mohou být citlivější k účinkům na CNS. U jedinců, kteří požili nadměrné dávky loperamidu HCl, byly pozorovány srdeční příhody, jako je prodloužení QT intervalu, torsade de pointes, závažné komorové arytmie, srdeční zástava a synkopa (viz bod 4.4). Rovněž byly hlášeny případy úmrtí. Léčba Pokud se objeví příznaky předávkování, může se jako antidotum podat naloxon. Protože účinek loperamidu trvá déle, než účinek naloxonu (1-3 hodiny), může být nutné podat naloxon opakovaně. Proto je potřeba pacienta pečlivě monitorovat po dobu nejméně 48 hodin, aby se odhalily případné příznaky útlumu CNS. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antipropulsiva ATC kód: A07DA03 5/7
Mechanismus účinku Loperamid se váže na opioidní receptory ve střevní stěny. Zabraňuje propulzívním peristaltickým pohybům a zvyšuje dobu střevní pasáže a resorpci vody a elektrolytů. Loperamid zvyšuje tonus análního sfinkteru, a snižuje tak inkontinenci a nutkání na stolici. Klinická účinnost a bezpečnost V dvojitě zaslepené randomizované studii byl u 56 pacientů s akutním průjmem, kterým byla podána jednotlivá dávka 4 mg loperamidu, zaznamenán nástup protiprůjmového účinku během 1. hodiny. Klinické srovnání s dalšími antidiaroiky tento mimořádně rychlý nástup účinku loperamidu potvrdilo. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Většina perorálně přijatého loperamidu se vstřebává ve střevech, ale v důsledku prvním průchodu játry (first-pass metabolism) je jeho biologická dostupnost pouze přibližně 0,3 %. Distribuce Studie distribuce u potkanů vykazují vysokou afinitu loperamidu ke střevní stěně s přednostní vazbou na receptory longitudinální svalové vrstvy. Na plasmatické proteiny, a z nich převážně na albumin, se loperamid váže z 95 %. Neklinická data ukázala, že loperamid je substrátem P-glykoproteinu. Biotransformace Loperamid je téměř úplně vychytáván játry, kde je převážně metabolizován, konjugován a vylučován žlučí. Hlavní cestou odbourávání loperamidu je oxidativní N-demetylace řízená převážně CYP3A4 a CYP2C8. Tento významný efekt prvního průchodu způsobuje, že je plasmatická koncentrace nezměněného léčiva extrémně nízká. Eliminace Biologický poločas loperamidu představuje u člověka přibližně 11 hodin v rozmezí 9-14 hodin. Nezměněný loperamid a metabolity jsou vylučovány převážně stolicí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Z neklinického in vitro a in vivo hodnocení loperamidu nevyplývají v rámci jeho terapeuticky relevantního rozsahu koncentrací ani v souvislosti s podstatnými násobky tohoto rozsahu (až 47násobně) žádné významné srdeční elektrofyziologické účinky. Avšak při extrémně vysokých koncentracích v souvislosti s předávkováním (viz bod 4.4) má loperamid srdeční elektrofyziologické účinky, které spočívají v inhibici proudění draslíku (herg - human Ether a-go-go Related Gene) a sodíku a rozvoji arytmií. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Kukuřičný škrob Monohydrát laktosy Povidon K-30 Brilantní modř FCF (E133) Chinolinová žluť (E104) Magnesium-stearát Mastek Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) 6/7
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a obsah balení Čirý PVC/PVdC/Al blistr. Blistry jsou baleny do krabiček po 8, 10, 12 a 18 tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Dr. Max Pharma Limited First Floor Roxburghe House 273-287 Regent Street London, W1B 2HA Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 49/456/15-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 16. 9. 2015 10. DATUM REVIZE TEXTU 11. 7. 2017 7/7