PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU EVRA transdermální náplast 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 20 cm 2 náplasti obsahuje 6 mg norelgestrominum (NGMN) a 600 mikrogramů ethinylestradiolum (EE). Za 24 hodin se z každé náplasti uvolní 150 mikrogramů NGMN a 20 mikrogramů EE. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast EVRA je tenká, matrixová transdermální náplast sestávající ze tří vrstev. Zevní strana krycí vrstvy je béžové barvy s vytlačeným názvem EVRA 150/20. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Antikoncepce pro ženy EVRA je určena pro ženy fertilního věku. Bezpečnost a účinnost byla stanovena u žen ve věku 18 až 45 let. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování K dosažení maximální antikoncepční účinnosti musejí ženy používat náplast EVRA přesně dle doporučení lékaře. Pokyny Jak zahájit podávání náplasti EVRA jsou uvedeny níže. Současně může být aplikována pouze jedna náplast. Každou odstraněnou náplast je nutné okamžitě nahradit novou náplastí týž den (den výměny) 8. a 15. den cyklu. Výměna náplasti je možná v libovolnou dobu dne výměny.čtvrtý týden, začínající 22. dnem cyklu, se neaplikuje žádná náplast, je to týden bez náplasti. Nový antikoncepční cyklus začíná den následující po týdnu bez náplasti; další náplast EVRA musí být nalepena, i když se nedostavilo nebo ještě neskončilo krvácení. Za žádných okolností nesmí být interval bez náplasti mezi týdny s medikací delší než 7 dní. Pokud je interval bez náplasti delší než 7 dní, nemusí být žena chráněna před otěhotněním. Po dobu 7 dní musí být proto používána nehormonální antikoncepce. Analogicky jako u kombinované perorální antikoncepce stoupá riziko ovulace každým dalším dnem mimo doporučené období bez náplasti. Jestliže dojde k pohlavnímu styku během prodlouženého období bez náplasti, je nutné počítat s možností oplodnění. 2

Způsob aplikace Náplast EVRA musí být aplikována na čistou, suchou, neochlupenou a neporušenou kůži hýždí, břicha, horní zevní část paže nebo horní část trupu, tj. na místa, kde nedochází ke tření s těsnými oděvy. EVRA nesmí být aplikována na prsa, zarudlou, podrážděnou nebo poraněnou kůži. K zamezení možného podráždění musí být každá další náplast nalepena na jiné místo, i když se může jednat o stejnou část těla. Náplast musí být pevně přitlačena dokud se její okraje důkladně nepřilepí. Na místa stávající nebo budoucí aplikace náplasti se nesmí aplikovat make-up, krémy, tělová mléka, zásypy nebo jiné lokálně aplikované přípravky, aby nebyla narušena lepivost náplasti. Doporučuje se, aby ženy denně kontrolovaly, zda je náplast stále správně přilepena. Použité náplasti musejí být pečlivě likvidovány dle návodu uvedeném v bodu 6.6. Jak začít používat náplast EVRA Pokud nebyla užívána žádná hormonální antikoncepce v předchozím cyklu Antikoncepce s použitím přípravku EVRA se zahajuje první den menstruace. Aplikuje se jedna náplast a ponechává se po dobu jednoho celého týdne (7 dní). Den aplikace první náplasti (den 1/den zahájení) určuje následné dny výměny - den výměny). Den výměny náplasti bude týž den v každém týdnu (8., 15., 22. a 1. den následujícího cyklu). Čtvrtý týden začíná 22. dnem a je bez aplikace náplasti. V případě zahájení 1. terapie po prvním dnu menstruačního cyklu musí být po dobu prvních 7 dní současně používána nehormonální antikoncepce. Přechod z perorální kombinované antikoncepce Aplikace náplasti EVRA by měla být zahájena první den krvácení ze spádu. Jestliže se do 5. dne od poslední tablety s účinnou složkou (obsahující hormon) nedostaví krvácení ze spádu, musí být před zahájením aplikace náplasti EVRA vyloučena gravidita. Pokud je aplikace zahájena po prvním dni krvácení ze spádu, musí být po dobu 7 dní současně používána nehormonální antikoncepce. Jestliže od užití poslední perorální antikoncepční tablety s účinnou složkou uplyne více než 7 dní, může se u žen dostavit ovulace, a proto by se měly před aplikací náplasti EVRA poradit s lékařem. Jestliže dojde během tohoto prodlouženého období bez užívání tablet k pohlavnímu styku, je nutné vzít v úvahu možnost těhotenství. Přechod z čistě progestinové antikoncepce Ženy mohou přejít libovolný den z mini tablet (z implantátu v den jeho odstranění, z injekční formy v den, kdy by měla být aplikována další injekce), ale během prvních 7 dní musí být zajištěna bariérová metoda antikoncepce. Aplikace po spontánním potratu nebo umělém přerušení těhotenství Po potratu nebo umělém přerušení těhotenství před 20. gestačním týdnem mohou být náplasti EVRA aplikovány okamžitě. Pokud je přípravek EVRA aplikován okamžitě, další antikoncepce není nutná. Je nutné si uvědomit, že během 10 dní po potratu nebo přerušení těhotenství může dojít k ovulaci. 3

Po potratu nebo umělém přerušení těhotenství po 20. gestačním týdnu může být aplikace náplastí EVRA zahájena buď 21. den po potratu nebo první den první spontánní menstruace, dle časové priority. Výskyt ovulace 21. den po potratu (ve 20. gestačním týdnu) není znám. Po porodu Ženy, které se rozhodnou, že nebudou kojit, mohou začít s antikoncepcí náplastmi EVRA nejdříve 4 týdny po porodu. Pokud začnou později, měla by jim být na dobu 7 dní doporučena bariérová metoda antikoncepce. Pokud již však došlo k pohlavnímu styku, musí být před zahájením léčby vyloučena gravidita nebo musí ženy počkat do první menstruace. Informace pro kojící ženy jsou uvedeny v bodu 4.6. Co dělat, jestliže se náplast částečně nebo úplně odlepí Pokud se náplast EVRA částečně nebo úplně odlepí a zůstane odlepená, je dávkování přípravku nedostatečné. Pokud zůstává náplast EVRA částečně odlepená: Po dobu kratší než jeden den (méně než 24 hodin): měla by být znovu přilepena na totéž místo nebo neprodleně nahrazena novou náplastí EVRA. Žádná další antikoncepce není nutná. Další náplast EVRA by měla být aplikována jako obvykle v den výměny. Po dobu delší než jeden den (24 hodin nebo déle) nebo pokud si žena není jistá jak dlouho je náplast odlepená: je možné, že žena není chráněna před otěhotněním. Žena by měla ukončit současný antikoncepční cyklus a neprodleně zahájit nový cyklus nalepením nové náplasti EVRA. Začíná tak nyní nový den 1 a nový den výměny. Po dobu prvních 7 dní nového cyklu musí být používána ještě nehormonální antikoncepce. Pokud náplast nelepí, neměla by být znovu aplikována a okamžitě by měla být nalepena nová náplast. K fixaci náplasti nesmějí být použity náhradní lepidla nebo obvazy. Opoždění dne výměny náplasti Při zahájení kteréhokoli cyklu aplikace náplasti (týden 1, den 1): Je možné, že žena není chráněna před otěhotněním. První náplast nového cyklu musí být nalepena co nejdříve poté, jakmile si žena vzpomene. Tak nastane nový den výměny a nový den 1. Po dobu prvních 7 dní nového cyklu musí být současně používána i nehormonální antikoncepce. Jestliže dojde během tohoto prodlouženého období bez aplikace náplasti k pohlavnímu styku, je nutné vzít v úvahu možnost otěhotnění. Opoždění v průběhu cyklu (2. týden/den 8 nebo 3. týden/den 15): - O jeden nebo dva dny (do 48 hodin): žena si musí aplikovat okamžitě novou náplast EVRA. Další náplast EVRA se pak mění v obvyklý den výměny. Jestliže byla náplast během předchozích 7 dní před prvním odlepením nalepena správně, není nutná další antikoncepce. - O více než dva dny (48 hodin a více): žena není chráněna před otěhotněním. Žena by měla okamžitě přerušit současný antikoncepční cyklus a zahájit nový čtyřtýdenní cyklus aplikací nové náplasti EVRA. Tím je dán nový den 1 a nový den výměny. Během prvních 7 dní nového cyklu musí žena 4

používat souběžně i další nehormonální antikoncepci. - Na konci cyklu (4. týden /den 22): Pokud není náplast EVRA odstraněna na začátku 4. týdne (den 22), měla by být odstraněna co nejdříve. Další cyklus musí být zahájen v obvyklý den výměny, což je den výměny po 28. dnu. Současné použití další antikoncepce není vyžadováno. Přizpůsobení dne výměny K oddálení menstruace o jeden cyklus si žena musí aplikovat další náplast na začátku 4. týdne (den 22), a tím vynechá období bez náplasti. Může se objevit intermenstruální krvácení a špinění. Po 6 po sobě jdoucích týdnech aplikace náplasti by měl nastat interval 7 dní bez náplasti. Poté se pokračuje v pravidelné aplikaci náplastí EVRA. Pokud si žena přeje změnit den výměny náplastí, musí být dokončen současný cyklus a 3. náplast EVRA odstraněna ve správný den. Během období bez náplasti může být vybrán nový den výměny tak, že první náplast EVRA bude nalepena první požadovaný den dalšího cyklu. V žádném případě nesmí být období bez náplasti delší než 7 po sobě jdoucích dní. Čím kratší je interval bez náplasti, tím vyšší je riziko, že se nedostaví krvácení ze spádu a během následujícího cyklu se může objevit intermenstruální krvácení a špinění. Mírné podráždění kůže Jestliže se v místě nalepení náplasti objeví nepříjemné podráždění, může být nalepena nová náplast na jiné vhodné místo do dalšího dne výměny. Současně může být aplikována pouze jedna náplast. Zvláštnosti v populaci Tělesná hmotnost 90 kg nebo vyšší: u žen s hmotností 90 kg nebo více může být snížena antikoncepční účinnost. Zhoršená funkce ledvin: EVRA nebyla sledována u žen se zhoršenou funkcí ledvin. Úprava dávkování není nutná, ale protože je z literatury známo zvýšení nevázané frakce ethinyestradiolu, je při užívání náplasti EVRA u těchto žen nutný dohled. Zhoršená funkce jater: EVRA nebyla sledována u žen se zhoršenou funkcí jater. Použití u těchto žen je kontraindikováno (viz bod 4.3). Ženy po menopauze: EVRA není určena k substituční hormonální léčbě. Děti a mladiství: Používání přípravku EVRA se nedoporučuje u dětí a mladistvých do 18 let věku vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti. 4.3 Kontraindikace EVRA nesmí být používána při výskytu následujících poruch. Pokud se některá z těchto poruch vyskytne během aplikace náplasti EVRA, musí být aplikace okamžitě ukončena. - Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. - Žilní trombóza aktivní nebo v anamnéze, ať již doprovázená nebo nedoprovázená plicní embolií. - Arteriální trombóza v současnosti nebo v anamnéze (např. cerebrovaskulární příhoda, infarkt myokardu, trombóza sítnice) nebo její prodromální příznaky (např. angina pectoris, transientní ischemická příhoda). - Migréna s fokální aurou. 5

- Přítomnost závažných nebo mnohočetných rizikových faktorů pro výskyt arteriální trombózy: - Závažná hypertenze (Přetrvávající hodnoty systolického tlaku krve 160 mm Hg nebo diastolického tlaku krve 100 mm Hg) - diabetes mellitus s cévním postižením - vrozená dyslipoproteinémie. - Možnost dědičné predispozice k žilní nebo cévní trombóze, jako je rezistence k aktivovanému C proteinu (APC-), deficience antitrombinu III, deficience C proteinu, deficience S proteinu, hyperhomocysteinémie, protilátky proti fosfolipidům (antikardiolipinové protilátky, lupus vyvolaný antikoagulancii). - Diagnostikovaný nebo suspektní karcinom prsu. - Karcinom endometria nebo diagnostikované nebo suspektní jiné estrogen-dependentní neoplázie. - Abnormální funkce jater související s akutním nebo chronickým hepatocelulárním onemocněním. - Adenom nebo karcinom jater. - Nediagnostikované abnormální krvácení z genitálu. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Klinicky nebylo prokázáno, že transdermální náplast je v nějakém aspektu bezpečnější než kombinovaná perorální antikoncepce. EVRA není indikována během těhotenství (viz bod 4.6). Jestliže jsou přítomny některé z níže uvedených rizikových faktorů, musí být s každou ženou, dříve než se rozhodne náplasti EVRA používat, individuálně prodiskutována a pečlivě posouzena možnost přínosu používání přípravku oproti rizikům. V případě zhoršení, znovu objevení nebo i prvního výskytu některého z těchto stavů nebo rizikových faktorů musí být žena důrazně upozorněna, aby navštívila lékaře, který rozhodne, zda má být používání náplasti ukončeno. Tromboembolické a jiné vaskulární poruchy Užívání kterékoli kombinované antikoncepce, včetně přípravku EVRA, s sebou nese zvýšené riziko venózního trombembolismu (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) ve srovnání se skupinou, která tuto antikoncepci neužívá. Epidemiologické studie ukázaly, že se výskyt venózního trombembolismu (VTE) u žen bez dalších rizikových faktorů pro VTE, které v kombinovaných kontraceptivech užívají nízké dávky estrogenu (< 50 mikrogramů ethinylestradiolu), pohybuje mezi 20 až 40 případy na 100 000 žen za rok; výskyt tohoto rizika se však liší podle typu gestagenu. U žen, které neužívají antikoncepci, je výskyt 5 až 10 případů na 100 000 žen za rok a 60 případů na 100 000 těhotenství. VTE je fatální v 1 % až 2 % případů. Údaje z retrospektivní kohortové studie u žen ve věku 15 až 44 let naznačují, že výskyt VTE u žen, které užívaly přípravek EVRA, je vyšší ve srovnání s uživatelkami perorální antikoncepce obsahující levonorgestrel (tzv. druhá generace perorální antikoncepce). Výskyt u žen jak s dalšími rizikovými faktory pro VTE tak i bez nich byl zvýšen 1,4násobně (95% CI 0,9 2,3) a u žen bez jakýchkoli dalších rizikových faktorů pro VTE 1,5 násobně (95% CI 0,8 2,7). Epidemiologické studie také spojily používání kombinovaných perorálních kontraceptiv se zvýšeným rizikem arteriálního trombembolismu (infarkt myokardu, přechodná ischemická příhoda, mozková příhoda). Velmi vzácně byla trombóza popsána u žen užívajících COC v jiných cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních, cerebrálních nebo retinálních žilách a artériích. Neexistuje shoda, jak a zda výskyt těchto příhod souvisí s užíváním COC. 6

K projevům žilní nebo arteriální trombózy mohou patřit: - jednostranná bolestivost nohy a/nebo otok - náhlá bolest na hrudi s možným vyzařováním bolesti do levé ruky - náhlá dušnost, náhlý výskyt kašle bez zřejmé příčiny - jakákoli neobvyklá, závažná, dlouhodobá bolest hlavy - náhlá částečná nebo úplná ztráta vidění - diplopie - nezřetelná řeč nebo afázie - vertigo, kolaps provázený nebo neprovázený fokálními křečemi - svalová slabost nebo velmi snížená citlivost postihující jednu stranu nebo jednu část těla - poruchy hybnosti - prudká bolest v břiše Riziko žilního tromboembolizmu u žen užívajících kombinovanou antikoncepci stoupá: - se zvyšujícím se věkem - s výskytem tromboembolizmu v rodinné anamnéze (tj. žilní trombózy u sourozenců nebo rodičů v relativně mladém věku). Při podezření na dědičnou zátěž by měly být ženy poslány před zahájením hormonální antikoncepce na vyšetření ke specialistovi. - s prodlouženou imobilizací na lůžku, rozsáhlým chirurgickým výkonem na končetinách nebo závažným poraněním. V těchto situacích se doporučuje přerušení léčby (v případě plánované operace nejméně 4 týdny před výkonem) a opětné zahájení by nemělo být dříve než 2 týdny po kompletní mobilizaci. - s obezitou (BMI = body mass index vyšší než 30 kg/m 2 ). - pravděpodobně také s výskytem povrchové tromboflebitidy a varikózních žil. Názor na úlohu těchto stavů v etiologii žilní trombózy není jednotný. Riziko arteriálních tromboembolických komplikací u žen užívajících kombinovanou antikoncepci stoupá: - Se zvyšujícím se věkem; - S kouřením (u silných kuřáků a se zvyšujícím se věkem je riziko dále zvýšeno, především u žen nad 35 let); - S dyslipoproteinémií; - S obezitou (BMI vyšší než 30 kg/m 2 ); - S hypertenzí; - V onemocněním srdečních chlopní; - S fibrilací síní; - S výskytem tromboembolizmu v rodinné anamnéze (tj. arteriální trombózy u sourozenců nebo rodičů v relativně mladém věku). Při podezření na dědičnou zátěž by měly být ženy poslány před zahájením hormonální antikoncepce na vyšetření ke specialistovi. Mezi biochemické faktory, které mohou indikovat dědičnou nebo získanou predispozici k tvorbě žilní nebo arteriální trombózy, patří rezistence k APC (aktivovaný protein C), hyperhomocysteinémie, deficience antitrombinu-iii, deficience proteinu C, deficience proteinu S, protilátka proti fosfolipidům (protilátka proti kardiolipinu, lupus vyvolaný antikoagulancii). Mezi další zdravotní stavy, které jsou spojovány s nežádoucími oběhovými příhodami, patří diabetes mellitus, systémový lupus erythematodes, hemolytický uremický syndrom, chronický zánět střev (např. Crohnova choroba, ulcerativní kolitida). Se zvýšením rizika tromboembolizmu je nutné počítat v šestinedělí (viz bod 4.6). 7

Zvýšená frekvence nebo závažnost bolestí hlavy (které mohou být prodromálními příznaky cerebrovaskulární příhody) mohou být důvodem k okamžitému ukončení užívání kombinované antikoncepce. Ženy užívající kombinovanou antikoncepci musejí být důrazně upozorněny, že je nutné v případě výskytu příznaků trombózy vyhledat lékaře. V případě suspektní nebo potvrzené trombózy musí být užívání hormonální antikoncepce ukončeno. Současně musí být zahájena jiná adekvátní antikoncepce z důvodu teratogenity antikoagulační léčby (kumariny). Nádory V některých epidemiologických studiích bylo u žen dlouhodobě užívajících COC hlášeno zvýšené riziko výskytu cervikálních karcinomů, ale až dosud nepanuje shoda v názoru, do jaké míry jsou tyto nálezy způsobeny kombinací účinku přípravku a způsobu sexuálního života a případně jiných dalších faktorů jako je HPV (lidský papiloma virus). Meta-analýzou 54 epidemiologických studií bylo zjištěno mírné zvýšení rizika (RR = 1,24) diagnostikovaných karcinomů prsu u žen, které užívají COC. Zvýšené riziko mizí postupně během 10 let po vysazení COC. Karcinom prsu je vzácný u žen mladších 40 let a zvýšení výskytu diagnostikovaného karcinomu prsu u žen, které užívaly a užívají COC, je v porovnání s celkovým rizikem výskytu karcinomu prsu velmi nízké. Karcinom prsu diagnostikovaný u žen, které užívaly COC, je obvykle v méně pokročilém stádiu než u žen, které hormonální antikoncepci nikdy neužívaly. Pozorované zvýšené riziko může být dáno časnější diagnózou karcinomu prsu u žen užívajících COC, biologickým účinkem COC nebo kombinací obojího. Ve vzácných případech byly pozorovány benigní tumory jater a ještě vzácněji byl hlášen výskyt maligních tumorů jater u žen s hormonální antikoncepcí. Ve výjimečných případech vedly tyto tumory k ohrožení života intra-abdominálním krvácením. Z tohoto důvodu je nutné u žen používajících náplasti EVRA brát v úvahu nádory jater při diferenciální diagnostice závažných bolestí nadbřišku, zvětšení jater nebo příznaků nitrobřišního krvácení. Další upozornění - U žen s hmotností 90 kg nebo více může být snížena antikoncepční účinnost (viz body 4.2 a 5.1). - U žen s hypertriglycerolemií nebo jejím výskytem v rodinné anamnéze může být při užívání kombinované hormonální antikoncepce zvýšeno riziko výskytu pankreatitidy. - I když bylo u mnoha žen užívajících hormonální antikoncepci popsáno mírné zvýšení krevního tlaku, je klinicky významné zvýšení jen velmi vzácné. Souvislost mezi klinicky významným zvýšením krevního tlaku a užíváním hormonální antikoncepce nebyla dosud definitivně prokázána. Jestliže během užívání kombinované hormonální antikoncepce u žen s již existující hypertenzí konstantně zvýšený krevní tlak nebo výrazné zvýšení krevního tlaku neodpovídá očekávaným způsobem na antihypertenzní léčbu, musí být kombinovaná hormonální antikoncepce ukončena. Po úpravě krevního tlaku antihypertenzní léčbou může být podávání kombinované hormonální antikoncepce znovu zahájeno. - Výskyt nebo zhoršení některých stavů byl popsán během těhotenství i při užívání COC, ale souvislost s COC není prokázána: žloutenka nebo svědění v souvislosti s cholestázou; žlučové kameny, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolytický uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu spojená s otosklerózou. - Akutní nebo chronické poruchy jaterních funkcí si mohou vynutit přerušení kombinované hormonální antikoncepce do návratu hodnot jaterních funkcí k normálu. Opakovaný pruritus vyvolaný cholestázou, který se objevil v průběhu předchozího těhotenství nebo dřívějšího užívání steroidních hormonů, vyžaduje ukončení užívání kombinované hormonální antikoncepce. 8

- Přestože kombinovaná hormonální antikoncepce může ovlivňovat periferní inzulínovou rezistenci a glukózovou toleranci, nejsou důkazy o nutnosti změny léčebného režimu u diabetiků v průběhu užívání kombinované hormonální antikoncepce. Přesto by ženy trpící diabetem měly být pečlivě sledovány především v časné fázi aplikace náplastí EVRA. - Během podávání COC bylo popsáno zhoršení endogenních depresí, epilepsie, Crohnovy choroby nebo ulcerativní kolitidy. - Při užívání hormonální antikoncepce se může někdy objevit chloazma, především u žen s chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy náchylné k výskytu chloazma by se při aplikaci náplastí EVRA neměly vystavovat slunečnímu nebo ultrafialovému záření. Chloazma nemusí být často plně reverzibilní. Lékařské vyšetření/konzultace Před zahájením nebo opětným zahájením aplikace náplastí EVRA musí být odebrána kompletní anamnéza (včetně rodinné) a musí být vyloučeno těhotenství. Musí být změřen krevní tlak a provedeno fyzikální vyšetření v souladu s kontraindikacemi (viz bod 4.3 ) a upozorněními (viz bod 4.4). Ženy musí být upozorněny, aby si pečlivě pročetly příbalovou informaci a dodržovaly všechna uvedená doporučení. Četnost a charakter dalších vyšetření je dán stanoveným doporučením a musí být individuálně přizpůsoben každé ženě dle klinického stavu. Ženy by měly být také upozorněny, že hormonální antikoncepce je nechrání proti HIV infekci (AIDS) a jiným pohlavně přenosným chorobám. Nepravidelné krvácení Užívání kombinované hormonální antikoncepce může být provázeno nepravidelným krvácením (špiněním, intermenstruálním krvácením), a to především v počátečních měsících. Vyšetření lékařem a posouzení celé situace má proto v případě nepravidelného krvácení význam až po přibližně 3 cyklech. Jestliže při správné aplikaci náplasti EVRA přetrvává nebo se po předchozích pravidelných menstruačních cyklech vyskytne intermenstruální krvácení, je nutné uvažovat i o jiné možné příčině než je aplikace náplastí EVRA. Musí být posouzena možnost nehormonální příčiny krvácení a provedena příslušná vyšetření vedoucí k vyloučení organického onemocnění nebo těhotenství. K těmto vyšetřením může patřit i kyretáž. U některých žen se během období bez náplasti nemusí dostavit krvácení ze spádu. Pokud je náplast EVRA aplikována přesně podle návodu uvedeného v bodu 4.2, je nepravděpodobné, že by žena byla těhotná. Pokud však náplast EVRA není před prvním chybějícím krvácením ze spádu nebo při druhém chybějícím krvácení ze spádu používána přesně dle výše uvedených doporučení, musí být před dalším pokračováním aplikace náplastí EVRA vyloučena gravidita. U některých žen se po ukončení hormonální antikoncepce může objevit amenorea nebo oligorea, a to zejména, pokud se tyto obtíže vyskytovaly již dříve. Rostlinné přípravky obsahující třezalku (Hypericum perforatum) se v průběhu aplikace náplastí EVRA nesmějí užívat (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Působení jiných léčivých přípravků na účinnost náplasti EVRA Lékové interakce, které vedou ke zvýšení vylučování pohlavních hormonů, mohou mít za následek intermenstruální krvácení a selhání hormonální antikoncepce. Toto bylo zjištěno při současném užívání hydantoinů, barbiturátů, primidonu, karbamazepinu a rifampicinu, suspektně i u bosentanu, oxkarbamazepinu, topiramátu, felbamátu, ritonaviru, griseofulvinu, modafinilu a fenylbutazonu. 9

Předpokládá se, že mechanizmus účinku spočívá v indukci jaterních enzymů těmito léčivy. Maximální enzymová indukce se obvykle neprojeví dříve než za 2 až 3 týdny, ale může přetrvávat nejméně po dobu 4 týdnů po vysazení léčby. Přípravky obsahující třezalku (Hypericum perforatum) nesmějí být užívány společně s náplastmi EVRA, protože by mohly způsobit selhání antikoncepčního účinku. Byly hlášeny případy intermenstruálního krvácení a nechtěného těhotenství. Selhání je vyvoláno indukcí metabolických enzymů třezalkou. Tyto indukční účinky mohou přetrvávat i 2 týdny po ukončení léčby přípravky s obsahem třezalky. Selhání antikoncepce bylo také popsáno při užívání některých antibiotik jako jsou ampicilin a tetracykliny. Mechanizmus tohoto účinku nebyl objasněn. Při studiu farmakokinetických interakcí neovlivnilo významně perorální užívání 500 mg tetracyklinium-chloridu 4krát denně po 3 dny před aplikací náplasti EVRA a po 7 dní během aplikace náplasti EVRA farmakokinetiku norelgestrominu nebo EE. Ženy, které jsou léčeny těmito přípravky, by měly dočasně používat ještě další bariérovou ochranu nebo jinou metodu antikoncepce. Při užívání induktorů mikrozomálních enzymů je nutné používat další ochranu nejen po celou dobu užívání těchto léčivých přípravků, ale ještě dalších 28 dní po jejich vysazení. Ženy, které jsou léčeny antibiotiky s výjimkou tetracyklinu, by měly používat další ochranu před otěhotněním ještě 7 dní po vysazení léčby antibiotiky. Jestliže současné užívání léků přesahuje 3 týdny aplikace náplasti, musí být další cyklus zahájen okamžitě a interval bez náplasti musí být vynechán. Pro ženy dlouhodobě léčené enzymovými induktory musí být zvolen jiný druh antikoncepce. Působení náplasti EVRA na jiné léky Gestageny a estrogeny inhibují některé jaterní mikrozomální enzymy patřící do skupiny P 450 (např. CYP 3A4, CYP 2C19). Při dodržení doporučeného způsobu aplikace jsou však koncentrace norelgestrominu a jeho metabolitů in vivo (i při vrcholové hladině v séru) relativně nízké ve srovnání s inhibiční konstantou (Ki), což značí pro nízký potenciál pro klinické interakce. Přesto se však lékařům doporučuje věnovat pozornost další současné léčbě, především léčivům s úzkou terapeutickou šíří, které jsou metabolizovány těmito enzymy (např. cyklosporin). Ukázalo se, že kombinovaná hormonální antikoncepce při současném podávání významně snižuje plazmatické koncentrace lamotriginu vzhledem k indukci jeho glukuronidace. To může snížit kontrolu záchvatů, a proto může být nutná úprava dávky lamotriginu. Laboratorní testy Hormonální antikoncepce může ovlivnit některé endokrinologické a funkční jaterní testy a některé krevní složky: - Zvýšení protrombinu a faktorů VII, VIII a X; snížení antitrombinu III, pokles proteinu S; zvýšení noradrenalinem indukované agregability destiček. - Zvýšení globulinu vázajícího thyroxin (TBG) vede ke zvýšení celkového cirkulujícího thyroxinu, jak bylo naměřeno proteinem vázajícím jod (PBI) a měřením T4 sloupcovou metodou nebo radioimunoesejí. Vychytávání volného T3 na pryskyřici je sníženo, což odráží zvýšení TBG, koncentrace volného T4 není ovlivněna. Mohou být zvýšeny další vazebné sérové proteiny. Globulin vázající steroidní pohlavní hormony (SHBG) je zvýšen, což vede ke zvýšení celkových hladin 10

cirkulujících endogenních steroidních hormonů. Hladina volných nebo biologicky aktivních pohlavních hormonů však buď klesá nebo zůstává nezměněna. HDL-C (lipoprotein o vysoké denzitě), celkový cholesterol (TC), LDL-C (lipoprotein o nízké denzitě) a triacylglyceroly mohou být při používání náplastí EVRA mírně zvýšeny, zatímco poměr LDL-C/HDL-C zůstává nezměněn. Může být snížena glukózová tolerance. Hladina folátu v séru může být působením hormonální antikoncepce snížena. Toto může mít potenciální klinický význam pokud žena otěhotní krátce po ukončení antikoncepce. Nyní se proto všem ženám doporučuje, aby v období kolem početí užívaly kyselinu listovou. 4.6 Těhotenství a kojení EVRA není určena k aplikaci v těhotenství. V epidemiologických studiích nebylo zjištěno zvýšené riziko vrozených defektů dětí u žen, které před otěhotněním užívaly hormonální antikoncepci. Ve většině recentních studií nebyl prokázán teratogenní účinek, i když byla hormonální antikoncepce užívána nedopatřením v časném těhotenství. Pro přípravek EVRA zatím neexistují klinické údaje o účinku v těhotenství, na základě kterých by bylo možné vyslovit závěry o bezpečnosti v průběhu gravidity. Ve studiích se zvířaty byla zjištěna reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Na základě dostupných údajů nelze vyloučit riziko maskulinizace jako důsledek nadměrného hormonálního účinku. Jestliže dojde během aplikace náplastí EVRA k otěhotnění, musí být aplikace okamžitě ukončena. Kombinovaná hormonální antikoncepce může ovlivnit kojení, především může dojít ke snížení množství a změně složení mléka. Z těchto důvodů se nedoporučuje kojícím matkám do doby definitivního odstavení dítěte aplikovat náplasti EVRA. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje EVRA nemá vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky 4.8.1 Údaje z klinických hodnocení Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických hodnoceních byly bolest hlavy, nausea a napětí v prsou, které se vyskytovaly přibližně u 21,0 %, 16,6 %, resp. 15,9 % pacientek. Stanovení frekvence: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1 000 až <1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). 11

Třídy orgánových systémů Infekce a zamoření Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vícenásobná vyšetření Velmi časté Bolest hlavy Nauzea Citlivost prsů Nežádoucí účinky v klinických hodnoceních Frekvence Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Mykotická infekce (pouze vaginální), vaginální kandidóza, vulvovaginální mykotická infekce Deprese, změny nálady, rychlé střídání nálad Závrať, migréna Břišní dystenze, bolest břicha, bolest v podbřišku, bolest v horní části břicha, zvracení, průjem Akné, pruritus, podráždění kůže Svalové spazmy Nepříjemný pocit v prsech, zvětšení prsů, bolest prsů, dysmenorhea, menorhagie, metrorhagie, děložní spasmus, vaginální výtok Erytém v místě aplikace, podráždění v místě aplikace, svědění v místě aplikace, vyrážka v místě aplikace, reakce v místě aplikace, únava, malátnost Zvýšení tělesné hmotnosti Retence tekutin, hypercholesterolemie Pocitová labilita, úzkost, insomnie, snížení libida Kontaktní dermatitida, erytém Poruchy prsů, městnání prsů, otok prsů, fibrocystická choroba prsů, galaktorhea, premenstruační syndrom, vaginální krvácení, vulvovaginální suchost Dermatitida v místě aplikace, změna barvy kůže v místě aplikace, přecitlivělost v místě aplikace, bolest v místě aplikace, puchýřky v místě aplikace, vřídky v místě aplikace, celkový otok Vzestup krevního tlaku, zvýšení triglyceridů v krvi Pláč, zvýšení libida, lítostivost Plicní embolismus Cholecystitis Chloasma Výtok z genitálu, poruchy menstruace, nepravidelná menstruace Kopřivka v místě aplikace, otok Zvýšení cholesterolu v krvi Agrese Polymenorhea Otok v místě aplikace 12

4.8.2 Postmarketingové údaje Další nežádoucí účinky identifikované teprve při postmarketingovém použití přípravku EVRA jsou uvedeny níže: Infekce a zamoření Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Pustulky v místě aplikace, pustulární vyrážka Karcinom prsu, karcinom prsu IV. stupně, karcinom čípku, fibroadenom prsu, jaterní adenom, jaterní neoplasma, uterinní leiomyom Hypersensitivita Hyperglykemie, insulinová rezistence Zlost, porucha emocí, frustrace Bazilární arteriální trombóza, infarkt mozkového kmene, okluze karotidy, embolie cerebrálních tepen, okluze cerebrálních tepen, trombóza cerebrálních tepen, krvácení do mozku, cerebrální infarkt, cerebrální trombóza, cerebrální venózní trombóza, cerebrovaskulární příhoda, embolická mozková příhoda, intrakraniální krvácení, hemoragická mozková příhoda, trombóza intrakraniálního žilního sinu, ischemický cerebrální infarkt, ischemická mozková příhoda, lakunární infarkt, migréna s aurou, subarachnoidální krvácení, trombóza horního sagitálního sinu, tromboembolická mozková příhoda, trombotická mozková příhoda, přechodný ischemický záchvat, trombóza příčného sinu Nesnášenlivost očních čoček Akutní infarkt myokardu, infarkt myokardu Arteriální trombóza, arteriální trombóza dolních končetin, trombóza axilárních žil, Budd-Chiariho syndrom, trombóza koronárních tepen, hluboká žilní trombóza, embolismus, trombóza jaterní žíly, hypertenze, hypertenzní krize, trombóza iliakální arterie, intrakardiální trombus, trombóza jugulární žíly, trombóza mezenterické žíly, trombóza žil v pánvi, periferní embolismus, trombóza portální žíly, ledvinový embolismus, trombóza ledvinových žil, okluze retinální cévy, trombóza retinální cévy, okluze retinální žíly, trombóza žíly slinivky, superficiální tromboflebitida, tromboflebitida, trombóza, trombóza duté žíly, venózní trombóza, trombóza žil dolních končetin Trombóza plicní tepny, plicní trombóza Kolitida 13

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vícenásobná vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace Cholelitiáza, cholestáza, poškození jater, cholestatická žloutenka Alopecie, angioedém, alergická dermatitida, ekzém, erythema multiforme, erythema nodosum, exfoliativní vyrážka, fotosenzitivní reakce, generalizovaný pruritus, vyrážka, erytematózní vyrážka, svědivá vyrážka, seboroická dermatitida, kožní reakce, kopřivka Amenorhea, zbytnění prsů, dysplazie čípku, hypomenorhea, menometrorhagie, oligomenorhea, potlačení laktace Absces v místě aplikace, znecitlivění v místě aplikace, atrofie v místě aplikace, krvácení v místě aplikace, modřiny v místě aplikace, pálení v místě aplikace, výpotek v místě aplikace, obtíže v místě aplikace, suchost v místě aplikace, ekzém v místě aplikace, eroze v místě aplikace, oděrky v místě aplikace, olupování kůže v místě aplikace, zduření v místě aplikace, infekce v místě aplikace, zánět v místě aplikace, zbytnění v místě aplikace, noduly v místě aplikace, zápach místa aplikace, parestézie v místě aplikace, fotosenzitivní reakce v místě aplikace, strup v místě aplikace, jizva v místě aplikace, otok v místě aplikace, vřed v místě aplikace, zahřívání v místě aplikace, otok obličeje, dráždění, lokalizovaný otok, periferní otok, otok s dolíčky Abnormální hodnoty cholesterolu v krvi, abnormální hladina glykémie, snížení glukózy v krvi, zvýšení LDL Komplikace při nošení očních čoček 4.9 Předávkování Po náhodném požití většího množství perorálních antikoncepčních přípravků nebyly hlášeny závažné nežádoucí účinky. Předávkování může vyvolat nauzeu nebo zvracení. U některých žen se může objevit vaginální krvácení. V případě podezření na předávkování musí být transdermální antikoncepce ukončena a zahájena symptomatická léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: norelgestromin a estrogen; ATC kód: G03AA13 EVRA působí estrogenní a gestagenní aktivitou ethinylestradiolu a norelgestrominu supresi gonadotropinu. Primárním mechanizmem účinku je inhibice ovulace, ale k účinnosti přípravku mohou také přispívat změny cervikálního hlenu a endometria. 14

Pearl Index (viz tabulka): Skupina CONT-002 CONT-003 CONT-003 CONT-004 CONT-004 Všechny EVRA EVRA EVRA COC* EVRA COC** počty cyklů 10,743 5831 4592 5095 4005 21,669 Celkový 0,73 0,89 0,57 1,28 2,27 0,90 Pearl Index (95 % CI) (0,15; 1,31) (0,02; 1,76) ( 0; 1,35) (0,16; 2,39) (0,59; 3,96) (0,44; 1,35) Selhání metody Pearl Index (95 % CI) 0,61 (0,0; 1,14) 0,67 (0; 1,42) 0,28 (0; 0,84) 1,02 (0,02; 2,02) 1,30 (0,03; 2,57) 0,72 (0,31; 1,13) *: DSG 150 µg + 20 µg EE **: 50 µg LNG + 30 µg po dny 1-6; 75 µg LNG + 40 µg EE po dny 7-11; 125 µg LNG + 30 µg EE po dny 12-21. Ve III. fázi klinické studie byly u populace žen (n = 3 319) charakterizované věkem, rasou a tělesnou hmotností provedeny explorační analýzy za účelem stanovení, zda v takto charakterizované populaci žen existuje souvislost s graviditou. Analýzou nebyla nalezena souvislost gravidity s věkem a rasou. S ohledem na tělesnou hmotnost byla však u 5 těhotných žen z 15 těhotných, které používaly náplasti EVRA, výchozí hmotnost 90 kg nebo více, což tvoří < 3 % sledované populace. U žen s hmotností nižší než 90 kg nebyla zjištěna souvislost mezi tělesnou hmotností a těhotenstvím. Ačkoliv pouze 10 až 20 % variability ve farmakokinetických zjištěních může být vysvětlováno tělesnou hmotností, byla vyšší frekvence gravidit u žen o hmotnosti 90 kg a více statisticky významná, což svědčí o nižší účinnosti náplastí EVRA u těchto žen. Při užití COC s vyšší dávkou ethinylestradiolu (50 μg ethinylestradiolu) bylo riziko nádorů endometria a ovárií sníženo. Možná aplikace těchto výsledků na nízko dávkovanou kombinovanou hormonální antikoncepci nebyla potvrzena. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po aplikaci náplastí EVRA bylo plateau norelgestrominu a ethinylestradiolu v séru dosaženo přibližně za 48 hodin. Koncentrace norelgestrominu v rovnovážném stavu byla po jednotýdenní aplikaci náplasti 0,8 ng/ml a EE 50 pg/ml. Po opakované aplikaci byla koncentrace v séru a AUC pro norelgestromin a EE ve srovnání s 1. týdnem 1. cyklu jen mírně zvýšena. Absorpce norelgestrominu a ethinylestradiolu byla po aplikaci náplasti studována za různých podmínek při návštěvách fitnes center (sauna, whirpool, šlapací kolo a jiná aerobická cvičení) a při koupání ve studené vodě. Na základě výsledků absorpce norelgestrominu nebyl pozorován rozdílný účinek léčby na C ss a AUC ve srovnání s normálními podmínkami aplikace. Pro EE byl pozorován mírný rozdíl během cvičení na šlapacím kole a cvičení aerobiku; avšak hodnoty C ss byly v rozmezí referenčních hodnot. Koupání ve studené vodě tyto parametry neovlivnilo. Výsledky prodloužené aplikace jedné antikoncepční náplasti EVRA ze 7 na 10 dní naznačují, že cílové koncentrace C ss norelgestrominu a ethinylestradiolu přetrvávají po další 3 dny. Tyto výsledky potvrzují předpoklad, že klinická účinnost může přetrvávat, i když není dodržen správný režim výměny náplasti a zpoždění výměny není delší než 2 celé dny. 15

Distribuce Norelgestromin a norgestrel (sérový metabolit norelgestrominu) se pevně váží na plazmatické proteiny (> 97 %). Norelgestromin je vázán na albumin a ne na SHBG, zatímco norgestrel je vázán zejména na SHBG, což omezuje jeho biologickou účinnost. Ethinylestradiol se významně váže na sérový albumin. Biotransformace Norelgestromin je metabolizován v játrech a mezi jeho metabolity patří norgestrel, který je ve velkém rozsahu vázán na SHBG a různé hydroxylované a konjugované metabolity. Ethinylestradiol je také metabolizován na různé hydroxylované produkty a jejich glukuronidové nebo sulfátové konjugáty. Eliminace Po odstranění náplasti byly průměrné eliminační poločasy norelgestrominu přibližně 28 hodin a ethinylestradiolu 17 hodin. Metabolity jsou vylučovány močí nebo stolicí. Transdermální versus perorální antikoncepce Farmakokinetické profily transdermálních a perorálních kombinovaných antikoncepčních přípravků jsou rozdílné, a proto je třeba při přímém srovnávání těchto PK parametrů postupovat obezřetně. Ve studii srovnávající přípravek EVRA s perorálním antikoncepčním přípravkem obsahujícím norgestimát (prekurzor norelgestrominu) 250 μg/ ethinyletradiol 35 μg byly hodnoty C max 2x vyšší u NGMN a EE u subjektů s perorální antikoncepcí ve srovnání s přípravkem EVRA, zatímco celková expozice (AUC a C ss ) byla u subjektů s přípravkem EVRA srovnatelná. Inter-individuální variabilita (% CV) PK parametrů po aplikaci přípravku EVRA byla vyšší ve srovnání s variabilitou zjištěnou u perorální antikoncepce. Vliv věku, tělesné hmotnosti a tělesného povrchu Vliv věku, tělesné hmotnosti a tělesného povrchu na farmakokinetiku norelgestrominu a ethinylestradiolu byl hodnocen u 230 zdravých žen v devíti farmakokinetických studiích po jednorázové 7denní aplikaci náplasti EVRA. Pro norelgestromin i pro EE souviselo zvýšení věku, tělesné hmotnosti nebo tělesného povrchu s mírným snížením hodnot C ss a AUC. Avšak pouze malá část (10-20 %) z celkové variability ve farmakokinetice norelgestrominu a EE může být v souvislosti s aplikací náplastí EVRA spojována s výše uvedenými demografickými parametry. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. S ohledem na reprodukční toxicitu norelgestrominu byla u králíků zjištěna fetální toxicita, avšak hranice bezpečnosti byla pro tento jev dostatečně vysoká. Údaje o reprodukční toxicitě kombinace norelgestrominu s ethinylestradiolem nejsou dostupné. Údaje o kombinaci norgestimátu (prekursor norelgestrominu) s ethinylestradiolem prokazují u zvířecích samic snížení fertility a schopnosti implantace u laboratorních potkanů a zvýšení fetální resorbce u laboratorních potkanů a králíků. Po vyšších dávkách byl pozorován pokles životaschopnosti a fertility samičích mláďat laboratorních potkanů. Relevance těchto zjištění u lidí není známa, i když tyto účinky byly pozorovány v kontextu s dobře známou farmakodynamikou a druhovou specificitou. Studie provedené za účelem sledování účinku náplastí EVRA na kůži svědčí o tom, že tento systém není schopen vyvolat senzibilizaci, a při aplikaci na kůži králíků bylo zjištěno jen mírné podráždění. 16

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Zevní krycí vrstva: polyethylen nízké hustoty, vnitřní složená polyesterová fólie Střední vrstva: polyisobuten/polybuten, krospovidon, netkaná polyesterová vrstva, lauryl laktát Třetí vrstva: pegoterát, dimetikon 6.2 Inkompatibility K zamezení interference s adhesivní vrstvou náplasti EVRA nesmí být transdermální náplast EVRA aplikována na kůži ošetřenou krémy, pleťovými mléky nebo zásypy. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Neukládejte do chladničky nebo nezmrazujte. 6.5 Druh obalu a velikost balení Vnitřní obal: Sáček je složen ze 4 vrstev: polyethylenový film nízké hustoty (nejvnitřnější vrstva), hliníková fólie, polyethylenový film nízké hustoty a zevní vrstva z běleného papíru. Vnější obal: Papírová skládačka. Velikost balení: 3, 9 nebo 18 transdermálních náplastí EVRA opatřených oddělitelnou fólií, v jednotlivých sáčcích. Sáčky jsou baleny po třech v průhledné perforované plastové fólii a umístěny v papírové skládačce. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Nalepte okamžitě po vyndání ze sáčku. Po použití náplast stále obsahuje určité množství léčivé látky, která po kontaktu s vodním prostředím může mít nepříznivé účinky na životní prostředí. Z tohoto důvodu 17

je zapotřebí použitou náplast pečlivě likvidovat. Odlepte proto z vnější strany sáčku nálepku určenou k likvidaci použité náplasti. Použitou náplast přiložte lepící vrstvou na vyznačené místo na nálepce, přilepte a poté zlikvidujte mimo dosah dětí. Použité náplasti nesmějí být splachovány do toalety ani jiných tekutých odpadů. Nepoužité náplasti vraťte do lékárny k bezpečné likvidaci. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Janssen-Cilag International N.V. Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse Belgie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/02/223/001 EU/1/02/223/002 EU/1/02/223/003 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 22.srpna 2002 Datum posledního prodloužení registrace: 26.srpna 2007 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. 18

PŘÍLOHA II A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE 19

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží Janssen Pharmaceutica N.V., Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgie B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Neuplatňuje se. DALŠÍ PODMÍNKY Pokud Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) nestanoví jinak, bude držitel rozhodnutí o registraci pokračovat v každoročním předkládání periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti přípravku (PSUR). 20

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 21

A. OZNAČENÍ NA OBALU 22

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU PAPÍROVÁ KRABIČKA PRO 3 NÁPLASTI PAPÍROVÁ KRABIČKA PRO 9 NÁPLASTÍ PAPÍROVÁ KRABIČKA PRO 18 NÁPLASTÍ 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU EVRA transdermální náplast 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 1 náplast (20 cm 2 ) obsahuje: norelgestrominum 6 miligramů a ethinylestradiolum 600 mikrogramů 1 náplast uvolňuje: norelgestrominum 150 mikrogramů za 24 hodin a ethinylestradiolum 20 mikrogramů za 24 hodin 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Další složky: polyisobuten, polybuten, krospovidon, netkaná polyesterová vrstva, lauryl-laktát 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 3 transdermální náplasti 9 transdermálních náplastí 18 transdermálních náplastí 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Transdermální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP: 23

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v původním obalu. Neukládejte do chladničky a nezmrazujte. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Použité ani nepoužité náplasti nesplachujte do toalety. Přečtěte si příbalovou informaci, kde najdete pokyny k likvidaci náplasti. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Držitel rozhodnutí o registraci: Janssen-Cilag International N.V. Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse, Belgie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA EU/1/02/223/001: 3 transdermální náplasti EU/1/02/223/002: 9 transdermálních náplastí EU/1/02/223/003: 18 transdermálních náplastí 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU EVRA 24

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU NÁLEPKA NA SÁČEK 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ EVRA transdermální náplast 2. ZPŮSOB PODÁNÍ Transdermální podání Přečtěte si příbalovou informaci 3. POUŽITELNOST EXP: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET Obsahuje 1 transdermální náplast 6. JINÉ 25

Nálepky pro připomenutí Použijte tyto nálepky pro označení dne výměny náplasti ve Vašem kalendáři Aktuální cyklus Další cyklus První náplast Druhá náplast Třetí náplast Odstraňte náplast První náplast (1. týden) (2. týden) (3. týden) Obstarejte si novou náplast Nálepka k likvidaci náplasti NÁLEPKA K LIKVIDACI NÁPLASTI Likvidace použité náplasti: 1. Použitou náplast přiložte lepicí vrstvou na vyznačené místo. 2. Odstraňte ochrannou vrstvu. 3. Nálepku uzavřete a její okraje přitlačte okolo náplasti. 4. Zlikvidujte s komunálním odpadem. 26

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 27

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE EVRA transdermální náplast Norelgestrominum a ethinylestradiolum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. - Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je EVRA a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek EVRA používat 3. Riziko užívání kombinované hormonální antikoncepce 4. Jak se EVRA používá 5. Možné nežádoucí účinky 6. Jak přípravek EVRA uchovávat 7. Další informace 1. CO JE EVRA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Název Vašeho léčivého přípravku je EVRA transdermální náplast. Dále se v této příbalové informaci označuje jako EVRA. Používá se, aby se zabránilo otěhotnění. EVRA obsahuje dva druhy hormonů: norelgestromin ethinylestradiol Vzhledem k tomu, že obsahuje dva hormony, nazývá se EVRA kombinovaná hormonální antikoncepce. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK EVRA POUŽÍVAT Neužívejte přípravek EVRA, jestliže: Jste alergická (přecitlivělá) na norelgestromin, ethinylestradiol nebo na kteroukoli další složku přípravku EVRA (uvedeny v bodu 7 níže) Máte nebo jste v minulosti měla infarkt nebo druh bolesti na hrudi, který se nazývá angina pectoris Máte nebo jste v minulosti měla cévní mozkovou příhodu nebo příznaky, které mohou k cévní mozkové příhodě vést. Ty zahrnují lehké dočasné příhody bez dalších následků Máte vysoký krevní tlak (160/100 mm Hg nebo více) Máte cukrovku (diabetes) s poškozením krevních cév Máte těžké bolesti hlavy s neurologickými příznaky, jako je porucha vidění nebo necitlivost kterékoli části těla (migréna s fokální aurou) Máte nebo jste v minulosti měla krevní sraženinu (trombóza) v noze (hluboká žilní trombóza) nebo plicích (plicní embolismus) nebo jiné části těla Máte dědičné rodinné onemocnění, které ovlivňuje krevní srážlivost (nazývané deficience C proteinu nebo deficience S proteinu ) Máte velmi vysokou hladinu tuku v krvi (cholesterolu nebo triglyceridů) 28

Máte dědičnou rodinnou poruchu týkající se hladiny tuků v krvi (zvanou dyslipoproteinemie) Jste v minulosti měla nádor na játrech nebo jakýkoli problém s játry Vám bylo řečeno, že byste mohla mít rakovinu prsu nebo rakovinu dělohy, čípku nebo pochvy Trpíte na nevysvětlené krvácení z pochvy. Vyskytne-li se u Vás cokoli z výše popsaného, neužívejte přípravek EVRA. Jestliže si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Zvláštní opatrnost při používání přípravku EVRA Lékařské vyšetření Dříve než začnete přípravek EVRA používat, musíte podstoupit lékařské vyšetření. Před používáním přípravku EVRA se poraďte s lékařem nebo lékárníkem, vyskytuje-li se u Vás cokoli z dále uvedeného nebo se tento stav objeví nebo zhorší: - Vážíte 90 kg nebo více - Máte Vy nebo kdokoli ve Vaší rodině vysokou hladinu tuku v krvi (triglyceridy nebo cholesterol) - Máte vysoký krevní tlak nebo krevní tlak stoupá - Máte chorobu krve zvanou porfyrie - Máte poruchu imunitního systému známou jako SLE (systémový lupus erythematosus) - Máte onemocnění krve, které vede k poškození jater, známé jako HUS (hemolyticko- uremický syndrom) - Trpíte ztrátou sluchu - Máte epilepsii nebo jakýkoli problém, který může působit křeče (záchvaty) - Máte nervovou poruchu zahrnující náhlé pohyby těla nazývanou Sydenhamova chorea - Máte cukrovku - Máte deprese - Máte žlučníkové kameny - Máte problémy s játry zahrnující zežloutnutí kůže a bělma oka (žloutenka) - Máte zánětlivé onemocnění střeva (Crohnova choroba nebo ulcerativní kolitida) - Měla jste během těhotenství kožní vyrážku s puchýřky (zváno herpes gestationis ) - Máte těhotenské skvrny. Jsou to žlutohnědé skvrny zejména na obličeji (zvané chloasma ) - Myslíte si, že byste mohla být těhotná. Nejste-li si jistá, zda se Vás cokoli z výše uvedeného týká, poraďte se před použitím přípravku EVRA se svým lékařem nebo lékárníkem. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky: Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích nebo rostlinných přípravcích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Některé léky a rostlinné přípravky mohou snížit účinnost přípravku EVRA a pokud by se tak stalo, mohla byste otěhotnět. Řekněte svému lékaři, pokud užíváte: Léčivé přípravky na HIV infekci jako ritonavir Léčivé přípravky na infekci jako ampicilin, rifampicin, griseofulvin a tetracyklin Léčivé přípravky na epilepsii jako topiramát, barbituráty, fenylbutazon, sodnou sůl fenytoinu, karbamazepin, primidon, hydantoiny, oxkarbamazepin a felbamát Bosentan užívaný na vysoký tlak krve v plicních cévách (plicní arteriální hypertenze) Modafinil užívaný ke zlepšení nálady Třezalku tečkovanou rostlinný přípravek užívaný na deprese. Užíváte-li kterýkoli z těchto léčivých přípravků, může být nutné, abyste používala jiný způsob kontroly početí (jako kondom, pesar nebo pěnu). Rušivý účinek některých z těchto přípravků může trvat až 28 dní 29

po skončení jejich užívání. Užíváte-li lamotrigin, přípravek na léčbu epilepsie, může EVRA zastavit jeho správný účinek. To může zvýšit riziko křečí (záchvatů). Lékař může být nucen Vám změnit dávku lamotriginu. Před užíváním jakéhokoli léčivého přípravku se poraďte s lékařem nebo lékárníkem. Používání přípravku EVRA s jídlem a pitím Neočekává se, že by jídlo nebo pití mělo vliv na způsob, jakým EVRA účinkuje. Těhotenství a kojení Nepoužívejte náplasti EVRA, pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná Nepoužívejte náplasti EVRA, pokud kojíte nebo plánujete kojení. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než v těhotenství nebo při kojení začnete užívat jakýkoli lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Během používání náplastí EVRA můžete řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Pohlavně přenosné nemoci EVRA nechrání proti infekci HIV (AIDS) nebo jiným pohlavně přenosným nemocem. Ty zahrnují infekce chlamydiemi, genitální opar, genitální bradavice, kapavku, hepatitidu (žloutenku) B, příjici (syfilis). Abyste se ochránila proti těmto nemocem, používejte vždy kondom. Lékařská laboratorní vyšetření Upozorněte lékaře nebo osobu odebírající vzorek při vyšetření krve nebo moči. EVRA může ovlivnit některé výsledky těchto testů. 3. RIZIKO UŽÍVÁNÍ KOMBINOVANÉ HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE Následující informace je založena na znalostech o kombinované perorální antikoncepci. Transdermální náplast EVRA obsahuje podobné hormony jako kombinovaná perorální antikoncepce, jsou tedy pravděpodobná i obdobná rizika. Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce představuje určitá rizika, která mohou vést k invaliditě nebo mít i smrtelné následky. Nebylo prokázáno, že transdermální náplasti, jako je EVRA, jsou bezpečnější než perorální kombinovaná antikoncpce. Kombinovaná hormonální antikoncepce a krevní sraženiny (trombóza) Užívání kombinované hormonální antikoncepce, včetně přípravku EVRA, zvyšuje riziko výskytu trombózy (krevních sraženin). Je možné, že u přípravku EVRA je vyšší riziko krevních sraženin v nohou a/nebo plicích ve srovnání s kombinovanými antikoncepčními tabletami. Riziko tvorby krevních sraženin není ovlivněno délkou používání léčiva. Riziko se navrací k běžným hodnotám za několik měsíců po skončení užívání přípravku. Krevní sraženiny mohou způsobit neprůchodnost žil nebo tepen, což může vést k trvalé invaliditě nebo dokonce úmrtí. Krevní sraženiny se mohou utvořit v žíle dolní končetiny (hluboká žilní trombóza) a pohybovat se do plic. To může způsobit bolest na hrudi a vést k dušnosti nebo mdlobám. Tento stav se nazývá plicní embolismus Velmi vzácně se mohou krevní sraženiny utvořit v cévách srdce (způsobit srdeční infarkt) nebo mozku (způsobit cévní mozkovou příhodu) Ve zvláště výjimečných případech se může krevní sraženina utvořit v jiných místech, jako jsou játra, střevo, ledviny nebo oko. Krevní sraženina v oku může být příčinou ztráty vidění nebo 30

Oznamte okamžitě svému lékaři, pokud zpozorujete jakoukoli známku krevní sraženiny jako: Bolest nebo otok v kterékoli noze Bolest na hrudi, která se může šířit do ruky Náhlou dušnost nebo náhlý záchvat kašle Neobvykle silnou nebo dlouho trvající bolest hlavy Problémy s viděním Obtíže s mluvením Závratě nebo návaly mdloby Svalovou slabost nebo znecitlivění jedné poloviny nebo jedné části těla Obtíže při chůzi nebo udržení předmětů Náhlou bolest břicha. Pokud si myslíte, že se Vás cokoli z výše uvedeného týká, oznamte to okamžitě svému lékaři. Pravděpodobnost výskytu krevní sraženiny se zvyšuje: S věkem Při výskytu krevních sraženin (v žilách nebo tepnách) u někoho ve Vaší rodině Při kouření, především pokud je Vám více než 35 let Pokud setrváváte na lůžku po delší dobu Jestliže máte nadměrnou tělesnou hmotnost V časném období po porodu, umělém přerušení těhotenství nebo samovolném potratu Po závažném poranění, zejména dolní končetiny nebo kyčle Po závažné operaci nebo prodlouženém pobytu na lůžku nebo před těmito plánovanými okolnostmi. Obvykle byste neměla přípravek EVRA používat dva týdny před operací a dva týdny po operaci Při současném nebo dřívějším výskytu krevních sraženin Pokud máte problémy s krevními tuky (cholesterol nebo triglyceridy) Máte-li vysoký krevní tlak Máte-li problémy se srdcem (problémy se srdečními chlopněmi, abnormální rytmus srdce). Kombinovaná hormonální antikoncepce a rakovina Rakovina prsu U žen užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci byl pozorován zvýšený výskyt nádorů prsu. Je však možné, že kombinovaná hormonální antikoncepce není příčinou tohoto zvýšeného výskytu nádoru prsu. Je možné, že u těchto žen je větší šance na rozpoznání nádoru prsu, protože jsou častěji vyšetřovány. Zvýšené riziko výskytu rakoviny prsu postupně klesá po ukončení užívání kombinované hormonální antikoncepce. Po deseti letech je pravděpodobnost výskytu nádorů prsu stejná jako u žen, které kombinovanou hormonální antikoncepci nikdy neužívaly. Rakovina děložního čípku Také rakovina děložního čípku (spodní část dělohy) se vyskytuje častěji u žen, které užívají kombinovanou hormonální antikoncepci. I tento výskyt však může mít jiné příčiny. Sem patří vyšší počet sexuálních partnerů a pohlavně přenosných chorob. Rakovina jater U žen užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci byly také ve vzácných případech popsány nezhoubné nádory jater a ještě vzácněji zhoubné nádory jater. Ty mohou být příčinou vnitřního krvácení vedoucího k silným bolestem břicha. Pokud by u Vás tyto bolesti nastaly, vyhledejte neprodleně lékaře. 31

4. JAK SE EVRA POUŽÍVÁ Vždy používejte náplasti EVRA, jak je popsáno v této příbalové informaci. Pokud to neděláte, mohlo by dojít ke zvýšení rizika otěhotnění Nejste-li si jistá, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem Nehormonální antikoncepční prostředky (jako kondomy, pěna nebo pesar) slouží jako náhrada při chybě v použití náplastí. O používání přípravku EVRA po narození dítěte, interupci nebo samovolném potratu se poraďte s lékařem. Kolik náplastí použít 1., 2. a 3. týden: Nalepte jednu náplast a ponechte ji nalepenou přesně sedm dní 4. týden: Tento týden náplast nenalepujte. Důležitá upozornění při užívání náplastí Náplast vyměňujte vždy ve stejný den v týdnu, protože její účinek trvá 7 dní. Po odlepení náplasti nezůstávejte nikdy bez náplasti po dobu delší než 7 po sobě jdoucích dní. Mějte vždy nalepenu pouze jednu náplast. Nikdy nelepte náplast na zarudlou, podrážděnou nebo poraněnou kůži. Aby mohla náplast správně působit, musí pevně přilnout na kůži. - Náplast musí být ke kůži silně přitlačena, aby její okraje pevně držely. - Na místo nalepení náplasti nebo okolo nalepené náplasti nenanášejte krémy, masti, tělová mléka, zásypy nebo make-up. Toto může být příčinou odlepení náplasti. Novou náplast nelepte na stejné místo, odkud jste předchozí náplast odlepila. Zvýšila by se tak možnost podráždění kůže. Každý den zkontrolujte, zda se náplast neodlepila. Používání náplasti nepřerušujte ani při méně častém pohlavním styku. Návod k použití Pokud používáte přípravek EVRA poprvé, vyčkejte do Vašeho obvyklého menstruačního krvácení. Náplast si nalepte během prvních 24 hodin Vašeho menstruačního krvácení. Jestliže náplast nalepíte více než o jeden den později, musíte dalších 8 dní, do dne, kdy budete náplast měnit, používat také nehormonální antikoncepci. Den, kdy si nalepíte první náplast, bude 1. den. Tento den se stává dnem výměny náplasti každý další týden. Vyberte si místo na svém těle, kam náplast nalepíte. Náplast nalepujte vždy na čistou suchou neochlupenou pokožku. Nalepujte na hýždě, břicho, zevní horní části paže nebo horní část zad, tj. na místa, kde je vyloučeno tření s těsným oděvem. Náplast nikdy nelepte na prsa nebo do jejich blízkosti. 32

Prsty otevřete sáček Sáček otevřete odtržením okraje (nepoužívejte nůžky). Pevně uchopte roh náplasti a opatrně vyjměte náplast ze sáčku. Na náplasti je průhledná ochranná vrstva. Někdy může náplast zůstat přichycena k vnitřní straně sáčku buďte opatrná, abyste při tom náhodou neodstranila průhlednou vrstvu. Potom, jak vidíte na obrázku, oddělte polovinu průhledné ochranné vrstvy tak, abyste se nedotkla lepivého povrchu náplasti. Náplast přiložte na zvolené místo Poté oddělte druhou polovinu ochranné vrstvy. Náplast řádně přitlačte dlaní po 10 vteřin. Ujistěte se, že okraje dobře přilnuly. Náplast noste 7 dní (1 týden). První den výměny je osmý den, odstraňte použitou náplast. Okamžitě nalepte novou náplast. 15. den (3. týden) odlepte náplast. Okamžitě nalepte novou náplast. Toto jsou tři týdny s náplastmi. Abyste zabránila podráždění kůže, nelepte novou náplast na stejné místo, odkud jste předchozí náplast odstranila. Čtvrtý týden (22. až 28. den) nenoste žádnou náplast. V této době by se mělo dostavit menstruační krvácení. Během tohoto týdne jste chráněna proti otěhotnění pouze, pokud si další náplast nalepíte ve správnou dobu. 33