Historie, současnost a perspektivy antikoagulace u náhrady funkce ledvin Aleš Krouţecký JIP I. interní klnika FN Plzeň krouzecky@fnplzen.cz
Kontakt krve s umělým povrchem mimotělního okruhu je silným induktorem krevního sráţení
Objev hirudinu 1884 1913 - Abel 1926 - Haas
Objev heparinu 1916 1943 - Kolff
Antikoagulace a RRT u kriticky nemocných- naše současné moţnosti A. Systémová antikoagulace Hepariny a heparinoidy Inhibitory faktoru Xa Přímé inhibitory trombinu B. Minimální systémová antikoagulace PG APC C. regionální antikoagulace Heparin / protamin Citrát / kalcium D. Ţádná antikoagulace
Faktory pří výběru antikoagulace pro RRT Krit. nemocný Koagulopatie + - Aktivní krvácení Rizika krvácení Známé alergie Zkušenosti s preparátem Zkušenosti pracoviště Dostupnost na lokálním trhu Metoda RRT IHD vs. CRRT HD,HF,HDF,SCUF Biokompatibilita Nastavení (UF,BF) Pre-/postdiluce Jiţ stávající antikoagulancia HIT Pracnost pro personál Cena/benefit Cévní přístup Teplota v ECC Nutnost frekv. přeruš.metody
Antikoagulace a RRT u kriticky nemocných- naše současné moţnosti A. Systémová antikoagulace Hepariny (UFH, LMWH) a heparinoidy Inhibitory faktoru Xa Přímé inhibitory trombinu B. Minimální systémová antikoagulace PG APC C. regionální antikoagulace Heparin / protamin Citrát / kalcium D. Ţádná antikoagulace
Rozhodovací algoritmus??? Je moţné (či dokonce nutné) podat pacientovi plnou systémovou antikoagulaci??? ANO NE UFH LMWH Citrát Bez antikoagulace
Rozhodovací algoritmus??? Je moţné (či dokonce nutné) podat pacientovi plnou systémovou antikoagulaci??? ANO UFH LMWH
Co je to heparin? Glykosaminoglykan s výrazně negativním nábojem. Je skladován v sekretorních granulech ţírných buněk a je z nich uvolňován v místech poraněníjeho úloha není jasná. V klinické praxi jej pouţíváme ve formě tzv. nefrakcionovaného heparinu (UFH)- směs molekul heparinu o rozdílné velikosti (5-30 kda). Heparin je metabolizován v játrech a tyto metabolity jsou pak eliminovány ledvinami, přičemţ plazmatický poločas se pohybuje mezi 30 aţ 180 minutami.
Vnitřní cesta Umělý povrch Antikoagulační efekt heparinu XII VIII XI XIIa IX VIIIa XIa IXa Ca 2+ PL Zevní cesta VII VIIa TF Poranění cévy X X Xa X ATIII V Va Protrombin Ca 2+ PL Fibrinogen X Trombin Fibrin monomer XIII XIIIa Fibrin polymer Překříţený fibrin polymer
Jak heparin funguje? HEPARIN ATIII II a
Heparin- výhody Efektivní s krátkým poločasem Monitorace jeho účinku za pomoci aptt- snadno dostupná Narozdíl od řady jiných antikoagulancií lze dobře antagonizovat protaminem Letité klinické zkušenosti Levný
Heparin- nevýhody U kriticky nemocných můţe mít prodlouţený účinek Velké fragmenty heparinu s anti-iia aktivitou jsou z těla odstraňovány rychleji neţ fragmenty menší s anti-xa aktivitou- i při normálním aptt můţe být přítomen významný antikoagulační efekt. Závislost na hladině ATIII Aktivace destiček, riziko HIT Nutnost měření aptt
Chondroitin sulfát
Cíle heparinizace u RRT u kriticky nemocných Rizikový pacient: 40-45 s Nerizikový pac.: cca 2násobek normy Baldwin Intensive Care Med (2004) 30:2074 2079
Heparin dávkování při RRT u kriticky nemocných Úvodní dávka 2000 5000 IU i.v. Udrţovací dávka kontinuální infúzí 5 10 IU/kg/h aptt a 6h
LMWH tvořeny směsí kratších heparinových řetězců vzniklých depolymerací UFH. Zatímco UFH působí inhibici faktorů IIa a Xa v poměru 1:1, u LMWH se v závislosti na preparátu tento poměr pohybuje od 1:1,9 aţ po cca 1:4,2 i více ve prospěch inhibice faktoru Xa. Normální poločas LMWH je 2-4 hodiny. Vylučování ledvinami se pohybuje mezi 5-10%.
LMWH výhody Efektivní se stabilní farmakokinetikou a antikoagulačním účinkem Méně závislé na mnoţství ATIII Méně aktivují destičky Méně indukují tvorbu anti-heparin/pf4 U chron.hd je popisováno méně krvácivých příhod
LMWH nevýhody Opakovaně byla popsána závaţná spontánní krvácení u pacientů se selháním ledvin- při selhání ledvin můţe dojít k neočekávané kumulaci Nelze kompletně antagonizovat protaminem Draţší Stanovení anti-xa není všude dostupné Jsou různé druhy
LMWH a RRT V případě intermitentní procedury lze podat jednorázově i.v. před zahájením (např. 0.3-0.4 ml enoxaparinu, nadroparinu atd.) U kontinuálních metod obvykle preferujeme podání kontinuální, nicméně lze podávat v adekvátní dávce i v intermitentních bolusech Monitorace anti-xa vhodná s cílem 0.25-0.30 IU/ml u rizikových nemocných
Dávkování LMWH u RRT u rizikových nemocných Látka Sytící dávka Udrţovací dávka Cíl anti-xa Nadroparin (=Fraxiparin) Dalteparin (=Fragmin) Enoxaparin (=Clexane) 15-25 IU/kg 15-25 IU/kg 0,15 mg/kg 5 IU/kg/h 5 IU/kg/h 0,05 mg/kg/h 0,25-0,35 IU/ml 0,25-0,35 IU/ml 0,25-0,35 IU/ml
Rozhodovací algoritmus??? Je moţné (či dokonce nutné) podat pacientovi plnou systémovou antikoagulaci??? ANO NE UFH LMWH Citrát Bez antikoagulace
Rozhodovací algoritmus??? Je moţné (či dokonce nutné) podat pacientovi plnou systémovou antikoagulaci??? NE Citrát Bez antikoagulace
Překříţený fibrin polymer Úloha vápníku v krevní Vnitřní cesta Umělý povrch sráţlivosti XII XI VIII Ca 2+ XIIa IX VIIIa XIa Ca 2+ IXa Ca 2+ PL Zevní cesta VII Ca 2+ VIIa TF Poranění cévy Ca 2+ Ca 2+ X Xa X V Va Protrombin Ca 2+ PL Fibrinogen Trombin Fibrin monomer Ca 2+ XIII XIIIa Fibrin polymer
Citrátová regionální antikoagulace Citrát Dialyzační roztok bez Ca Ca-citrát Kalcium Játra Ca 2+ Dialyzát + Ca-citrát Bikarbonát Cíle: Ca 2+ v mimotělním okruhu pod 0,30-0,35 mmol/l v krvi nemocného > 0,8 mmol/l. Protokol např. v Novák, Matějovič, Černý a kol. Akutní selhání ledvin. Maxdorf Jessenius 2008
Realizace citrátové antikoagulace
Ci-Ca modul
Nevýhody a rizika citrátové antikoagulace Nutná dostupnost měření ioniz. Ca Metabolická alkalóza (1 molekula citr.= 3 molekuly bikarbonátu) Riziko předávkování nemocného citrátem, zvláště při jaterní dysfunkci s rizikem acidózy. Iontové poruchy- hypoca, hypomg, hyperna Cena (ale v.s. ţivotnost okruhu)
Ţádná antikoagulace U nemocných s výraznou koagulační poruchou související se základním onemocněním (jaterní selhání, DIC, těţká trombopenie apod.) či nemocných, kteří přicházejí naantikoagulovaní. U pacientů s vysokým rizikem krvácení a normálním koagulačním stavem, u kterých není moţné pouţít regionální citrátovou antikoagulaci (nedostupnost metody, zkušenosti pracoviště atd.) lze vést intermitentní proceduru zcela bez antikoagulancia s frekventními proplachy mimotělního okruhu- např. kaţdých 20-30 min 200 ml fyziologického roztoku
... a budoucnost???
Regionální citrátová antikoagulace všem?
Regionální chlazení mimotělního okruhu?
V1= chladící jednotka V2= ohřívací jednotka D = dialyzátor R= počítačová řídící jednotka
Úprava povrchů ECC vazbou antikoagulancií na umělé povrchy?
Nikdy neopomenout faktory technické!!! Špatné nasávání krve do katétru- diametr, délka, obstrukce, zalomení, přisávání ke stěně cévy, změny nitrohrudního tlaku... Krevní průtok a míra ultrafiltrace (= filtr.frakce 20%) Vyuţití tzv. predilučního uspořádání Opakované zástavy krevní pumpy úloha sestry!!! Kontakt krve se vzduchem ve venozním váčku úloha sestry!!!
Děkuji za pozornost
Filtrační frakce UF FF (%) = x 100 PTF FF filtrační frakce UF ultrafiltrace za jednotku času PTF průtok tekutiny filtrem za jednotku času (průtok plazmy + event.průtok subst. Roztoku při predilučním uspořádání)
Graph showing correlation between filter life and the frequency per hour of medium (34 66%) intensity flow reductions Ian Baldwin Intensive Care Med (2004) 30:2074 2079
Graph showing the correlation between filter life and international normalized ratio (INR) Ian Baldwin Intensive Care Med (2004) 30:2074 2079
Heparinoidy Danaparoid je získávaný z prasečí střevní mukózy a má mimořádně vysokou anti-xa aktivitu a nízkou anti- IIa aktivitu (poměr 28:1). Přestože je někdy používán při léčbě heparinem indukované trombocytopenie (viz. níže), dokáže ji sám vyvolat. Nemá žádného antagonistu, při selhání ledvin se jeho poločas významně prodlužuje (z 25 hod až na 48 hod). Použití danaparinoidu během CVVH bylo popsáno jen v jedné studii (Lindhoff-Last Use of low-molecular-weight heparinoid... 2001), přičemž jeho použití bylo spojeno s vysokým výskytem krvácení.
Inhibitory faktoru Xa Přímo inhibují faktor Xa, tato inhibice je závislá na antitrombinu. Zástupcem je fondaparinux, který nereaguje s jinými plazmatickými proteiny (koagulačním faktory) a tak nevede k prodloužení aptt. Přestože fondaparinux může indukovat tvorbu anti-heparin/pf4 protilátek, tak heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) díky své malé délce molekuly nezpůsobuje. Proto by mohlo být vhodné jeho použití u pacientů s HIT. Fondaparinux se odstraňuje hlavně ledvinami, proto je nutné zvláště při selhání ledvin sledovat anti-xa. Zkušenosti s jeho použitím během CRRT jsou zatím malé.
Přímé inhibitory trombinu Hirudin a argatroban se váží na trombin a nereagují s anti-heparin/pf4 protilátkami. Zatímco hirudin je vylučován především ledvinami a jeho poločas se při selhání ledvin významně prodlužuje (z 1hod na 50 hod), tak argatroban je vylučován především játry. Použití hirudinu při CRRT je proto problematické, argatroban by v tomto směru mohl být výhodnější, ale klinická zkušenost s jeho použitím v této indikaci je nedostatečná. Ke sledování účinku léčby přímými inhibitory trombinu se používá aptt, u hirudinu je ale prodlužování aptt závislé na dávce jen při použití nízkých dávek léku. Přímé inhibitory trombinu mohou mít uplatnění při léčbě HIT.
Aktivovaný protein C Rekombinantní lidský aktivovaný protein C (rhapc) inhibuje tvorbu trombinu tím, že degraduje faktory Va a VIII. Byl popsán úspěšný průběh CRRT bez nutnosti další antikoagulace u pacientů, kteří rhapc dostávali z důvodu sepse. Indikace rhapc z důvodu sepse se ale zdá být v poslední době minimálně sporná, přičemž cena rhapc je mimořádná. Nelze tedy předpokládat, že by rhapc jako antikoagulans pro CRRT byl významněji využíván.
Prostaglandiny inhibují aktivaci destiček a jejich agregabilitu. Proto jsou u rizikových pacientů někdy používány buď samostatně či jako přídavek ke snížené dávce heparinu a pacientů, kteří jsou v riziku krvácení. Pokud jsou PG podávány před filtr, tak významně snižují agregabilitu destiček v mimotělním okruhu, zatímco v systémové cirkulaci prodlužují krvácivý čas jen málo. Incidence krvácivých komplikací proto při použití PG je ve srovnání s UFH nižší. Bohužel použití pouze prostaglandinu u nemocného, který nemá jiný koagulační defekt, nemusí být dostatečné ve smyslu dosažení adekvátní antikoagulace v okruhu a tak může vést k předčasnému vysrážení. Navíc PG mají vazodilatační aktivitu, takže použití vyšších dávek může vést u kriticky nemocných k navození nežádoucí hypotenze. Při použití prostaglandinů byl též popsán nárůst nitrolebního tlaku. Cena antikoagulace CRRT za pomoci PG není nezanedbatelná.
Vnitřní cesta Umělý povrch XII VIII XI XIIa IX VIIIa XIa IXa Ca 2+ PL Zevní cesta VII TF VIIa Poranění cévy X Xa X V Va Protrombin Ca 2+ PL Fibrinogen Trombin Fibrin monomer XIII XIIIa Fibrin polymer Překříţený fibrin polymer