mirabegron MUDr. Viktor Vik; MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.* Urologické oddělení, Thomayerova nemocnice, Praha; *Institut pro zdravotní ekonomiku a technology assessment (iheta) a Farmakologický ústav 2. LF UK, Praha Souhrn Vik V, Doležal T. Mirabegron. Farmakoterapie 2013;9(4):369 373. Mirabegron je novou možností léčby hyperaktivního močového měchýře. Mirabegron aktivací β 3 -adrenoreceptorů ve stěně močového měchýře, resp. detrusoru, vyvolává relaxaci svalových vláken a tím usnadňuje plnění a zadržení moči v močovém měchýři, aniž by došlo k navýšení mikčního tlaku či reziduálního objemu moči. Příznivý účinek mirabegronu na symptomatologii OAB ve smyslu snížení počtu mikcí a epizod inkontinencí i dalších parametrů OAB, jeho dobrá snášenlivost a bezpečnost byly prokázány v klinických hodnoceních s celkem více než 7 000 pacienty. Účinnost je zřejmá jak u pacientů bez předchozí léčby antimuskariniky, tak u pacientů, kteří přerušili předchozí antimuskarinovou léčbu OAB pro nedostatečný účinek či nesnášenlivost. Klíčová slova hyperaktivní močový měchýř, mirabegron, β 3 -adrenoreceptory Summary Vik V, Doležal T. Mirabegron. Farmakoterapie 2013;9(4):369 373. Mirabegron is a new option for the treatment of overactive bladder (OAB). Mirabegron activates β 3 - -adrenergic receptors in the urinary bladder wall, or rather the detrusor muscle, resulting in the relaxation of muscle fibres which facilitates filling and urine retention in the urinary bladder. These effects are not associated with increased micturition pressure or increased residual urine volume. The favourable effect of mirabegron on OAB symptoms in terms of reduced number of micturitions and incontinence episodes, good tolerance of the drug as well as its safety have been demonstrated in clinical trials on more than 7,000 patients. Its efficacy is evident both in antimuscarinic-naïve patients and in those who discontinued previous OAB treatment with antimuscarins due to insufficient effect or intolerance. Key words overactive urinary bladder, mirabegron, β 3 -adrenergic receptors Úvod Hyperaktivní močový měchýř (OAB overactive bladder) je multifaktoriálně podmíněné onemocnění, projevující se urgencí, frekventní mikcí a nykturií s urgentním únikem moči nebo bez něj, u pacientů bez jiného patologického stavu, jenž by vedl k uvedeným symptomům. V současnosti jsou lékem první volby u pacientů s OAB antimuskarinika. Ta však mají řadu nežádoucích účinků (sucho v ústech, rozostřené vidění, obstipace), jež vedle nedostatečného účinku představují hlavní příčinu přerušení léčby. 1,2 Zcela novou možností léčby syndromu OAB je modulace aktivity β 3 -receptorů představitelem této skupiny léků je mirabegron. Mirabegron (YM178) je selektivní a periferně působící agonista adrenergních β 3 -receptorů, jenž byl v uvedené indikaci schválen již v roce 2011 v Japonsku. V současné době je v České republice dostupný pod obchodním názvem Betmiga (Astellas). Mirabegron je chemicky 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)- N-[4-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-fenylethyl]amino}ethyl)fenyl] acetamid; sumární vzorec je C 21 H 24 N 4 O 2 S. Molekulová hmotnost činí 396,51 g/mol. Vlastní účinná látka je prášek bílé barvy, prakticky nerozpustný ve vodě, naopak dobře rozpustný je v methanolu či dimethylsulfoxidu. Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti Relaxace m. detrusor je zprostředkována především cestou cyklického adenosinmonofosfátu (camp), vzniklého na podkladě stimulace β-adrenergních receptorů. Všechny jeho podtypy, tj. β 1, β 2 i β 3, byly v této oblasti zjištěny nejen u zvířat, ale i u člověka. Podtyp β 3 však jednoznačně převažuje tyto receptory jsou přítomné nejen v buňkách detrusoru, ale i v uroepitelu a buňkách intersticia. 3,4 Ve studiích se zvířaty bylo zjištěno, že stimulace těchto receptorů působí relaxaci v závislosti na velikosti podané dávky léku. Podání mirabegronu vede ke zvýšení aktivity močového měchýře, aniž by došlo k navýšení mikčního tlaku či reziduálního objemu moči. Snižuje frekvenci kontrakcí detrusoru v průběhu plnící fáze bez ovlivnění amplitudy stahu močového měchýře při močení. 5,6 Ve srovnání s agonisty receptorů 369
profily léčiv β 1 či β 2 mirabegron ovlivňuje jen minimálně kardiovaskulární systém. 7 Ovlivnění nitroočního tlaku Mirabegron v supraterapeutické dávce 100 mg podávaný zdravým dobrovolníkům po dobu 8 týdnů ve dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii (n = 321) nikterak významně neovlivňoval výši nitroočního tlaku, a to ani v porovnání s placebem, ani oproti výchozím hodnotám. Průměrná hodnota nitroočního tlaku před zahájením léčby byla 15,3 ± 0,16 mm Hg (mirabegron), respektive 15,4 ± 0,16 mm Hg (placebo). S odstupem 56 dnů byl zaznamenán průměrný pokles o 0,3 a 0,2 mm Hg. 8 Kardiovaskulární účinky U pacientů s OAB (průměrný věk 59 let), kteří dostávali mirabegron v dávce 50 mg jednou denně, byl ve třech 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích III. fáze klinického zkoušení pozorován nárůst průměrného rozdílu oproti placebu přibližně o 1 bpm u tepové frekvence a přibližně o 1 mm Hg nebo méně u systolického krevního tlaku/diastolického krevního tlaku. Změny tepové frekvence a krevního tlaku jsou reverzibilní po ukončení léčby. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání se mirabegron vstřebává z tenkého střeva s dosažením maximální plazmatické koncentrace (c max ) během 3 4 hodin. Absorpce probíhá se dvěma vrcholy s odstupem 0,5 1 a 2 4 hodiny. 10 Biologická dostupnost přitom souvisí s dávkou: po podání 25 mg činí 29 %, po podání 50 mg dosahuje 35 %. Současně se uvádí, že je poněkud vyšší u žen, a to o 40 50 %. 10,11 Míra absorpce souvisí se současným příjmem potravy. Při užití 50mg tablety s jídlem bohatým na tuky poklesla hodnota c max mirabegronu o 45 % a AUC o 17 %, naopak strava chudá na tuky vedla k poklesu c max o 75 % a AUC o 51 %. 12 Distribuce Po vstřebání je mirabegron bohatě distribuován v organismu, o čemž svědčí i vysoká hodnota distribučního objeobrázek 1 Schematické znázornění biotransformace mirabegronu 370 www.farmakoterapie.cz
mu (V D ) 1 670 l. Na proteiny plazmy, zejména na albumin a α 1 -kyselý glykoprotein, se váže přibližně ze 71 %. Proniká i do erytrocytů, kde dosahuje přibližně dvojnásobku své koncentrace v krevní plazmě. 10,11 Biotransformace a vylučování Mirabegron je bohatě metabolizován cestou dealkylace, oxidace, glukuronidace či cestou amidové hydrolýzy různými enzymatickými systémy, jako jsou butyrylcholinesteráza, uridin difosfoglukuronosyltransferáza, cytochrom P450 (3A4, 2D6) či alkoholdehydrogenáza (obrázek 1). Z organismu se vylučuje jednak v nezměněné podobě (cca 45 %), jednak ve formě svých metabolitů močí i stolicí, a to s hodnotou terminálního biologického poločasu okolo 50 hodin a celkovou tělesnou clearance 57 l/h (renální clearance tvoří přibližně 1/4, tj. 13 l/h). 10,11 Lékové interakce Jelikož mirabegron působí jako středně silný inhibitor cytochromu P450 2D6 (působí rovněž jako slabý inhibitor izoformy 3A4 a slabý inhibitor P-glykoproteinu), lze očekávat navýšení koncentrace současně podávaných léčiv, která jsou touto cestou metabolizována (např. metoprolol, desipramin aj.); větší obezřetnosti je třeba zejména u látek s úzkým terapeutickým rozmezím, jako jsou thioridazin, flecainid, propafenon, tricyklická antidepresiva aj. 10,11 Ostatní klinicky relevantní interakce s výjimkou mírného zvýšení koncentrace digoxinu (nárůst c max o 29 % a AUC o 27 %) či warfarinu (nárůst c max o 4 % a AUC o 9 %) se neočekávají. 13 Zvláštní skupiny pacientů Farmakokinetické vlastnosti mirabegronu se neliší mezi různými etniky ani v závislosti na věku, míra absorpce je závislá na pohlaví (vyšší je u žen). Systémově vyšší expozici mirabegronu je třeba očekávat rovněž u osob se zhoršenou činností ledvin či jater. Dle údajů uvedených v aktuální verzi SPC (AISLP, verze 2013.2) se průměrné hodnoty c max a AUC po podání jedné dávky 100 mg mirabegronu u osob s mírnou insuficiencí ledvin (glomerulární filtrace podle rovnice Modification of Diet in Renal Disease [GFR-MDRD] 60 89 ml/min/1,73 m 2 ) zvýšily o 6 % a 31 %, u osob se středně závažnou insuficiencí ledvin (GFR-MDRD 30 59 ml/min/1,73 m 2 ) o 23 % a 66 % a u osob se závažnou insuficiencí ledvin (GFR-MDRD 15 29 ml/min/1,73 m 2 ) o 92 % a o 118 %. U nemocných s mírnou insuficiencí jater (Child-Pugh třída A) byly průměrné hodnoty c max mirabegronu vyšší o 9 % a AUC o 19 %, a u pacientů se středně závažnou insuficiencí jater (Child-Pugh třída B) o 175 %, resp. o 65 %. Mirabegron v klinických studiích Mirabegron svým zcela novým mechanismem účinku aktivací β 3 -adrenoreceptorů ve stěně močového měchýře, resp. detrusoru (β 3 podtyp adrenoreceptoru je v detrusoru zastoupen v 97 %) vyvolává relaxaci svalových vláken a tím usnadňuje plnění a zadržení moči v močovém měchýři. 14 Vzhledem ke zcela odlišnému farmakologickému působení mirabegronu odpadají nežádoucí účinky typické pro antimuskarinika. Vysoká selektivita mirabegronu k β 3 -receptorům zajišťuje minimální počet nežádoucích účinků, typických pro méně selektivní β-mimetika. 15,16 Příznivý účinek mirabegronu na symptomatologii OAB ve smyslu snížení počtu mikcí a epizod urgentních inkontinencí, jeho dobrá snášenlivost a bezpečnost byly prokázány v klinických hodnoceních s celkem více než 7 000 pacienty. Základní léčebný účinek a bezpečnost mirabegronu byly prokázány v klinickém hodnocení II. fáze 178-CL-008. Jednalo se o dvojitě zaslepenou multicentrickou randomizovanou studii se 262 pacienty, kteří byli léčeni ve čtyřech paralelních ramenech: mirabegron 100 mg 2x denně, mirabegron 150 mg 2x denně, tolterodin SR 4 mg a placebo. Po čtyřtýdenní terapii bylo u obou dávek mirabegronu prokázáno statisticky významné snížení počtu mikcí za 24 hodin (p 0,01) v porovnání s placebem. Signifikantní bylo rovněž snížení počtu urgencí a dalších sledovaných sekundárních parametrů (množství moči na jednu porci, počet epizod urgentních inkontinencí, počet nykturií a parametry kvality života) pro obě dávky mirabegronu v porovnání s placebem. Při obou zvolených dávkách mirabegronu bylo dosahováno lepších výsledků než ve skupině pacientů léčených tolterodinem 4 mg SR. Terapie byla pacienty velmi dobře snášena, s minimálním počtem nežádoucích účinků. Výsledky tohoto klinického hodnocení prokázaly účinnost mirabegronu srovnatelnou s běžně používaným antimuskarinikem při velmi dobrých bezpečnostních parametrech a minimálních nežádoucích účincích. 17 Tyto závěry byly dále potvrzeny v klinických hodnoceních III. fáze třech multicentrických placebem kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studiích v délce 12 týdnů s velmi podobným protokolem. V těchto studiích, které probíhaly v Evropě a Austrálii (178-CL-046), v USA a Kanadě (178-CL-047) a v Evropě a USA (178-CL-074), bylo hodnoceno celkem 4 427 pacientů. Při randomizaci byli pacienti rozděleni do jednotlivých paralelních větví s placebem a mirabegronem 50 mg a 100 mg 1x denně ve studii 047 a 046, v níž navíc byla vytvořena kontrolní větev s aktivním komparátorem tolterodinem SR 4 mg. Ve studii 074 byly použity dávky mirabegronu 25 mg a 50 mg 1x denně v porovnání s placebem. Pacienti byli randomizováni v případě, že splnili zařazovací kritéria, která zahrnovala průměrný počet mikcí 8 a více za 24 hodin a minimálně 3 ataky urgence 3. 4. stupně dle PPIUS s únikem nebo bez úniku moči během tří dnů, po které byl vyplňován mikční deník. Charakteristiky pacientů v těchto třech studiích uvádí tabulka 1. Jako primární cíle klinických hodnocení byly stanoveny společné ukazatele účinnosti, tj. změna od výchozí hodnoty do ukončení léčby v průměrném počtu epizod inkontinence a počtu mikcí za 24 hodin podle třídenního mikčního deníku. Mezi sledované sekundární ukazatele patřily změny od počátku do konce léčby v průměrném vymočeném ob- 371
profily léčiv tabulka 1 Charakteristiky pacientů ve studiích III. fáze 046, 047 a 074 Klinická hodnocení III. fáze (studie 046, 047 a 074) 046 (n = 1 906) Typ OAB 047 (n = 1 270) 074 (n = 1 251) Urgentní inkontinence 756 (39,7 %) 377 (29,7 %) 437 (34,9 %) Smíšená inkontinence 431 (22,6 %) 487 (38,3 %) 409 (32,7 %) Frekventní mikce/polakisurie 719 (37,7 %) 406 (32,0 %) 405 (32,4 %) Předchozí farmakoterapie OAB 946 (49,6 %) 714 (56,2 %) 642 (51,3 %) Průměrný počet mikcí/24 hodin 11,6 11,65 11,61 Průměrný počet epizod inkontinence/24 hodin (pacienti s inkontinencí) 2,75 (n = 1 165) 2,84 (n = 933) 2,53 (n = 773) jemu při jedné mikci, průměrném počtu nykturií za 24 hodin a průměrném počtu epizod urgence (stupeň 3 4 dle PPIUS), a dále proměnné ve vztahu ke zdravotnímu stavu, jako např. průměrný počet vložek použitých za 24 hodin, skóre kvality života a další. Ve všech třech klinických studiích bylo dosaženo statisticky významného zlepšení v obou primárních sledovaných ukazatelích (průměrném počtu epizod inkontinence a průměrném počtu mikcí za 24 hodin), a to pro dávky mirabegronu 25 mg, 50 mg i 100 mg. Velmi reprezentativní jsou klinická data z hodnocení 046, ve kterém bylo randomizováno 1 906 pacientů a vedle placeba byl použit tolterodin SR v dávce 4 mg. Bylo zaznamenáno signifikantní zlepšení u obou terapeutických dávek mirabegronu 50 mg a 100 mg v obou primárních sledovaných ukazatelích, tj. ve snížení průměrného počtu inkontinencí za 24 hodin i průměrného počtu mikcí za 24 hodin (p 0,05). Zlepšení pozorované u pacientů ve větvi s tolterodinem SR 4 mg, na rozdíl od skupin léčených mirabegronem, nedosáhlo v těchto primárních parametrech statistické významnosti. Ke zlepšení sledovaných parametrů docházelo v obou větvích mirabegronu průběžně během dvanáctitýdenní léčby a statisticky významný rozdíl oproti placebu byl patrný již čtyři týdny po zahájení léčby. 18 V dalších sledovaných parametrech, jako např. v průměrném vymočeném objemu na mikci nebo ve snížení počtu urgencí stupně 3 4 dle PPIUS, byla účinnost mirabegronu a tolterodinu SR 4 mg srovnatelná a dosáhla statistické významnosti oproti skupině léčené placebem. Oproti tomu dopad na počet nykturií byl statisticky významný (p = 0,022) pouze pro dávku mirabegronu 100 mg 1x denně. Při terapii tolterodinem SR v dávce 4 mg a mirabegronem 50 mg 1x denně bylo dosaženo pouze numerického trendu zlepšení bez statistické významnosti. 18 Studie 046 prokázala, že mirabegron podávaný v dávce 50 mg a 100 mg 1x denně představuje účinnou léčbu pro klíčové symptomy OAB. Objektivní ukazatele jsou dále podporovány celou řadou subjektivních ukazatelů kvality života. Účinnost mirabegronu v této konkrétní studii byla minimálně stejná jako u tolterodinu SR v dávce 4 mg, a v mnoha ukazatelích byla i lepší. Vysvětlením mohou být subanalýzy jednotlivých skupin, v nichž se ukázalo, že u pacientů, kteří byli v minulosti léčeni antimuskariniky a ukončili z různých důvodů jejich užívání, a to i pro nedostatečný účinek, byl účinek tolterodinu SR 4 mg na úrovni placeba. Naproti tomu i v této podskupině pacientů účinnost mirabegronu vykazovala ve sledovaných parametrech statistickou významnost. Procentuální zastoupení pacientů po selhání předchozí antimuskarinní léčby bylo srovnatelné ve všech skupinách a představovalo přibližně 1/3 celkového počtu. 18 Bezpečnost a snášenlivost Dlouhodobá účinnost a bezpečnost mirabegronu byla doložena ve studii 049, multicentrické dvojitě zaslepené randomizované klinické studii v trvání dvanácti měsíců. Při identických vstupních kritériích jako při klinických hodnoceních II. fáze byli pacienti randomizováni do tří paralelních ramen mirabegron 50 mg a 100 mg 1x denně a tolterodin SR 4 mg. Celkem bylo zařazeno 2 452 pacientů. Primárními sledovanými ukazateli byly počet a závažnost nežádoucích příhod se vztahem k léčbě při monitorování bezpečnostních parametrů (krevní tlak, tepová frekvence, EKG, laboratorní vyšetření a další). Jako sekundární ukazatel byla i v této studii hodnocena účinnost terapie sledováním vývoje hlavních symptomů OAB. Při hodnocení bezpečnostních parametrů vykazoval mirabegron stejný počet nežádoucích účinků jako tolterodin SR v dávce 4 mg. Bezpečnostní profil byl shodný jako ve dvanáctitýdenních klinických hodnoceních. K nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkům mirabegronu 50 mg patřily tachykardie, hypertenze (9,2 % vs. 9,6 % tolterodin 4 mg SR), dále pak močová infekce (5,9 %), nasofaryngitida (3,9 %) a cefalea (4,1 %). Výskyt sucha v ústech u pacientů léčených mirabegronem byl třikrát nižší (2,8 % vs. 8,6 %) v porovnání s tolterodinem. Výsledky potvrdily dlouhodobou bezpečnost a dobrou snášenlivost mirabegronu. Účinek mirabegronu na klíčové symptomy OAB (urgentní mikce a urgentní inkontinence) v dlouhodobém sledování byl patrný již po prvních čtyřech týdnech a v průběhu dvanáctiměsíční terapie se dále prohluboval. 19 Dávkování Při symptomatologii OAB (symptomatická léčba urgence, zvýšená frekvence močení a urgentní inkontinence) 372 www.farmakoterapie.cz
užívají dospělí jednu tabletu mirabegronu 50 mg s pomalým uvolňováním. Tableta se polyká celá, nesmí se kousat, dělit nebo drtit. U pacientů s renální a jaterní insuficiencí se doporučuje úprava dávky na 25 mg 1x denně. U pacientů s těžkou renální či jaterní insuficiencí nebo pacientů s neléčenou těžkou hypertenzí se terapie mirabegronem nedoporučuje, stejně jako u dětí. Závěr Na základě velmi robustních dat lze říci, že mirabegron je velmi účinným a bezpečným lékem se zcela novým mechanismem účinku, určeným pro pacienty se symptomy OAB. Jeho účinnost byla prokázána prostřednictvím objektivních i subjektivních ukazatelů v mnoha klinických studiích, a to na reprezentativním počtu pacientů. Účinnost je zřejmá jak u pacientů bez předchozí léčby antimuskariniky, tak u pacientů, kteří přerušili předchozí antimuskarinovou léčbu OAB pro nedostatečný účinek či nesnášenlivost. Bezpečnost a snášenlivost byla prokázána jak v dlouhodobých, tak i v krátkodobých klinických hodnoceních. Mirabegron představuje novou možnost léčby symptomů OAB a podle doposud získaných dat je tato terapie přinejmenším stejně účinná jako stávající léčba antimuskariniky, ale s mnohem přijatelnějšími vedlejšími projevy, což by mělo vést k lepší compliance pacientů. Literatura 1 Abrams P, Andersson KE, Buccafusco JJ et al. Muscarinic reports: their distribution and function in the body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br J Pharmacol 2006;148:565 78. 2 Benner JS, Nichol MB, Rovner ES, et al. Patient-reported reasons for discontinuing overactive bladder medication. BJU Int 2010;105:1276 82. 3 Takeda M, Obara K, Mizusawa T, et al. Evidence for beta3- -adrenoceptor subtypes in relaxation of the human urinary bladder detrusor: analysis by molecular biological and pharmacological methods. J Pharmacol Exp Ther 1999;288: 1367 73. 4 Igawa Y, Aizawa N, Homma Y. Beta3-adrenoceptor agonists: possible role in the treatment of overactive bladder. Korean J Urol 2010;51:811 8. 5 Takasu T, Ukai M, Sato S, et al. Effect of (R)-2-(2-aminothiazol- -4-yl)-4'-{2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]ethyl} acetanilide (YM178), a novel selective beta3-adrenoceptor agonist, on bladder function. J Pharmacol ExpTher 2007;321:642 7. 6 Hicks A, McCafferty GP, Riedel E, et al. GW427353 (solabegron), a novel, selective beta3-adrenergic receptor agonist, evokes bladder relaxation and increases micturition reflex threshold in the dog. J Pharmacol ExpTher 2007;323:202 9. 7 Kaidoh K, Igawa Y, Takeda H, et al. Effects of selective beta2 and beta3-adrenoceptor agonists on detrusor hyperreflexia in conscious cerebral infarcted rats. J Urol 2002;168:1247 52. 8 Novack GD, Lewis RA, Vogel R, et al. Randomized, double- -masked, placebo-controlled study to assess the ocular safety of mirabegron in healthy volunteers. J Ocul Pharmacol Ther 2013 Apr 15. [Epub ahead of print] 9 Malik M, van Gelderen EM, Lee JH, et al. Proarrhythmic safety of repeat doses of mirabegron in healthy subjects: a randomized, double-blind, placebo-, and active-controlled thorough QT study. Clin Pharmacol Ther 2012;92:696 706. 10 Takusagawa S, van Lier JJ, Suzuki K, et al. Absorption, metabolism and excretion of [(14)C]mirabegron (YM178), a potent and selective beta(3)-adrenoceptor agonist, after oral administration to healthy male volunteers. Drug Metab Dispos 2012;40:815 24. 11 Sacco E, Bientinesi R. Mirabegron: a review of recent data and its prospects in the management of overactive bladder. Ther Adv Urol 2012;4:315 24. 12 Lee J, Zhang W, Moy S, et al. Effects of food intake on the pharmacokinetic properties of mirabegron oral controlled- -absorption system: a single-dose, randomized, crossover study in healthy adults. Clin Ther 2013;35:333 41. 13 http://www.druginformation.com/rxdrugs/m/mirabegron Extended-Release Tablets.html 14 Tyagi O, Tyagi V. Mirabegron, a β 3 -adrenoreptor agonist for the potential treatment of urinary frequency, urinary incontinence or urgency associated with overactive bladder. IDrugs 2010;13:713 22. 15 Takeda M, Obara K, Mizusawa T, et al. Evidence for β 3 -adrenoreptor subtypes in relaxation of the human urinary bladder detrusor:analysis by molecular biological and pharmacological methods. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288:1367 73. 16 Kumar V, Templeman L, Chapple CR, et al. Recent development in the management of detrusor overactivity. Curr Opin Urol 2003;13:285 91. 17 Chapple CR, Amarenco G, López Aramburu MA, et al. A proof-of-concept study: Mirabegron, a new therapy for overactive bladder. Neurourol Urodyn 2013 Feb 19. doi: 10.1002/nau.22373. [Epub ahead of print] 18 Kullar V, Amarenco G, Angulo JC, et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a β 3 -adrenoreptor agonist, in patients with overactive bladder: Results from a randomised European-Australian Phase 3 trial. Eur Urol 2013;63:283 95. 19 Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D, et al. Randomised double-blind, active-controlled phase 3 study to asses 12-month safety and efficacy of Mirabegron, a β 3 -adrenoreptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol 2013;63:296 305. klinické studie Interakce ritonaviru s kortikosteroidy u HIV-pozitivních osob Proteázový inhibitor ritonavir je účinným inhibitorem cytochromu P450, respektive jeho izoformy 3A4, a je často užíván v kombinaci s dalšími látkami s cílem dalšího zvýšení účinnosti antiretrovirové léčby. Jeho užívání je však spojeno s rizikem iatrogenního Cushingova syndromu jako důsledku lékové interakce s inhalačními kortikosteroidy, zejména s injekčně podávaným triamcinolon acetonidem. V literatuře se uvádí nejméně 15 kazuistik popisujících supresi endogenní tvorby kortikosteroidů po periradikulární injekci triamcinolonu. Dle autorů nově publikované práce je třeba na toto riziko pamatovat zejména v kontextu se stárnutím populace HIV-pozitivních osob, neboť tito nemocní jsou přirozeně ve vyšším riziku muskuloskeletálních onemocnění, a je zde tedy i vyšší pravděpodobnost vyhledání lékařské pomoci za účelem poskytnutí úlevy od bolesti. Pokud to situace umožní, kortikosteroidy by neměly být současně s ritonavirem podávány vůbec je-li to nutné, raději by měl být zvolen methylprednisolon. Literatura Schwarze-Zander C, Klingmuller D, Klumper J, et al. Triamcinolone and ritonavir leading to drug-induced Cushing syndrome and adrenal suppression: description of a new case and review of the literature. Infection 2013 Jul 20. [Epub ahead of print] 373