OBSAH. ONKOLOGIE I v bûr ãlánkû FARMAKOTERAPEUTICK DVOUMùSÍâNÍK PRO LÉKA E A FARMACEUTY

www.remedia.cz OBSAH ALERGOLOGIE A PNEUMOLOGIE I, v bûr ãlánkû, 2009, vy lo 16. 3. 2009 REGISTROVÁNO U MINISTERSTVA KULTURY âr POD âíslem MK âr E 5372, ISSN 0862-8947 editel nakladatelství a vydavatelství PharmDr. Rostislav Šimek éfredaktor Mgr. Helena Koblihová Redakãní rada Pfiedseda Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha âestn pfiedseda PharmDr. Josef Suchopár FARMAKOTERAPEUTICK DVOUMùSÍâNÍK PRO LÉKA E A FARMACEUTY âlenové redakãní rady Prof. MUDr. Jaroslav Blaho, DrSc. Interní klinika VLA JEP a Osteocentrum ÚVN, Praha Prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc. Dermatovenerologická klinika 2. LF UK a FN Na Bulovce, Praha Prof. MUDr. Milan Luká, CSc. Klinické centrum ISCARE I.V.F. Lighthouse, Praha Prof. MUDr. Milan Kri ka, DrSc. Farmakologick ústav LF UK, Bratislava Prof. MUDr. Jifiina Martínková, CSc. Ústav farmakologie, LF UK, Hradec Králové Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Centrum diabetologie IKEM, Praha Prof. MUDr. Franti ek Perlík, DrSc. Farmakologick ústav 1. LF UK, Praha Prof. MUDr. Jifií Raboch, DrSc. Psychiatrická klinika 1. LF UK, Praha Prof. MUDr. Vladimír Tesafi, DrSc. Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Jaromír vestka, DrSc. Psychiatrická klinika LF MU, Brno Prof. RNDr. Jifií Vlãek, CSc. Katedra sociální a klinické farmacie FaF UK, Hradec Králové Prof. MUDr. Jifií Vorlíãek, CSc. MasarykÛv onkologick ústav, Brno ONKOLOGIE I v bûr ãlánkû 2008 Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008 J. Musil... V2 Studie UPLIFT V. KoblíÏek... V8 Nazální kortikosteroidy a ovlivnění očních příznaků alergické rinitidy I. Krãmová... V12 Ciklesonid v léčbě dětského astmatu V. piãák... V20 Topické imunomodulátory v léčbě atopické dermatitidy u dětí S. Polá ková... V23 V bûr ãlánkû ALERGOLOGIE A PNEUMOLOGIE I finanãnû podpofiily spoleãnosti: Boehringer Ingelheim, spol. s r. o. Astellas Pharma s. r.o. GlaxoSmithKline, s. r. o. Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Nycomed s. r.o. Poradní sbor: Doc. MUDr. Karel Dohnal, CSc. MUDr. Karel Filip, CSc., MBA PharmDr. Pavel Grodza Mgr. Jaroslav Hofiej í Doc. MUDr. Jozef Hoza, CSc. Prof. MUDr. Václav Jirásek, CSc. Prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc. MUDr. Zdenûk Kalvach, CSc. Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. Prof. MUDr. Josef Kouteck, DrSc. Prof. MUDr. Milo Kr iak, DrSc. Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. RNDr. Dan Nekvasil Doc. MUDr. Jaroslav Opavsk, CSc. Prof. MUDr. Oldfiich O Èádal, CSc. Prof. MUDr. Vladimír Paliãka, CSc. Prof. MUDr. Jaroslav Páv, DrSc. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Doc. PharmDr. Miloslava Rabi ková, CSc. Prof. MUDr. Vladimír Stanûk, CSc. Prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. PharmDr. Juraj S kora MUDr. Milan míd, CSc. Doc. MUDr. Oldfiich Vinafi, DrSc. Prof. MUDr. Franti ek Vosmík, DrSc. Doc. MUDr. Franti ek Vyhnánek, CSc. Prof. MUDr. Max Wenke, DrSc. Prof. MUDr. Jifií Widimsk, FESC. Prof. MUDr. Zdenûk Zadák, CSc. Odborná redakce: Mgr. Dagmar Dolinská, Mgr. Barbora âadíková, Mgr. Magda Vytfiísalová Jazyková redakce: Mgr. Dagmar Fousková Grafická úprava a obálka: Ivana Patoãková, Ivan Hofiej í Reklama a marketing: Mgr. Hana Frycová Vydává: Nakladatelství a vydavatelství Remedia, s. r. o., 6x roãnû Remedia dvoumûsíãník pro lékafie a farmaceuty zamûfien na farmakoterapii. V rámci postgraduálního vzdûlávání se snaïí pfiispívat k udrïení a zvy ování odborn ch znalostí ve v ech oblastech farmakoterapie se zamûfiením na bezpeãné a racionální pouïívání léãiv a terapeutick ch postupû v praxi. Vychází od roku 1991. âasopis je strukturován do stál ch rubrik. âtenáfiûm pfiedkládá aktuální informace v souladu se souãasn mi poznatky zpracovávané na imi pfiedními odborníky v dané problematice. OÏivení ãlánkû dobrou grafickou úpravou doprovodn ch schémat patfií k tradici ãasopisu. Zárukou objektivity pfiíspûvkû je nezávislé recenzní fiízení. Ve v bûrech mají ãlánky jiné grafické zpracování, obsahovû jsou totoïné s pûvodnû publikovan m sdûlením. Copyright: 2005 Nakladatelství a vydavatelství Remedia, s.r.o. Îádná ãást z obsahu tohoto ãasopisu, reprintu, suplementa nesmí b t kopírována a rozmnoïována za úãelem dal ího roz ifiování v jakékoliv formû ãi jak mkoliv zpûsobem, aè jiï mechanick m nebo elektronick m, vãetnû pofiizování fotokopií, nahrávek, informaãních databází na magnetick ch nosiãích bez písemného souhlasu vlastníka autorsk ch práv. Ke zhotovování a zasílání kopií stránek ãi jednotliv ch ãlánkû je oprávnûna pouze redakce ãasopisu. Vydavatel nenese zodpovûdnost za údaje a názory autorû jednotliv ch ãlánkû nebo inzercí. Souãasnû si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy ãlánkû. Své pfiíspûvky do ãasopisu REMEDIA zasílejte na adresu redakce, která rovnûï vyfiizuje korespondenci t kající se Va ich názorû, námûtû ãi kritik. Návrhy na inzerci zasílejte tamtéï. Adresa redakce: REMEDIA, s.r.o., Záhfiebská 148/50, 120 00 Praha 2 tel.: 222 511 253, fax: 224 255 217 e-mail: remedia@remedia.cz Inzerce: mobil: 602 611 602; e-mail: hana.frycova@remedia.cz Předplatné: Celoroãní poplatek bez po tovného ãiní 390 Kã pro studenty (s potvrzením o studiu) a 480 Kã pro ostatní pfiedplatitele. Pro pfiedplatitele ze Slovenské republiky ãiní celoroãní poplatek bez po tovného 480 Sk pro studenty a 600 Sk pro ostatní pfiedplatitele. SloÏenky a faktury na pfiedplatné jsou na kaïd dal í rok zasílány automaticky. âasopis si mûïete v âr objednat na adrese: REMEDIA, Záhfiebská 148/50, 120 00 Praha 2, pfiíp. na telefonním ãísle 222 511 253; fax: 224 255 217; mobil: 602 857 973 Pro Slovenskou republiku vyfiizuje objednávky: PANAX Co, s.r.o. Mi íkova 28/b, 811 06 Bratislava, tel.: +421 257 206 161; e-mail: panax@panax.sk Podávanie novinov ch zásielok povolené Riaditeºstvom po tovej prepravy Bratislava ã.j. 468-RPP/95 z 18. 1. 1995. Distribuci v âr zafiizuje agentura DUPRESS, v SR zafiizuje PANAX Co, s.r.o., Bratislava. V1

Farmakoterapie chronické obstrukãní plicní nemoci v roce 2008 Doc. MUDr. Jaromír Musil, Ph.D. Pneumologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha Farmakoterapie Souhrn Musil J. Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008. Remedia 2009; 19: 20 25. CHOPN je onemocnění charakterizované omezením průtoku vzduchu v průduškách, tedy bronchiální obstrukcí, která progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny. Prevalence CHOPN trvale stoupá a zvyšují se její ekonomické důsledky. Na rozvoji onemocnění se podílejí jak vlivy exogenní, především kouření včetně pasivního kouření, dále opakované respirační infekty, pracovní a životní prostředí znečištěné rizikovými škodlivinami, tak vlivy endogenní (věk, pohlaví, individuální odchylky bronchiálního prostředí, rodinná zátěž). Ve farmakoterapii této nemoci se v posledních letech uplatňuje několik nových preparátů (fixní kombinace inhalačních steroidů a dlouhodobě působících β 2 -agonistů a dlouhodobě účinná anticholinergika), které významně zlepšují kvalitu života nemocných, snižují počty exacerbací a dle některých studií i úmrtnost, což jsou hlavní cíle léčby CHOPN. Studie dokazují význam nefarmakologických postupů především dlouhodobé domácí oxygenoterapie a různých forem rehabilitace. Klíčová slova: CHOPN odvykání kouření inhalační bronchodilatancia inhalační kortikosteroidy. Summary Musil J. Pharmacotherapy of chronic obstructive pulmonary disease in 2008. Remedia 2009; 19: 20 25. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a condition characterized by airflow limitation, i.e. bronchial obstruction. The airflow limitation is usually progressive and associated with an abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles and gases. COPD prevalence is still increasing and its economic consequences become increasingly significant. The disease is caused by both exogenous factors such as smoking including second-hand smoking, recurrent respiratory infections and exposure to environmental and occupational pollutants, and endogenous factors, i.e. age, sex, variation in the bronchial environment and family history. Recently, several novel drugs have been available for the pharmacotherapy of COPD (fixed combinations of inhaler corticosteroids with long-acting β 2 -agonists and long-acting anticholinergics) that significantly improve the quality of life and reduce COPD exacerbation and, according to some studies, mortality, thus meeting the main objectives of COPD therapy. Studies have shown benefits of non-pharmacological interventions, more precisely long-term home oxygen therapy and various types of pulmonary rehabilitation. Key words: COPD smoking cessation inhaled bronchodilators inhaled corticosteroids. Definice Chronická obstrukãní plicní nemoc (CHOPN) je léãitelné onemocnûní, kterému lze pfiedcházet. CHOPN má v znamné mimoplicní úãinky, které mohou pfiispívat k celkové závaïnosti onemocnûní u jednotliv ch pacientû. Její plicní sloïka je charakterizována omezen m prûtokem vzduchu v prûdu kách (dále bude pouïíván vïit název bronchiální obstrukce), kter není úplnû reverzibilní. Bronchiální obstrukce obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánûtlivou odpovûdí plic na kodlivé ãástice a plyny [1]. Patogeneze Bronchiální obstrukce typická pro CHOPN vzniká spoleãn m postiïením drobn ch d chacích cest (obstrukãní bronchiolitidou) a destrukcí plicního parenchymu (emfyzémem). Pomûr stupnû postiïení tûmito dvûma sloïkami je individuální [1]. Zánût postihuje velké a malé bronchy i plicní parenchym. Zánûtlivé zmûny zahrnují metaplazii pohárkov ch bunûk, zmnoïení a hypertrofii hlenov ch Ïláz, hypervaskularizaci a hypertrofii hladké svaloviny a zmûny v extracelulární matrix, spoleãnû s hromadûním zánûtliv ch bunûk. Tyto zmûny ve velk ch d chacích cestách pfiispívají k projevûm CHOPN, jako je ka el a hypersekrece hlenu, ne v ak ke vzniku obstrukãní ventilaãní poruchy. Malé bronchy jsou hlavní pfiíãinou zv - ení odporu v d chacích cestách. Tyto bronchy jsou infiltrovány zánûtliv mi buàkami, stûna je edematózní. Epitel b vá metaplastick a mohou se hromadit hlenové zátky. Bronchiální stûny jsou fibrotické. Dochází k hromadûní myofibroblastû a kolagenu. Podobnû jako u v ech fibrotick ch tkání dochází ke kontrakci. Destrukce plicního parenchymu, která je vyvolána zánûtliv mi procesy, vede ke ztrátû vazby alveolû na drobné d chací cesty, a tím ke sníïení zpûtného elastického napûtí plic. Tyto zmûny tedy sniïují schopnost d chacích cest zûstat otevfiené v prûbûhu v dechu. Vzniklé zúïení je pravdûpodobnû hlavní pfiíãinou fixované bronchiální obstrukce. Emfyzém je anatomicky definován jako trvalé zvût ení dechov ch cest distálnû od terminálního bronchiolu spojené s destrukcí jejich stûn bez zfietelné fibrózy [2]. Pfii emfyzému mûïe vinutost a zúïení bronchû vzniknout následkem ztráty alveolárního upevnûní nebo sníïením elastického tahu. Pfiehled zánûtliv ch zmûn a jejich lokalizace je uvedena v tab. 1. Vznik CHOPN se snaïí vysvûtlit dvû teorie: teorie oxidaãního stresu a teorie nerovnováhy mezi proteázami a antiproteázami. Oxidaãní stres je dûleïit m zesilujícím mechanismem u CHOPN [3]. Biomarkery oxidaãního stresu (napfi. peroxid vodíku, 8-isoprostan) jsou zv ené v kondenzátu vydechovaného vzduchu, ve sputu a v systémové cirkulaci nemocn ch s CHOPN. Oxidaãní stres se zvy uje pfii exacerbacích. Oxidancia jsou vytváfiena cigaretov m koufiem a dal ími inhalovan mi ãásticemi. Tyto produkty se uvolàují z aktivovan ch zánûtliv ch bunûk, jako jsou makrofágy a neutrofily [4]. U nemocn ch s CHOPN mûïe b t rovnûï sníïené mnoïství endogenních antioxidaãních látek. Oxidaãní stres má rûzné neïádoucí následky pro plíce, zpûsobuje napfi. aktivaci prozánûtliv ch genû, inaktivaci antiproteáz, stimulaci tvorby hlenu a stimulaci zv ené exsudace plazmy. Oxidaãní stres mûïe téï zodpovídat za sníïení aktivity histon deacetylázy v plicní tkáni nemocn ch s CHOPN, coï mûïe vést ke zv ené expresi zánûtliv ch genû a také ke sníïení protizánûtlivého úãinku kortikosteroidû [5]. V2 Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008

U CHOPN existují pfiesvûdãivé dûkazy nerovnováhy mezi proteázami, které tûpí sloïky pojivové tkánû, a antiproteázami, které tomuto tûpení brání. Hladiny rûzn ch proteáz pocházejících ze zánûtliv ch a epiteliálních bunûk jsou u pacientû s CHOPN zv ené. Proteázami zpûsobená destrukce elastinu, hlavní sloïky pojivové tkánû plicního parenchymu, je dûleïit m pfiíznakem emfyzému a je pravdûpodobnû reverzibilní. Patofyziologie Zánût v plicní tkáni zpûsobuje strukturální zmûny, které mají za následek vznik obstrukãní ventilaãní poruchy lokalizované pfieváïnû v periferních bron ích. U zdrav ch jedincû pfiedstavují nejvût í odpor velké d chací cesty, coï bylo prokázáno postupn m mûfiením rezistence pomocí katétru retrográdnû od laryngu [6]. Nízká rezistence v mal ch d chacích cestách je zpûsobena jejich velk m celkov m prûfiezem (prûfiez jednotliv m bronchiolem je sice mal, ale velké mnoïství mal ch bronchiolû vytváfií dohromady vût í prûfiez neï u velk ch bronchû). Navíc nízká rychlost proudûní v periferních d chacích cestách vede k laminárnímu proudûní, zatímco ve velk ch d chacích cestách a laryngu se vyskytuje spí e turbulentní proudûní. Hlavním rizikov m faktorem pro vznik CHOPN je koufiení cigaret. Nedávno byl ovûfien i vliv pasivního koufiení. Expozice doma a v práci po dobu více neï 40 hodin t dnû v trvání pûti let zvy uje riziko vzniku CHOPN o 48 % [7]. Diagnostika Základem pro stanovení diagnózy CHOPN je prûkaz trvalé bronchiální obstrukce. Obstrukãní ventilaãní poruchu stanovíme z pomûru vitální kapacity (VC) nebo usilovnû vydechnuté vitální kapacity (FVC) a usilovnû vydechnutého objemu vzduchu za první sekundu (FEV 1 ). Bronchiální obstrukci povaïujeme za prokázanou, klesne-li pomûr FEV 1 /VC nebo FEV 1 /FVC pod 70 %. Podle závaïnosti obstrukce dûlíme CHOPN do jednotliv ch stadií CHOPN I IV, viz tab. 2. Systémové symptomy CHOPN, zvlá tû u nemocn ch s tûïk m onemocnûním, zahrnují kachexii, úbytek kosterní svaloviny, zv ené riziko kardiovaskulárních onemocnûní, anémie, osteoporózy a deprese. CHOPN je rizikov m faktorem pro v voj bronchogenního karcinomu. Tab. 1 Tab. 2 P EHLED ZÁNùTLIV CH ZMùN A JEJICH LOKALIZACE proximální dýchací cesty (trachea, bronchy s vnitřním průměrem > 2 mm) zánûtlivé buàky: makrofágy, CD8+ (cytotoxické) T lymfocyty, malé mnoïství neutrofilû nebo eozinofilû strukturální zmûny: metaplazie pohárkov ch bunûk, zvût ené podslizniãní Ïlázky, hypersekrece hlenu, skvamózní metaplazie epitelu periferní dýchací cesty (bronchioly s vnitřním průměrem < 2 mm) zánûtlivé buàky: makrofágy, T lymfocyty (CD8+ > CD4+), B lymfocyty, lymfoidní folikuly, fibroblasty, malé mnoïství neutrofilû nebo eozinofilû strukturální zmûny: zesílení bronchiální stûny, peribronchiální fibróza, zánûtliv exsudát v lumen, zúïení bronchû (obstrukãní bronchiolitida); zv ená zánûtlivá odpovûì a exsudát korelují se závaïností nemoci plicní parenchym (respirační bronchioly a alveoly) zánûtlivé buàky: makrofágy, CD8+ T lymfocyty strukturální zmûny: destrukce stûny alveolû, apoptóza epiteliálních a endoteliálních bunûk centrilobulární emfyzém: dilatace a destrukce respiraãních bronchiolû; nejãastûji pozorovan u kufiákû panacinární emfyzém: destrukce alveolárních váãkû stejnû jako respiraãních bronchiolû; nejãastûji pozorovan u deficience α 1 -antitrypsinu plicní cévy zánûtlivé buàky: makrofágy, T lymfocyty strukturální zmûny: zesílení intimy, dysfunkce endotelu, hladká svalovina, plicní hypertenze STADIA CHOPN stadium I lehké FEV 1 /FVC < 0,70 Prevence Nejúãinnûj ím opatfiením k zamezení vzniku CHOPN je nikdy nezaãít koufiit. K tomu úãelu slouïí postupné zákazy reklamy tabákov ch v robkû v novinách, televizi a na billboardech, a koneãnû i zákaz reklamy pfii mezinárodních sportovních událostech. V nejvíce rozvinut ch zemích jsou úãinn m opatfiením k omezení spotfieby cigaret danû. ada studií prokázala pfiímou korelaci mezi zvy ující se cenou cigaret a poklesem jejich spotfieby [8]. Podobnû jako zv ení daní pûsobí úãinn zákaz koufiení ve vefiejn ch prostorách, kter platí v mnoha zemích (New York 2003; Irsko, Nov Zéland, Norsko 2004; Kuba, Bangladé a Malta 2005; Skotsko, Uruguay, Bermudy 2006; Wales, Severní Irsko a Anglie v roce 2007). Tento zákaz sniïuje pfiíleïitost ke koufiení a vede ke zv ení poãtu lidí, ktefií chtûjí pfiestat koufiit. FEV 1 80 % n.h. stadium II stfiednû tûïké FEV 1 /FVC < 0,70 50 % n.h. FEV 1 < 80 % n.h. stadium III tûïké FEV 1 /FVC < 0,70 30 % n.h. FEV 1 < 50 % n.h. stadium IV velmi tûïké FEV 1 /FVC < 0,70 FEV 1 < 30 % n.h., nebo FEV 1 < 50 % n.h. + chronické RS n.h. náleïitá hodnota; FEV 1 usilovn v dech za 1 s (objem vzduchu usilovnû vydechnut v první sekundû po maximálním nádechu); FVC usilovná vitální kapacita; RS respiraãní selhání Pozn. Je-li PaO 2 < 8,0 kpa bez zv eného PaCO 2 nebo se zv en m PaCO 2 > 6,7 kpa pfii d chání vzduchu (pfii tlaku pfiepoãteném na hladinu mofie); PaO 2 parciální tlak kyslíku v arterii; PaCO 2 parciální tlak oxidu uhliãitého v arterii. V âeské republice neexistuje Ïádn zákon, kter by se zab val kontrolou tabákov ch v robkû. V zákonû o opatfieních pfied kodlivinami [9] se zakazuje koufiit na vefiejn ch místech, v dopravních prostfiedcích vyjma vlakû, kde je povinností mít vozy vyhrazené pro kufiáky, ve kolách, v uzavfien ch zábavních prostorách, ve vnitfiních prostorách zdravotnick ch zafiízení, v budovách státních orgánû. V zafiízeních spoleãného stravování je koufiení zakázáno, pokud tato zafiízení nemají zvlá tní prostory vyhrazené pro nekufiáky, které jsou zaji tûny dostateãn m vûtráním. Farmakoterapie Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008 V3

Farmakoterapie Léãba stabilní fáze CHOPN U stabilní CHOPN se zahajuje léãba podle zji tûného stadia CHOPN. Na rozdíl od astmatu se u CHOPN intenzita léãby stupàuje v závislosti na progresi nemoci a mûní se pouze v pfiípadû v skytu neïádoucích úãinkû léãby. StupÀovit zpûsob léãby ukazuje obr. 1. KaÏd z dosavadních léãebn ch zpûsobû CHOPN je schopen pouze zmírnit pfiíznaky a komplikace, zlep it toleranci tûlesné zátûïe a sníïit poãet a tíïi exacerbací nebo je oddálit, ale nikoli zabránit poklesu plicních funkcí v dlouhodobém prûbûhu nemoci. Léãebn reïim by mûl b t individuální a kromû tíïe obstrukce a pfiíznakû by mûl pfiihlíïet téï ke komorbiditám (hlavnû kardiovaskulárním) ãi interakcím léãiv ch látek, jejich moïn m neïádoucím úãinkûm a k celkovému stavu nemocného. Jednoznaãnû se upfiednostàuje léãba inhalaãní pfied jakoukoli jinou formou, neboè je nejúãinnûj í (intenzitou, rychlostí, s ménû závaïn mi neïádoucími úãinky). Pfii preskripci inhalaãního preparátu je nezbytné vybrat takov inhalaãní systém, kter bude nejlépe nemocnému vyhovovat, nauãit ho správnou inhalaãní techniku a ãasto ji kontrolovat. Zanechání koufiení Zanechání koufiení je nejúãinnûj ím opatfiením v léãbû CHOPN, které jako jediné dokáïe zpomalit pokles FEV 1 [10, 11]. Koufiení cigaret sniïuje terapeutickou odpovûì na nûkteré léãivé pfiípravky, napfi. na podávání teofylinu, mechanismem indukce tvorby izoenzymû cytochromu P-450 v játrech. Kufiáci s astmatem a CHOPN mají sníïenou citlivost na kortikosteroidy, pravdûpodobnû kvûli neeozinofilnímu zánûtu v d chacích cestách nebo v dûsledku alterované aktivity glukokortikoidních receptorû anebo sníïením aktivity histon deacetylázy [12]. Obr. 1 Stupňovitá léčba dle stadií CHOPN. Absolutního zanechání koufiení lze dosáhnout motivací (vysvûtlením, pfiesvûdãováním, poukazem na tíïi pfiíznakû, objektivními nálezy), nikotinovou závislost lze ovlivnit náhradní nikotinovou léãbou (nikotinové náplasti, inhalátory, sublinguální tablety, nosní spreje, Ïv kaãky), pfiípadnû léãiv mi látkami ovlivàujícími CNS tablety obsahující bupropion a vareniklin. Bylo prokázáno, Ïe krátká rada podaná lékafii, ale i farmaceuty vede k zanechání koufiení. Farmaceuti totiï radí nemocn m, jak uïívat nikotinovou náhradní léãbu, a mají pro toto poradenství pfiíleïitost [13]. Náhradní terapie nikotinem má velk úãinek na zanechání koufiení [14]. Metaanal zou kontrolovan ch studií zab vajících se náhradní léãbou nikotinem bylo prokázáno, Ïe se ve srovnání s placebem zvy uje pravdûpodobnost zanechání koufiení 1,5krát aï 2krát [15]. Vareniklin je perorální preparát s nov m mechanismem pûsobení cílen m na specifické nikotinové acetylcholinové receptory spojené s nikotinem indukovan m chováním (α 4 β 2 nachr). Vareniklin má agonistické i antagonistické vlastnosti. Zfiejmû pfiispívá ke sníïení touhy po cigaretû blokováním poïitkû z koufiení, coï potvrzuje fiada studií. Dvanáctit denní léãba vareniklinem signifikantnû zv ila ve srovnání s placebem nebo bupropionem poãet jedincû, ktefií zanechali koufiení. RovnûÏ dlouhodobá abstinence po jednom roce od zanechání koufiení byla vy í u osob, které byly léãeny vareniklinem [16]. Vareniklin sniïuje nutkání ke koufiení a zmíràuje abstinenãní pfiíznaky [17]. Antidepresiva v léãbû nikotinismu zmír- Àují pfiíznaky deprese pfii odvykání koufiení nebo specificky ovlivàují neuronální cestu zpûsobující nikotinovou závislost (napfi. blokáda receptorû pro nikotin). Léãivé látky z této skupiny byly zkou eny v dlouhodob ch studiích pro odvykání koufiení. Bupropion i nortriptylin zdvojnásobily pravdûpodobnost zanechání koufiení, pokud byly podány samostatnû [18]. Bupropion upravuje hladiny dopaminu a adrenalinu v mozku, k jejichï sníïení dochází u kufiákû, ktefií pfiestanou koufiit. Tento fakt potvrdila i dvojitû slepá placebem kontrolovaná studie, kde byl podáván buì bupropion nebo nikotinová náplast, nebo bupropion a nikotinová náplast anebo placebo. Poãet osob zanechav ích koufiení po 12 mûsících byl 15,6 % ve skupinû, která dostávala placebo, 16,4 % ve skupinû, která dostávala nikotinové náplasti, 30,3 % u skupiny bupropionové (p < 0,001) a 35,5 % ve skupinû léãené kombinací bupropion a náplasti (p < 0,001) [19]. Nebyl prokázán pfiínos akupunktury a hypnózy pfii odvykání koufiení v porovnání s placebem [20, 21]. Farmakologická léãba Bronchodilatancia Inhalační krátkodobě působící β 2 -agonisté (SABA short acting beta-agonists) Fenoterol, salbutamol a terbutalin se doporuãují podle potfieby ke zmírnûní a k prevenci pfiíznakû a pro pravidelné uïívání. Zvy ují hlavnû odolnost vûãi tûlesné zátûïi, i kdyï v znamnû nezlep ují plicní funkce. Pro jednorázové pouïití se doporuãují 1 2 dávky, maximální dávka je 8 vdechû (event. 4 x 2) za 24 hodin. Jiné aplikaãní formy (tablety, injekce) by mûly b t kvûli riziku neïádoucích úãinkû pouïívány jen u nemocn ch, ktefií nezvládnou Ïádnou inhalaãní techniku. Inhalační dlouhodobě působící β 2 -agonisté (LABA long acting beta-agonists) Formoterol a salmeterol se doporuãují u pacientû od II. stadia CHOPN ve dvou denních dávkách, protoïe pfiedstavují úãinnûj í a pohodlnûj í léãbu neï pfiípravky krátkodobû pûsobící, které jsou podávány 3 4krát dennû. Vybrat by se mûla taková léková forma, která nemocnému nejlépe vyhovuje (inhalovan prá ek, dávkovan aerosol). Formoterol se vyznaãuje rychl m nástupem úãinku podobnû jako salbutamol, ale sv m dlouhodob m úãinkem se podobá salmeterolu. Ve srovnání s ipratropiem nebo teofylinem formoterol více zlep uje plicní funkce. Jeho úãinnost se zvy uje v kombinaci s ipratropiem. Formoterol více sniïuje dynamickou hyperinflaci, která je zodpovûdná za du nost a intoleranci zátûïe. Má synergick efekt s tiotropiem. Formoterol sniïuje poãet exacerbací, zvy uje poãet dní, pfii kter ch se nemusí pfiidávat záchranná medikace. Zvy uje kvalitu Ïivota. Má vynikající bezpeãnostní profil a je lépe sná- en neï teofylin [22]. V4 Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008

RovnûÏ salmeterol má stejn bronchodilataãní úãinek jako ipratropium bromid, ale toto pûsobení je dlouhodobûj í a více konstantní, nerozvíjí se tolerance [23]. Podle nûkter ch prací zpûsobuje salmeterol sice signifikantní zv ení FEV 1, ale nedochází ke zlep ení statick ch plicních objemû a k lep í toleranci zátûïe [24]. Otázkou bezpeãnosti léãby LABA se zab valo nûkolik studií. U nemocn ch s CHOPN nebyly zji tûny Ïádné v znamné neïádoucí kardiální úãinky pfii podávání formoterolu nebulizací nebo v prá kové formû [25]. Ve studii na zdrav ch dobrovolnících bylo zji tûno, Ïe salmeterol i salbutamol v závislosti na dávce prodluïují interval QTc, zvy ují tepovou frekvenci i koncentraci glukózy, naopak sniïují koncentraci kalia [26]. LABA jsou preparáty bezpeãné a úãinné, jak potvrdila metaanal za randomizovan ch klinick ch studií. Byly vybrány studie, které trvaly alespoà jeden mûsíc. Studie porovnávaly LABA s placebem nebo s ipratropiem. Bylo nalezeno celkem 27 studií. LABA sni- Ïovaly riziko tûïk ch exacerbací ve srovnání s placebem. Nebyl zji tûn rozdíl vûãi placebu v mortalitû. PouÏití LABA s inhalaãními kortikosteroidy (IKS) sníïilo riziko úmrtí ve srovnání se samotn mi LABA [27]. Inhalační krátkodobě působící anticholinergikum (SAMA short acting muscarinic antagonist) Ipratropium je neselektivní blokátor muskarinov ch receptorû zabraàující uvolàování acetylcholinu. Tím lze dosáhnout zmírnûní bronchokonstrikce a sníïení tvorby sekretu hlenov ch Ïlázek. Jeho v hodou je malé riziko pfiedávkování oproti SABA. Opatrnosti pfii pouïívání roztoku nebo i dávkovaného aerosolu je tfieba u nemocn ch s glaukomem a pfii léãbû vysok mi dávkami u pacientû s hypertrofií prostaty. Jednorázová dávka nejãastûji pouïívaného dávkovaného aerosolu ipratropia je 2 6 vdechû (a` 20µg), denní maximální dávka 4krát 4 vdechy (ani tyto vysoké dávky nevyvolávají vût inou závaïné neïádoucí úãinky). Inhalační dlouhodobě působící anticholinergikum (LAMA long acting muscarinic antagonist) Tiotropium pûsobí nejménû 24 hodin. Na rozdíl od ipratropia selektivnû blokuje muskarinové receptory M 1 am 3, zatímco receptory M 2 blokuje krátkodobû. Tiotropium je úãinnûj í neï ipratropium, zvy uje odolnost vûãi tûlesné zátûïi sníïením plicní hyperinflace v klidu i bûhem tûlesné zátûïe, zmíràuje du nost a zlep uje kvalitu Ïivota. NeÏádoucí úãinky jsou minimální, opatrnosti je tfieba u nemocn ch s tûïkou poruchou funkce ledvin. Tiotropium je indikováno od II. stadia CHOPN. Ve formû prá ku uzavfieného do kapsle k inhalaci se aplikuje jedenkrát dennû v dávce 18 µg. Tiotropium je kompatibilní s jin mi léãiv mi látkami, nedoporuãuje se kombinace s jin mi anticholinergiky. Tiotropium má v znamné bronchodilataãní úãinky. Ve studii trvající 12 mûsícû, kde nemocní uïívali tiotropium nebo placebo, bylo prokázáno, Ïe pacienti léãení tiotropiem mûli v raznûj í zmírnûní obstrukce, men í du nost, lep í kvalitu Ïivota, ménû exacerbací a ménû hospitalizací. Pocit suchosti v ústech byl ale v raznûj í pfii léãbû tiotropiem [28]. Tyto v sledky potvrdila i dal í studie, která navíc prokázala, Ïe tiotropium prodluïuje ãas do první exacerbace a první hospitalizace [29]. V dal í studii trvající 12 t dnû, ve které bylo podáváno tiotropium jednou dennû a kontrolní skupina byla léãena placebem, se prokázalo, Ïe tiotropium ve srovnání s placebem signifikantnû zvût uje plochu pod kfiivkou FEV 1 po podání úãinné látky, a dokonce i FEV 1 pfied podáním bronchodilatancia [30]. Tiotropium ve srovnání s placebem zlep uje funkãní reziduální kapacitu plic, zmíràuje du nost pfii zátûïi a její toleranci. Tyto úãinky korelují se zv - ením inspiraãní kapacity [31]. V nedávné dobû byly zvefiejnûny v sledky studie cílené na ovlivnûní poklesu FEV 1 podáváním tiotropia [32]. V této studii bylo sledováno 5993 nemocn ch po dobu 4 let. UÏívání tiotropia vedlo ke zlep ení plicních funkcí, neovlivnilo v ak pokles FEV 1. Tiotropium prodluïuje dobu, za kterou dojde k první exacerbaci, sniïuje celkov poãet exacerbací, vãetnû tûch, jeï vedou k hospitalizaci. V sledky studie potvrdily také bezpeãnost jeho podávání. Tiotropium je velmi dobfie sná eno. NeÏádoucím úãinkem je pouze suchost v ústech, v skyt ostatních neïádoucích úãinkû je stejn jako ve studiích s placebem, se salmeterolem nebo s ipratropiem [33]. Nûkteré práce dokazují i protizánûtlivé pûsobení tiotropia. Bylo prokázáno, Ïe tiotropium inhibuje acetylcholinem indukovanou proliferaci fibroblastû a myofibroblastû [34]. Kombinace bronchodilatancií Kombinace bronchodilatancií se obecnû doporuãuje; má vût inou lep í úãinek neï podávání jednotliv ch léãiv ch pfiípravkû a díky rûzn m mechanismûm pûsobení jednotliv ch léãiv ch látek lze dosáhnout potencování úãinku bez pouïití vysok ch dávek, ãímï se zamezí vyvolání neïádoucích úãinkû. Kombinace se provádí pomocí fixních inhalaãních forem nebo nefixními inhalaãními bronchodilatancii s methylxantiny. Kombinace krátkodobû pûsobících bronchodilataãních léãiv ch látek s látkami dlouhodobû pûsobícími je doporuãována od II. stadia CHOPN, jestliïe se nedosáhne zklidnûní krátkodobû pûsobícími inhalaãními pfiípravky. Fixní kombinace fenoterol/ ipratropium (dávkovan aerosol) se nejãastûji akutnû inhaluje v dávce 2 vdechy, maximální denní dávka je 4krát 2 vdechy, nebulizovan roztok jednorázovû 1 ml, maximální denní dávka 4krát 1 ml, prá ková inhalaãní forma (inhalety) se v âr pouïívá omezenû. Kromû krátkodobû pûsobících léãiv ch pfiípravkû se doporuãuje podávat od II. stadia CHOPN kombinovanou léãbu; a to buì kombinaci tiotropium s LABA nebo i kombinaci tiotropium + fixní kombinace LABA + IKS. O úãinnosti této léãby svûdãí fiada publikovan ch studií. Pfiidání formoterol fumarátu k léãbû tiotropiem vedlo ke zlep ení plicních funkcí a ke zlep ení v indexu pfiechodné du nosti (TDI, transition dyspnea index) [35]. RovnûÏ dal í randomizovaná dvojitû slepá placebem kontrolovaná studie u 449 dospûl ch nemocn ch s CHOPN, která mûla za cíl zjistit, zda tiotropium spolu s inhalaãnû podan m salmeterolem nebo s inhalaãním flutikasonem poskytuje v znamnûj í zlep ení klinick ch v sledkû ve srovnání s podáním samotného tiotropia, dospûla k závûru, Ïe léãba trojkombinací tûchto látek je nejúãinnûj í. Signifikantnû se sníïila ãetnost hospitalizací pro exacerbace CHOPN, zlep ily se plicní funkce a kvalita Ïivota. Nezv ila se frekvence neïádoucích úãinkû [36]. Kombinovaná léãba tiotropiem a fixní kombinací salmeterol/flutikason signifikantnû více zlep uje plicní funkce (FEV 1 a inspiraãní kapacitu) ve srovnání se samotn m tiotropiem a samotnou fixní kombinací salmeterol + flutikason [37]. Pfiib vá dûkazû, Ïe IKS a LABA mají doplàující se a synergick úãinek, jestliïe jsou podávány v jednom inhalaãním pfiípravku. V souãasnosti jsou k dispozici dvû fixní kombinace salmeterol + flutikason propionát (SFC) a formoterol + budesonid (FBC). Studie prokázaly, Ïe léãba se SFC nebo FBC vede k signifikantnû vût ímu zlep ení plicních funkcí, ke sníïení poãtu exacerbací, zlep ení kvality Ïivota, zmírnûní du nosti ve srovnání s monoterapií vãetnû podávání komponentû fixních kombinací samostatnû. V nedávno publikované studii TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) sníïení mortality pfii léãbû SFC jen tûsnû nedosáhlo statistické v znamnosti (17,5% sníïení rizika, p = 0,052) [38]. Methylxantiny V souãasné dobû se doporuãují jen dlouhodobû (minimálnû 12 hodin a déle) pûsobící léãivé pfiípravky. Methylxantiny mohou vyvolat neïádoucí úãinky (gastrointestinální, kardiální, CNS apod.), kter m lze zabránit vy etfiením koncentrace teofylinu v krevním séru. Toto vy etfiení by se mûlo provádût hlavnû u osob, u kter ch lze oãekávat neïádoucí vlivy (jaterní, kardiovaskulární nemoci, epilepsie, interference a podávání vysok ch dávek léãiv ch látek). Optimální koncentrace teofylinu v séru je 8 12 mg/l. Farmakoterapie Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008 V5

Farmakoterapie Methylxantiny jsou léky aï druhé volby. Nemají pfiednost pfied inhalaãními preparáty ani pfii akutní, ani pfii dlouhodobé léãbû. Mohou v ak zv it úãinnost dlouhodobû pûsobících inhalaãních léãiv ch pfiípravkû. Léãba se obvykle zahajuje niï ími dávkami, napfi. 2krát dennû 200 mg, které se pfii dobré toleranci zvy ují aï na eventuální denní dávku 750 mg. Bylo prokázáno, Ïe léãba teofylinem ve srovnání s léãbou LABA sniïuje poãet exacerbací. RovnûÏ kombinace teofylinu s IKS sníïila poãet exacerbací, a to více neï kombinace IKS + LABA [39]. Teofylin má ale ménû v razn bronchodilataãní úãinek neï salmeterol a kombinace salmeterol a flutikason [40]. Kortikosteroidy Inhalační kortikosteroidy (IKS) IKS se doporuãují u nemocn ch s pobronchodilataãní hodnotou FEV 1 niï í neï 50 % náleïit ch hodnot a s anamnézou opakovan ch exacerbací CHOPN (2 za rok, 3 za 3 roky). IKS sniïují ãetnost exacerbací, zlep ují zdravotní stav, ov em neovlivàují mortalitu, coï ukázala i studie TORCH. Do studie TORCH bylo zafiazeno 6112 nemocn ch s CHOPN, ktefií uïívali po dobu tfií let salmeterol, flutikason, kombinaci tûchto dvou léãiv ch látek nebo placebo. V sledky studie ukázaly, Ïe ve skupinû léãené kombinací salmeterol + flutikason do lo oproti skupinû léãené placebem ke zpomalení poklesu FEV 1 o16ml za rok [41]. Studie ISOLDE neprokázala ovlivnûní poklesu FEV 1 pfii léãbû flutikasonem, do lo v ak ke sníïení poãtu exacerbací a ke zpomalení poklesu kvality Ïivota [42]. Metaanal za devíti studií proveden ch u nemocn ch s CHOPN, ve kter ch byly IKS pfiidány do kombinace s LABA nebo s tiotropiem, dospûla k závûru, Ïe poklesl poãet exacerbací pfii léãbû zahrnující IKS, byla zaznamenána lep í kvalita Ïivota, ale zv il se poãet pneumonií a orální kandidózy. Mortalita ovlivnûna nebyla [43]. IKS nezmíràují u pacientû s CHOPN zánût, jako je tomu pfii léãbû nemocn ch s astmatem. Bylo prokázáno, Ïe IKS nesniïují koncentrace TNF-α (tumor nekrotizující faktor α) a faktoru aktivujícího neutrofily. Ani perorální kortikosteroidy (KS) tyto hodnoty u nemocn ch s CHOPN na rozdíl od nemocn ch s astmatem neovlivàují [44]. IKS by se mûly podávat ve stfiedních a vy ích denních dávkách, beklometason v dávkách 250 µg a vy ích, budesonid v dávkách 1000 µg a vy ích a flutikason od 250 µg. Perorální a další systémové kortikosteroidy (KS) Pro neïádoucí úãinky se u pacientû se stabilní fází CHOPN v souãasné dobû systémové kortikosteroidy nedoporuãují. Pozitivní odpovûì na léãbu lze oãekávat pouze u nemocn ch se symptomy astmatu. Bylo zji tûno, Ïe nemocní s CHOPN, ktefií pozitivnû reagovali na léãbu perorálními KS, tj. zlep ili se o více neï 12 % a 200 ml FEV 1, mûli zesílenou bazální membránu, která se nachází u osob s astmatem, a rovnûï vût í mnoïství eozinofilû v bronchoalveolární laváïi [45]. Mukolytika Ambroxol, erdostein, karbocystein a dal- í. Postoj k v eobecnému doporuãení tûchto léãiv ch látek je prozatím rezervovan [1]. Antioxidační látky Acetylcystein a erdostein byly v posledních letech kladnû hodnoceny zvlá tû v léãbû CHOPN s rekurentními exacerbacemi. Erdostein má nejen antioxidaãní úãinek, ale mûïe také potencovat vliv salbutamolu, IKS a antibiotik [1]. Nefarmakologická léãba Rehabilitace V léãbû stabilizované CHOPN se uplat- Àují i nûkteré postupy nefarmakologické. Velmi dûleïitá je rehabilitace, která zvy uje fyzickou kondici nemocn ch, zlep uje jejich kvalitu Ïivota, pfiíznivû ovlivàuje poãet a délku hospitalizací a prodluïuje celkovou dobu pfieïití. Doporuãená délka rehabilitaãních programû je déle neï 2 mûsíce. Dlouhodobá domácí oxygenoterapie (DDOT) U nemocn ch se závaïnou respiraãní insuficiencí je indikována DDOT. Pfied jejím zahájením je nezbytné vy etfiení na specializovaném pracovi ti, pfii kterém se zjistí, zda nejsou kontraindikace k této léãbû (napfi. z dûvodu retence CO 2 bûhem podávání kyslíku nebo kvûli koufiení), a stanoví se optimální prûtok kyslíku. U pacientû je nutné kontrolovat pfiedev ím dodrïování minimální denní doby aplikace kyslíku zaji - Èující úãinnost této léãby (více neï 15 hodin, pfieru ení maximálnû na 2 hodiny). Toto je obvykle zaji Èováno ambulantními pneumology. Závûr Základní pfiístup k léãbû stabilizované CHOPN mûïe b t charakterizován jako stupàovité pfiidávání léãiv ch látek v závislosti na závaïnosti nemoci. U Ïádného z pouïívan ch léãiv ch pfiípravkû nebylo pfiesvûdãivû prokázáno ovlivnûní dlouhodobého poklesu plicních funkcí, které je charakteristické pro toto onemocnûní. Farmakoterapie CHOPN je proto pouïívána ke zmírnûní pfiíznakû nebo komplikací. Pro symptomatickou léãbu CHOPN jsou hlavní bronchodilatancia, která se podávají buì podle potfieby, nebo pravidelnû k zabránûní vzniku pfiíznakû nebo k jejich zmírnûní. Hlavními bronchodilataãními látkami jsou β 2 -agonisté, anticholinergika, teofyliny a jejich kombinace. Pravidelná léãba inhalaãními kortikosteroidy mûïe b t doporuãena pouze u nemocn ch s CHOPN, ktefií mají potíïe a u nichï byla spirometricky prokázána pozitivní odpovûì na léãbu kortikosteroidy, nebo u tûch nemocn ch, ktefií mají hodnoty FEV 1 niï- í neï 50 % a mají ãasté exacerbace vyïadující léãbu antibiotiky a celkovû podávan mi kortikosteroidy. Je tfieba se vyh bat chronickému podávání systémov ch kortikosteroidû pro nepfiízniv pomûr mezi jejich pfiínosem a rizikem. Pro v echny nemocné s CHOPN jsou prospû né programy zamûfiené na zátûïová cviãení, která nejen zlep ují toleranci zátûïe, ale souãasnû zmíràují du nost a únavu. Bylo prokázáno, Ïe dlouhodobé podávání kyslíku (déle neï 15 hodin dennû) prodluïuje pfieïívání nemocn ch s chronickou respiraãní insuficiencí. Pfievzato z Remedia 1/2009 Literatura [1] Svûtová iniciativa o chronické obstrukãní plicní nemoci: Svûtová strategie diagnostiky, léãby a prevence chronické obstrukãní plicní nemoci. Vltavín, Praha 2007. [2] Snider GL, Kleinerman J, Thurlbeck WM, et al. The definition of emphysema: report of a National Heart, Lung, and Blood Institute, Division of Lung Diseases, workshop. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 182 185. [3] Rahman I. Oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: cellular and molecular mechanisms. Cell Biochem Biophys 2005; 43: 167 188. [4] MacNee W. Oxidative stress and lung inflammation in airways disease. Eur J Pharmacol 2001; 429: 195 207. [5] Ito K, Ito M, Elliott WM, et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1967 1976. [6] Macklem, PT, Mead J. Resistance of central and peripheral airways measured by a retrograde catheter. J Appl Physiol 1967; 22: 395 401. [7] Yin P, Jiang CQ, Cheng KK, et al. Passive smoking exposure and risk of COPD among adults in China: the Guangzou Biobank Cohort Study. Lancet 2007; 370: 751 757. [8] Townsend J. Cigarette controversies. ASH official report for no smoking day 1997. [9] Sbírka zákonû. Zákon o opatfieních k ochranû pfied kodami pûsoben mi tabákov mi v robky, alkoholem a jin mi návykov mi látkami a o zmûnû souvisejících zákonû. Sbírka zákonû. ã.379/2005: 7093 7102. [10] Buist AS. The US Lung Health Study. Respirology 1997; 2: 303 307. [11] Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Effects of smoking intervention and the use of inhaled anticholinergic bronchodilatator on the rate of decline of FEV1: the Lung Health Study. JAMA 1994; 272: 1497 1505. V6 Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008

[12] Braganza G, Chaudhuri R, Thomson NC. Treating patients with respiratory disease who smoke. Ther Adv Respir Dis 2008; 2: 95 107. [13] Sinclair HK, Bond CM, Stead LF. Community pharmacy personnel interventions for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004; 1: CD003698. [14] Etter JF, Burri M, Stapleton J. The impact of pharmaceutical company funding on results of randomized trials of nicotine replacement therapy for smoking cessation: a meta-analysis. Addiction 2007; 102: 815 822. [15] Stead LF, Perera R, Bullen C, et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database of Syst Rev 2008; 1: CD000146. [16] Gonzales D, Rennard Sl, Nides M, et al. Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296: 47 55. [17] Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, et al. Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296: 56 63. [18] Keir L. Smoking cessation Making quitting an real option. Respiratory Medicine, COPD update 2007; 3: 128 134. [19] Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999; 340: 685 691. [20] White AR, Rampes H, Ernst E. Acupuncture for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2: CD000009. [21] Abott NC, Stead LF, White AR, et al. Hypnotherapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD001008. [22] Steiropoulos P, Tzouvelekis A, Bouros D. Formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008; 3: 205 215. [23] Rennard Sl, Anderson W, ZuWallack R, et al. Use of a long-acting inhaled beta2-adrenergic agonist, salmeterol xinafoate, in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1087 1092. [24] Grove A, Lipworth BJ, Reid P, et al. Effects of regular salmeterol on lung function and exercise capacity in patients with chronic obstructive airways disease. Thorax 1996; 51: 689 693. [25] Nelson HS, Gross NJ, Levine B, et al. Cardiac safety profile of nebulized formoterol in adults with COPD: a 12-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, placebo- and active-controlled trial. Clin Ther 2007; 29: 2167 2178. [26] Bennett JA, Tattersfield AE. Time course and relative dose potency of systemic effects from salmeterol and salbutamol in healthy subjects. Thorax 1997; 52: 458 464. [27] Rodrigo GJ, Nannini LJ, Rodriguez-Roisin R. Safety of long-acting beta-agonists in stable COPD: a systematic review. Chest 2008; 133: 1079 1087. [28] Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long- -term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19: 217 224. [29] Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 year's treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002; 19: 209 216. [30] Johansson G, Lindberg A, Romberg K, et al. Bronchodilator efficacy of tiotropium in patients with mild to moderate COPD. Prim Care Respir J 2008; 17: 169 175. [31] O Donnell DE, Flüge T, Gerken F, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004; 23: 832 840. [32] Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543 1554. [33] Keam SJ, Ketings GM. Tiotropium bromide: a review of its use an maintenance therapy in patients with COPD. Treat Respir Med 2004; 3: 247 268. [34] Pieper MP, Chaudhary NI, Park JE. Acetylcholine-induced proliferation of fibroblasts and myofibroblasts in vitro is inhibited by tiotropium bromide. Life Sci 2007; 80: 2270 2273. [35] Tashkin DP, Littner M, Andrews CP, et al. Concomitant treatment with nebulized formoterol and tiotropium in subjects with COPD: a placebo- -controlled trial. Respir Med 2008; 102: 479 487. [36] Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 545 555. [37] Singh D, Brooks J, Hagan G, et al. Superiority of triple therapy with salmeterol/flutikasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD. Thorax 2008; 63: 592 598. [38] Hanania NA. The impact of inhaled corticosteroids and long-acting beta-agonist combination therapy on outcomes in COPD. Pulm Pharmacol Ther 2008; 21: 540 550. [39] Cyr MC, Beauchesne MF, Lemière C, Blais L. Effect of theophylline on the rate of moderate to severe exacerbations among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 40 50. [40] Cazzola M, Di Lorenzo G, Di Perna F, et al. Additive effects of salmeterol and fluticasone or theophylline in COPD. Chest 2000; 118: 1576 1581. [41] Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effects of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 332 338. [42] Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomized, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: 1297 1303. [43] Sobieraj DM, White CM, Coleman CI. Benefits and risks of adjunctive inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a metaanalysis. Clin Ther 2008; 30: 1416 1425. [44] Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, Barnes PJ. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 542 548. [45] Chanez P, Vignola AM, O'Shaugnessy T, et al. Corticosteroid reversibility in COPD is related to features of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1529 1534. Farmakoterapie Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008 V7

Studie UPLIFT Vliv dlouhodobého podávání tiotropia na plicní funkce u pacientû s chronickou obstrukãní plicní nemocí Klinické studie MUDr. Vladimír Koblížek Plicní klinika LF UK a FN Hradec Králové Souhrn Koblížek V. Studie UPLIFT. Vliv dlouhodobého podávání tiotropia na plicní funkce u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí. Remedia 2009; 19: 59 62. UPLIFT je randomizovaná, multicentrická, dvojitě slepá, paralelní studie kontrolovaná placebem, která trvala 4 roky. Studie srovnává efekt léčby pomocí inhalačního anticholinergika tiotropia s placebem u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), u kterých byla dovolena jakákoliv další souběžná medikace (kromě používání jiných anticholinergik). Čtyřletá léčba tiotropiem (v porovnání s placebem) neměla vliv na pokles plicních funkcí (dle rychlosti ročního snižování FEV 1 ) ve skupině všech nemocných s CHOPN. Zmírnění progresivního poklesu FEV 1 u nemocných léčených tiotropiem však bylo patrné při subanalýze skupiny osob ve II. klinickém stadiu onemocnění. Navíc léčba tiotropiem zvýšila kvalitu života a vedla k redukci výskytu akutních exacerbací onemocnění a také k prodloužení doby přežití nemocných. Celkově tedy u pacientů trpících CHOPN inhalační léčba tiotropiem zlepšila plicní funkce, redukovala roční pokles FEV 1 (u II. klinického stadia), zvýšila kvalitu života, snížila exacerbace a mortalitu. Klíčová slova: CHOPN tiotropium klinická studie UPLIFT. Summary Koblizek V. UPLIFT trial. Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium. Remedia 2009; 19: 59 62. UPLIFT was a 4-year randomized, multicenter, parallel-group, double-blind, placebo-controlled trial of tiotropium, an inhaled anticholinergic drug, in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). All study patients were allowed to use and adjust all prescribed respiratory medications other than anticholinergics. Compared with placebo, the four-year tiotropium therapy had no effect on lung function decline (annual FEV 1 decline rate) in COPD patients. Nevertheless, tiotropium was associated with slower rates of FEV 1 decline in stage II COPD. Furthermore, tiotropium increased the quality of life, reduced acute exacerbations of COPD and prolonged survival. In summary, in COPD patients, inhaled tiotropium improved lung function, reduced annual FEV 1 decline rate in stage II COPD, increased the quality of life and reduced COPD exacerbations and mortality. Key words: COPD tiotropium clinical trial UPLIFT. Dfiívûj í prospektivní studie zkoumající léãebn potenciál krátkodobû pûsobících inhalaãních anticholinergik (ipratropium), inhalaãních kortikosteroidû (beklometason, budesonid, flutikason) a mukoaktivních lékû (N-acetylcystein, erdostein) na plicní funkce u nemocn ch se stabilní chronickou obstrukãní plicní nemocí (CHOPN) bohuïel neprokázaly Ïádn léãebn vliv tûchto farmak na plicní funkce, respektive na sníïení roãního poklesu usilovnû vydechnutého objemu vzduchu za první sekundu (FEV 1 ). Zatím nejvíce efektivním terapeutick m postupem se u osob s CHOPN stále jeví ukonãení rizikové expozice (aktivního nikotinismu), které skuteãnû zpomaluje pokles plicních funkcí (zejména v ãasnûj ích stadiích onemocnûní). Slibné v sledky nûkolika men ích a krat ích (prospektivních i retrospektivních) klinick ch studí s tiotropiem (dlouhodobû pûsobícím parasympatolytikem selektivnû blokujícím zejména muskarinové receptory M 3 bronchiálních Ïlázek, hladké svaloviny a zánûtliv ch bunûk) prokázaly redukci du nosti, sníïení plicní hyperinflace, zv - ení tolerance námahy, zlep ení kvality Ïivota, pokles poãtu exacerbací a také i náznak zpomalení poklesu plicních funkcí [1]. Jejich v sledky byly základem pro pfiípravu rozsáhlej í, dlouhodobé farmakologické studie. Její akronym zní UPLIFT (z anglického: Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) a znaãí snahu porozumût dlouhodobému vlivu tiotropia na plicní funkce u nemocn ch s CHOPN. Design studie UPLIFT spoãíval v dlouhodobém (4 roky), velmi peãlivém (lékafiské vizity po 1 mûsíci, respektive po 3 mûsících a nadstandardní centrální kontrolní mechanismy pfii posuzování spirometrického vy etfiení a pfii anal ze mortalitních dat) prospektivním klinickém a funkãním sledování nemocn ch s diagnózou CHOPN (stfiedního, tûïkého a velmi tûïkého stupnû, tj. II. IV. stadium dle GOLD, Globální iniciativa proti CHOPN) [2]. Tato kohorta byla randomizována (1 : 1) do 2 skupin srovnateln ch ve v ech klinicky relevantních parametrech pohlaví, vûk, nikotinismus, plicní funkce, BMI, vstupní kvalita Ïivota a konkomitantní medikace. První skupina byla (dvojitû slepû) léãena tiotropiem (18 µg jedenkrát dennû pomocí prá kového inhalaãního systému HandiHaler) a druhá placebem. Jako pfiídatná medikace mohl b t pouïit kter koliv jin dostupn léãebn postup (mimo uïití dal ích typû anticholinergik) vãetnû odvykacích protikufiáck ch programû. Primárním sledovan m funkãním parametrem v rámci této studie byl roãní pokles FEV 1, a to jak tzv. trough hodnota (tj. ranní FEV 1 pfied podáním studijní medikace), tak postbronchodilataãní hodnota FEV 1 (tj. hodnota po podání studijní medikace). Druhotn mi veliãinami analyzo- V8 Studie UPLIFT

van mi v rámci studie UPLIFT pak bylo sledování roãního poklesu usilovné a pomalé vitální kapacity (FVC a SVC), doba do první exacerbace, ãas do první exacerbace vyïadující hospitalizaci, poãet exacerbací, poãet exacerbací vyïadujících hospitalizaci, hodnocení kvality Ïivota, celková a respiraãní mortalita. Obligátními sledovan mi ukazateli pak byla bezpeãnostní data (monitorující pfiípadné neïádoucí efekty léãby) [3]. Ve 487 centrech ze 37 zemí, vãetnû âeské republiky, bylo od ledna 2003 do bfiezna 2004 randomizováno 5993 nemocn ch (jen na na em pracovi ti 17 osob) splàujících vstupní kritéria (vûk > 40 let, diagnóza CHOPN bez zjevného klinického pfiekryvu s bronchiálním astmatem, minimálnû mûsíãní období od poslední exacerbace, hodnota postbronchodilataãního FEV 1 70 % náleïit ch hodnot, FEV 1 /FVC 0,70, anamnéza > 10 balíãkorokû, nepfiítomnost dlouhodobé domácí oxygenoterapie, absence jiné respiraãní komorbidity ãi plicní resekce atd.). Celkem 2986 osob bylo léãeno tiotropiem a 3006 pak obdrïelo inhalaãní placebo, v obou pfiípadech s dal í bûïnou respiraãní medikací. Z tûchto nemocn ch pfieru ilo léãbu 44,6 % osob z placebové skupiny a 36,2 % pacientû léãen ch tiotropiem (p < 0,001), viz graf 1 [3]. Pacienti léãení tiotropiem mûli v porovnání s placebovou skupinou patrn v znamn vzestup ranního (trough) a postbronchodilataãního FEV 1, a to po celou dobu trvání studie. Pfiesto v primárním sledovaném parametru (roãní pokles = deklinace FEV 1 ) nebyl mezi nemocn mi léãen mi tiotropiem a placebem shledán Ïádn signifikantní rozdíl (viz tab. 1). Signifikantního rozdílu (p < 0,048) bylo dosaïeno ve sledování postbronchodilataãního FEV 1 u 1554 osob bez souãasnû podávané terapie inhalaãními kortikosteroidy a inhalaãními dlouhodob mi β 2 -mimetiky. Pokud byla provedena subanal za jednotliv ch stadií CHOPN, byl v poklesu plicních funkcí (postbronchodilataãním FEV 1 ) nalezen signifikantní (p < 0,02) rozdíl u nemocn ch se stfiednû tûïk m stadiem onemocnûní (II. stadium) viz graf 2. Obdobné v sledky (v znamné zlep ení absolutních hodnot, av ak nepfiítomnost zmûny roãní deklinace) byly nalezeny také u tzv. trough a u postbronchodilataãních parametrû FVC a SVC [3, 4]. Pacienti uïívající tiotropium mûli statisticky v znamnû (p < 0,001) zlep enu kvalitu Ïivota monitorovanou pomocí respiraãního dotazníku Nemocnice Sv. Jifií (SGRQ), prodlouïen ãas do první (ambulantnû i nemocniãnû léãené) exacerbace a byla u nich patrná 14% redukce (p < 0,001) poãtu exacerbaãních pfiíhod, viz graf 3. Dal- ím dûleïit m sekundárním parametrem byla mortalita. Po 4 letech léãby tiotropiem do lo k 16% redukci (p = 0,016) celkové mortality léãen ch osob (tzv. mortalita on-treatment), viz graf 4. Po ukonãení terapie tiotropiem se mortalita pûvodnû léãen ch ponûkud zvy ovala: 13% redukce (p = 0,034) v den ukonãení studie a 11% redukce (p = 0,086) za 30 dnû poté (pfii léãbû ipratropiem). Neménû podstatn mi byla data t kající se bezpeãnosti léãby tiotropiem (viz tab. 2). Anal za dat prokázala jako neãastûj í bûïné neïádoucí úãinky suchost v ústech, nespavost a zácpu. V skyt neïádoucích úãinkû (pfiíhod) byl popsán u 92,6 % pacientû léãen ch tiotropiem a u 92,3 % nemocn ch, kter m bylo podáváno placebo. ZávaÏné neïádoucí úãinky se vyskytovaly u 51,6 % nemocn ch ze skupiny léãené tiotropiem a u 50,2 % pacientû, jimï bylo podáno placebo. Fatální neïádoucí pfiíhody se vyskytly u 381 (12,8 %) pacientû s tiotropiem a u 411 (13,7 %) pacientû s placebem [3]. Graf 1 Počet nemocných, kteří dokončili studii UPLIFT (> 45 měsíců studijní medikace); podle [3] Tashkin, et al., 2008. Graf 2 Roční pokles FEV 1 dle stadií GOLD; podle [3] Tashkin, et al., 2008. GOLD Globální iniciativa proti CHOPN; FEV 1 usilovně vydechnutý objem vzduchu za první sekundu; IKS inhalační kortikosteroidy; LABA β 2 -mimetika s dlouhodobým účinkem Tab. 1 PRIMÁRNù SLEDOVAN CÍL STUDIE ROâNÍ POKLES FEV 1 * rozdíl tiotropium (ml/rok) placebo (ml/rok) tiotropium p kontrola n prûmûr n prûmûr prûmûr ranní (trough) 2557 30 2413 30 0 0,95 FEV 1 postbronchodilataãní 2554 40 2410 42-2 0,20 FEV 1 * zahrnuti v ichni nemocní, tj. stadia II + III + IV; n poãet pacientû; FEV 1 usilovnû vydechnut objem vzduchu za první sekundu Klinické studie Studie UPLIFT V9

Klinické studie Tab. 2 ZÁVAÎNÉ NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY SLEDOVANÉ VE STUDII UPLIFT závaïn neïádoucí tiotropium placebo pomûr rizika 95% CI úãinek (n = 2986) (n = 3006) (tiotropium/ placebo) kardiální 3,56 4,21 0,84 0,73; 0,98 angina pectoris 0,51 0,36 1,44 0,91; 2,26 fibrilace síní 0,74 0,77 0,95 0,68; 1,33 obecnû kardiální selhání 0,61 0,48 1,25 0,84; 1,87 mûstnavé kardiální selhání 0,29 0,48 0,59 0,37; 0,96 nemoc vûnãit ch tepen 0,21 0,37 0,58 0,33; 1,01 infarkt myokardu 0,69 0,97 0,71 0,52; 0,99 respiraãní (dolní) 11,32 13,47 0,84 0,77; 0,92 bronchitida 0,37 0,31 1,20 0,73; 1,98 exacerbace CHOPN 8,19 9,70 0,84 0,76; 0,94 du nost 0,38 0,62 0,61 0,40; 0,94 pneumonie 3,28 3,46 0,95 0,81; 1,11 respiraãní selhání 0,90 1,31 0,69 0,52; 0,92 podle [3] Tashkin, et al., 2008 p < 0,05 Komentáfi Studie UPLIFT mûla ve srovnání s jin mi prospektivními klinick mi studiemi t kajícími se CHOPN dvû nesporné pfiednosti. Trvala nejdéle, celkem 4 roky, a také byla nejdemokratiãtûj í, neboè dovolovala pouïití jakékoliv konkomitantní medikace (vã. inhalaãních kortikosteroidû a inhalaãních dlouhodobû pûsobících β 2 -mimetik ãi protikufiáck ch programû). Byla to první z moderních studií o CHOPN reflektujících reáln Ïivot, kde placebová vûtev je pfiedstavována aktivní léãbou (pouze s vynecháním zkoumaného léãiva) [3, 4]. Její v sledky prokázaly dlouhodobû trvající pfiízniv úãinek tiotropia na vzestup plicních funkcí (FEV 1, FVC), av ak neprokázalo se signifikantní sníïení roãní ztráty plicních funkcí. Vzhledem k velkému poãtu zafiazen ch osob (témûfi 6000) a znaãnému procentu (cca 45 %) pacientû ve stadiu II byla následnû provedena i subanal za právû této podskupiny. Stadium II naz váme stfiednû závaïnou CHOPN. Je prokázáno, Ïe právû tato ãást nemocn ch má prokazatelnû nejrychlej í roãní ztráty plicních funkcí (ve srovnání s pokroãilej ími stadii). Na druhou stranu je CHOPN stadia II pravdûpodobnû asociována s nejv raznûj ím reverzibilním potenciálem. V této podskupinû pacientû s CHOPN byla potvrzena statisticky v znamná (p = 0,02) odli nost v rychlosti roãního poklesu FEV 1 mezi tiotropiovou a placebovou skupinou. Druhou podskupinou, u níï tiotropium zpomaluje (p = 0,046) pokles plicních funkcí, jsou nemocní bez terapie inhalaãními steroidy a osoby s absencí dlouhodobû pûsobících β 2 -mimetik (nejspí e se jedná o podobné nemocné V10 Studie UPLIFT

jako ve stadiu II) [5]. Kromû pfiíznivého pûsobení na plicní funkce bylo studií UPLIFT potvrzeno pozitivní ovlivàování kvality Ïivota a komplexní redukce v skytu akutních exacerbací (oba tyto parametry byly v raznûji pozitivnû ovlivnûny u stadia II). Zejména sniïování ãetnosti a závaïnosti exacerbací se pak jistû podílí na redukci mortality (16 % u osob na terapii tiotropiem) nemocn ch. Velmi dûleïit m v stupem studie UPLIFT je vyvrácení dfiívûj ích podezfiení, Ïe tiotropium souvisí se vzestupem rizika náhl ch kardiovaskulárních pfiíhod [6]. Navíc bylo prokázáno, Ïe terapie tiotropiem je asociována s redukcí poãtu fatálních neïádoucích pfiíhod (jak kardiálních, tak pulmonálních). Nutno zdûraznit, Ïe v echna tato pozitivní data byla dosaïena u nemocn ch, ktefií ke komplexní konvenãní terapii mûli pfiidáno inhalaãní tiotropium. Z tohoto dûvodu bychom o skupinû bez tiotropia mûli mluvit spí e jako o kontrolní (a nikoliv pouze placebové) [4]. Pfiirozenû, Ïe i studie UPLIFT má nûkteré limitace. Za asi nejv znamnûj í mûïe b t povaïován pomûrnû vysok poãet osob, jeï mûly v dobû vstupu do studie pozitivní v sledek bronchodilataãního testu (více neï 50 %) nutno v ak zdûraznit, Ïe se jednalo o zcela nestandardní a atypick test smûfiující k dosaïení maximální moïné bronchodilatace, a navíc proveden po dlouhé pauze od poslední bronchodilataãní medikace. A dále pak skuteãnost, Ïe 62 % pacientû na poãátku a 74 % nemocn ch na konci studie bylo léãeno inhalaãními kortikosteroidy. Obû tyto poznámky implikují ne zcela vylouãenou moïnost zafiazení nûkter ch nemocn ch trpících pfiekryvem mezi CHOPN a bronchiálním astmatem, pfiípadnû otevírají nov pohled na reverzibilitu nemocn ch s CHOPN. Souãasnû pfiedkládaná data ze studie UPLIFT jsou pouze první ãástí zji tûn ch dat. Na dal í informace se mûïeme tû it bûhem tohoto roku (kongres American Thoracic Society a European Respiratory Society a publikace v The New England Journal of Medicine ). Graf 3 Riziko exacebace chronické obstrukční plicní nemoci u pacientů ve studii UPLIFT; podle [3] Tashkin, et al., 2008. Klinické studie Literatura Pfievzato z Remedia 1/2009 Graf 4 Celkové riziko úmrtí u pacientů ve studii UPLIFT; podle [3] Tashkin, et al., 2008. [1] Anzueto A, Tashkin D, Menjoge S, Kesten S. One-year analysis of longitudinal changes in spirometry in patients with COPD receiving tiotropium. Pulm Pharmacol Ther 2005; 18: 75 81. [2] Decramer M, Celli B, Tashkin DP, et al. Clinical trial design considerations in assessing long-term functional impacts of tiotropium in COPD: the UPLIFT trial. COPD 2004; 1: 303 312. [3] Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NEJM 2008; 359: 1543 1554. [4] Ka ák V. Studie UPLIFT. Farmakoterapie 2009; 5 (v tisku). [5] Dusser D. Tiotropium early treatment. Congress ERS Berlin 2008. [6] Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics risks of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systemic review and metaanalysis. JAMA 2008; 300: 1439 1450. Studie UPLIFT V11

Nazální kortikosteroidy a ovlivnûní oãních pfiíznakû alergické rinitidy MUDr. Irena Krčmová, CSc. Ústav klinické imunologie a alergologie FN Hradec Králové Přehledy-názory-diskuse Souhrn Krčmová I. Nazální kortikosteroidy a ovlivnění očních příznaků alergické rinitidy. Remedia 2009; 19: 26 33. Alergická rinitida je nejčastějším atopickým onemocněním, které postihuje 10 30 % populace. Základní charakteristikou alergické rinokonjunktivitidy je chronický eozinofilní zánět, proto vhodná protizánětlivá terapie představuje významný krok v léčbě. Alergická konjunktivitida doprovází až v 70 % alergickou rinitidu. Etiopatogeneticky je konjunktivální zánět totožný se zánětlivými procesy přítomnými u alergické rinitidy. Užití nazálních kortikosteroidů v léčbě středně těžké až těžké perzistující rýmy je dnes považováno za volbu první linie. Při pravidelné aplikaci nosních kortikosteroidů je pozorován současně účinek na oční příznaky v rámci rinokonjunktivitidy. S potlačením slizničního nosního zánětu je snižována iritace neuroreceptorů. Tímto nedochází k aktivaci tzv. nazo-okulárního reflexu a k rozvoji očních příznaků neurogenní cestou. Flutikason furoát jako jediný ze současných nazálních steroidů vykazuje ve všech studiích konzistentní zmírnění očních příznaků ve srovnání s placebem. Klíčová slova: alergická rinitida alergická konjunktivitida nazální kortikosteroidy oční příznaky. Summary Krcmova I. Nasal corticosteroids and reduction of ocular symptoms of allergic rhinitis. Remedia 2009; 19: 26 33. Allergic rhinitis is the most common atopic disease that affects 10 30% of the population. Allergic rhinoconjunctivitis is characterized by chronic eosinophilic inflammation and thus anti-inflammatory therapy is an important step in the treatment. Allergic conjunctivitis is coupled with allergic rhinitis in up to 70 % of cases. Etiopathogenetically, conjunctival inflammation is induced by the same inflammatory processes as in allergic rhinitis. Nasal corticosteroids are currently considered as first-line therapy for moderate to severe persistent rhinitis. Regular use of nasal corticosteroids also leads to reduction of ocular symptoms associated with rhinoconjunctivitis. The control of nasal mucosal inflammation results in reduced irritation of neuroreceptors. Consequently, the naso-ocular reflex is not activated and ocular symptoms are not induced neurogenically. In all trials, fluticasone furoate as the only one of the currently available nasal corticosteroids has been reported to be consistently effective in reducing ocular symptoms compared with placebo. Key words: allergic rhinitis allergic conjunctivitis nasal corticosteroids ocular symptoms. Úvod Alergická onemocnûní pfiedstavují v souãasnosti globální zdravotnick problém. Jedná se o ãasté onemocnûní, aï 35 % rodin má zku enosti s nûkter m typem alergického onemocnûní [1]. Nejãastûj ím projevem s v raznû vzestupnou prevalencí je alergická rinitida. V USA patfií mezi 10 nejãastûji udávan ch dûvodû pro náv tûvu praktického lékafie [2]. Alergická r ma v souãasnosti postihuje 10 30 % dospûlé populace, u dûtí je udávána témûfi ve 40 % (dle roãního období a lokality) [3, 4]. Alergická r ma je lokálním projevem systémového alergického onemocnûní. Klinické projevy alergického onemocnûní jsou individuálnû variabilní, 60 70 % pacientû s alergickou r mou (zejména s vazbou na pyl) má i projevy oãní: alergickou konjunktivitidu. PouÏíváme obvykle termín alergická rinokonjunktivitida (v skyt oãních a nosních pfiíznakû u pacientû s alergickou rinokonjunktivitidou viz graf 1) [23]. Alergická r ma byla po fiadu let dûlena dle typu senzibilizace na alergickou r mu sezonní (SAR seasonal allergic rhinitis) a alergickou r mu celoroãní (PAR perennial allergic rhinitis). Tato klasifikace postupem ãasu ztrácela na v znamu zejména z hlediska správné volby terapie [5]. Dokument vypracovan mezinárodní skupinou expertû ve spolupráci se Svûtovou zdravotnickou organizací a iniciativou ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) mûní klasifikaci alergické r my, reviduje souãasnou terapii se zdûraznûním stupàovitého léãebného postupu. Nová klasifikace je zaloïena na intenzitû a délce trvání pfiíznakû a vychází z vlivu alergické r my na kvalitu Ïivota [6]. Faktory vyvolávající alergickou rinokonjunktivitidu (spou tûãe) Alergická rinitida je aï v 60 80 % provázena alergickou konjunktivitidou. Jedná se o bilaterální konjunktivální zánûtliv proces vyskytující se u senzitizovan ch jedincû. PfiestoÏe je v posledních 2 desetiletích u alergické rinitidy dokladován posun senzitizace k celoroãním alergenûm, u alergické konjunktivitidy i nadále pfievaïuje vazba na pyly. Pylové alergeny pocházejí zejména ze stromovin, travin a plevelû, z nichï se alergeny pylu travin podílejí aï v 50 % na rozvoji pylové alergické rinokonjunktivitidy. I po ukonãení pylové sezony v ak mohou u vysoce senzitizovaného jedince pfietrvávat alergické pfiíznaky, neboè pylové alergeny mohou b t pfiítomny v interiérech i po pylovém období. Pylová sezona v âeské republice trvá nejménû pûl roku. Zaãíná jiï na konci února a konãí poãátkem fiíjna. V jarním období (nûkdy jiï v zimním období) jsou v ovzdu- í pfiedev ím pyly stromû. JiÏ v únoru se uplatàují pyly ol e a lísky. Vysokou alergenicitou se v ak vyznaãuje bfiíza a jasan, pak následuje javor, habr, dub, ofie ák. Období travin zaãíná v kvûtnu a konãívá v srpnu. Traviny jsou druhovû pestré, ale tato pestrost nekomplikuje diagnostiku, protoïe imunologicky je zde pfiítomen vysok stupeà zkfiíïené reaktivity. V letním období se podílejí na senzitizaci pacientû také pyly ÈovíkÛ, jitrocele, ãerného bezu a lípy. Období pozdního léta aï ãasného podzimu je z hlediska alergenû taktéï velmi agresivní. UplatÀují se zde merlíkovité plevely, pelynûk a pelyàkovité a stále v raznûji se prosazuje ambrozie [7]. Pylová senzitizace narûstá více v oblastech s velk m automobilov m provozem. Pylová zrna mají odolné obalové vrstvy z exinu. Pod vlivem zplodin automobilov ch motorû se povrchové mikrokanály zvût ují, obal se naru uje a alergeny krobov ch zrn s proteiny obalov ch vrstev se uvolàují a mohou více senzibilizovat. Na V12 Nazální kortikosteroidy a ovlivnění očních příznaků alergické rinitidy

druhé stranû zplodiny dieselov ch motorû jsou schopny na svém povrchu absorbovat pylové alergeny a hrát tak roli alergenov ch nosiãû se zv ením depozit v d chacích cestách [8]. V letním i podzimním období se soubûïnû s pyly mohou uplatàovat i alergeny vzdušných plísní (Cladosporium, Alternaria). Obyvatelé vyspûl ch zemí tráví zejména v zimním období aï 90 % svého ãasu v prostfiedí budov. Alergeny domácích roztočů se vyskytují v rûzn ch ãástech tûla roztoãû, v sekretech a v mû cích. Základním druhem domácích roztoãû jsou roztoãi ãeledi Pyroglyphidae. Roztoãi se Ïiví Ïivoãi n mi lupy. Pro jejich rûst je vyhovující teplota 22 26 C a relativní vlhkost vy í neï 55 %. Jako rizikové alergeny roztoãû byly urãeny cysteinové a serinové proteázy a amylázy. Perzistující alergická rinitida s vazbou na alergeny roztoãû je v ak ménû provázena oãními pfiíznaky neï napfiíklad pfii kontaktu se živočišnými alergeny (zejména alergeny koãky), kde je projev rinokonjunktivitidy daleko ãastûj í. Koãiãí alergeny jsou schopny v razné senzibilizace. Hlavní alergenov protein (Fel d1) se vyskytuje v pokoïce koãky (zejména ve faciální oblasti), v mazov ch sekretech a v moãi. Psi produkují dva dûleïité alergenové proteiny Can f1 a Can f2. Charakteristické vlastnosti psích alergenû (alergenové partikule, v udypfiítomnost) jsou obdobné jako u koãiãích alergenû. Také hlodavci jsou chováni jako domácí zvífiectvo, alergenní schopnost antigenû hlodavcû je v znamná, s dominující senzibilizací na jejich moãové proteiny [8]. Plísním a kvasinkám (Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Cladosporium, Candida) se dobfie dafií v klimatizaãních zafiízeních budov. Profesní alergická r ma (popfiípadû rinokonjunktivitida) se rozvíjí pfii pravidelném kontaktu s alergeny pracovního prostředí. Vysokomolekulární profesní antigeny jsou schopny senzibilizovat jedince stejn mi mechanismy jako alergeny (napfi. mouka, latex) [5]. nick projev atopie (napfi. alergická rinokonjunktivitida) vzniká na podkladû IgE zprostfiedkované odpovûdi na opakovan kontakt s alergenem, jejímï koneãn m dûsledkem je slizniãní eozinofilní zánût [9]. Podstatou perzistující alergické rinokonjunktivitidy je zánûtlivá bunûãná infiltrace nosní a konjunktivální sliznice, která v sobû zahrnuje fiadu imunitních pochodû. Jedná se o aktivaci, chemotaxi a transendoteliální migraci bunûk do submukózních vrstev s produkcí chemokinû a prozánûtliv ch cytokinû. Pfii neléãeném slizniãním zánûtu dochází k neustálé aktivaci, diferenciaci eozinofilních a bazofilních leukocytû, mastocytû, T lymfocytû a epiteliálních bunûk. Je prodlouïeno pfieïívání eozinofilû ve slizniãních vrstvách, dochází k uvolàování mediátorû aktivovan ch bunûk, z nichï v znamnou úlohu má histamin a cysteinylové leukotrieny. Zapojen je také nervov systém, kdy pfii slizniãním zánûtu dochází k iritaci neuroreceptorû a k produkci neurokinû podporujících dále lokální zánût [9, 10]. Konjunktivální zánût podléhá totoïn m zánûtliv m procesûm jako alergická rinitida. Oãní spojivka je aktivnû imunologicky reagující tkání a dominantní roli zde hrají Ïírné buàky. Ve spojivkovém epitelu jsou pfiítomny i antigen prezentující buàky a lymfocyty. Îírné buàky jsou v normální konjunktivální epiteliální tkáni prezentovány fiídce, jejich poãet, a stejnû tak poãet eozinofilû, narûstá v souvislosti s alergick m zánûtem, coï lze nepfiímo dokumentovat i pomocí anal zy slz. U alergick ch osob je dokladováno zv ení hladiny histaminu, tryptázy, eotaxinu, eozinofilního kationtového proteinu a dal ích mediátorû v oãním sekretu [1]. Spojivková cévní pleteà je nastfiíknutá s rûzn m stupnûm konjunktiválního edému (chemózy). Hyperémie vzniká v dûsledku vazodilatace, chemóza je následkem zv ené cévní permeability postkapilárních venul. DÛleÏit m znakem zánûtlivé nosní a konjunktivální sliznice je její specifická, pfii progresi zánûtu posléze i nespecifická hyperreaktivita [1]. Na oãních pfiíznacích se v ak nepodílí jen specifická alergická reakce I. typu probíhající pfiímo na povrchu oka pfii pfiímém kontaktu vzdu n ch alergenû s oãní spojivkou. Tento mechanismus nevysvûtluje napfiíklad pfiítomnost oãních obtíïí u alergikû pfii nízkém obsahu pylov ch zrn ve vzduchu. Vznik nosních obtíïí je pochopiteln i za nízké koncentrace alergenu, protoïe poãet pylov ch ãástic vdechovan ch nosem je dostateãnû vysok k vyvolání nosní reakce. Pfiím m pûsobením alergenu na oãní spojivku nelze vysvûtlit ani pozorovanou bilaterální oãní odezvu po izolované unilaterální provokaci nosní sliznice alergenem. Na vzniku oãních pfiíznakû pfii alergickém nosním zánûtu se podílí i nervov systém, kdy pfii slizniãním zánûtu dochází k iritaci neuroreceptorû. Bylo prokázáno, Ïe existuje centrální nazo-okulární reflex. Reflex je zprostfiedkován cholinergními vlákny, která bohatû zásobují jak sliznici nosu, tak spojivku oãní. Aferentní vzruch vzniká pûsobením histaminu uvolnûného pfii alergickém zánûtu na sliznici nosu [11]. Léãba alergické rinitidy a konjunktivitidy Plán vedení léãby obsahuje edukaci pacienta, eliminaci alergenû, farmakoterapii a specifickou alergenovou imunoterapii. Je nutné si uvûdomit, Ïe léãíme geneticky disponovaného jedince, proto je sledování a terapeutické vedení pacienta s diagnózou perzistující rinokonjunktivitidy Přehledy-názory-diskuse Etiopatogeneze alergické rinokonjunktivitidy Alergická rinokonjunktivitida se rozvíjí na podkladû ãetn ch vlivû zevního prostfiedí u geneticky disponovaného jedince. Atopická predispozice je komplexem polymorfních genetick ch deviací, do nichï je zapojena genetická kontrola imunitní odpovûdi (genov komplex HLA chromozom 6p) a genetická kontrola prozánûtliv ch cytokinû (chromozomy 5q a chromozomy 11 14). Atopie je definována jako geneticky podmíněný sklon k produkci abnormálního množství IgE protilátek, která je odpovědí na expozici alergenům. Kli- Graf 1 Počet pacientů s alergickou rinokonjunktivitidou se středně závažnými až těžkými očními a nosními příznaky; podle [23] Scadding, Punekar, 2006. Nazální kortikosteroidy a ovlivnění očních příznaků alergické rinitidy V13

Přehledy-názory-diskuse Tab. 1 H 1 -antihistaminika FARMAKOTERAPIE ALERGICKÉ RINOKONJUNKTIVITIDY dlouhodobé. V souãasné dobû farmakoterapie alergické r my (popfiípadû rinokonjunktivitidy) obsahuje nûkolik terapeutick ch skupin s rûzn m úãinkem na nosní a oãní pfiíznaky (tab. 1) [22]. Léãba je stupàovitá (obr. 1). Ve zjednodu ené formû mûïeme fiíci, Ïe u rýmy úãinek léãiv ch látek k chání sekrece obstrukce svûdûní oãní nosu nosu pfiíznaky perorální ++ ++ + +++ ++ nazální ++ ++ + ++ 0 oãní 0 0 0 0 +++ kortikosteroidy nazální +++ +++ +++ ++ ++ kromony nazální + + + + 0 oãní 0 0 0 0 ++ dekongestanty nazální 0 0 ++++ 0 0 perorální 0 0 + 0 0 oãní 0 0 0 0 ++ anticholinergika nazální 0 ++ 0 0 0 antileukotrieny perorální 0 + ++ 0 ++ podle [22] van Cauwenberge P, et al., 2000 intermitentní (lehké, stfiednû tûïké aï tûïké) jsou základem v léãbû antihistaminika, dle odezvy na léãbu pak nazální kortikosteroidy. V souãasn ch terapeutick ch schématech nastupují tzv. antihistaminika nové generace (levocetirizin, desloratadin), která mají ir í imunomodulaãní vlastnosti a souãasnû vysokou afinitu a selektivitu kh 1 -receptorûm. U rýmy perzistující (stfiednû tûïké aï tûïké) zahajujeme léãbu vïdy nazálními kortikosteroidy (KS) [6]. Topické nosní kortikosteroidy jsou nejúãinnûj í lékovou skupinou uïívanou k potlaãení alergického zánûtu na nosní sliznici. OvlivÀují v echny nosní pfiíznaky alergické r my a v rûzné mífie (viz dále) i pfiíznaky oãní. V terapii alergické konjunktivitidy lze aplikovat lokální léãivé pfiípravky. Jsou uïívána oãní terapeutika s obsahem vazokonstrikãních látek, antihistaminik ãi s jejich vzájemnou kombinací. Jsou aplikovány léãivé pfiípravky, které stabilizují membrány Ïírn ch bunûk. âastûji jsou v souãasné dobû pouïívány preparáty s obsahem antihistaminik a souãasnû stabilizátorû membrány Ïírn ch bunûk. Topické oãní steroidy jsou doporuãovány pouze pfiechodnû u tûïk ch projevû alergické konjunktivitidy [1]. Nastupuje otázka, zda topická léãba alergické rinitidy nazálními steroidy je pro pacienty pfiínosem v léãbû oãních pfiíznakû. Uvûdomme si, Ïe spolupráce pacienta trpícího alergickou rinokonjunktivitidou je nûkdy obtíïná. Nemocn uïívá v rûzném léãebném reïimu antihistaminika systémovû, popfiípadû lokálnû, souãasnû si aplikuje nosní kortikosteroidy. Pokud trpí pacient nejãastûj í komorbiditou alergické rinokonjunktivitidy, a to bronchiálním astmatem, je léãebn reïim je tû komplikovanûj í. Je pfiirozenou snahou lékafie navodit pro pacienta co nejjednodu í úãinn systém léãby. Pfii pravidelnû aplikovan ch intranazálních KS pacienti postupnû sami udávají úlevu od oãních pfiíznakû. Je v ak málo dvojitû slep ch placebem kontrolovan ch studií, které by tento údaj podpofiily. Obr. 1 Stupňovitá léčba alergické rýmy. Nazální kortikosteroidy a ovlivnûní oãních pfiíznakû alergické rinitidy Pfii pravidelném podávání jsou nazální KS úãinné v potlaãení ãasné a pozdní fáze zánûtu indukovaného alergenem. Historie léčby nazálními KS se odvíjí jiï od konce edesát ch let, kdy byly uïívány v nûkter ch zemích molekuly dexamethasonu, betamethasonu sodium fosfátu a betamethasonu valerátu ve formû nosních sprejû. U tûchto léãiv ch látek nedo lo k velkému roz ífiení, neboè pfii terapeutick ch dávkách vykazovaly neïádoucí systémové úãinky. V roce 1973 byly publikovány v sledky první klinické studie, v níï byl nazálnû aplikován beklometason dipropionát jako úãinná a bezpeãná molekula [12]. Od té doby vstoupily do léãby jako úãinné a bezpeãné látky dal í kortikoidní molekuly flunisolid, budesonid, fluocortinbutyl. Poãátkem devadesát ch let zaãal b t aplikován flutikason propionát a triam- V14 Nazální kortikosteroidy a ovlivnění očních příznaků alergické rinitidy

cinolon acetonid. V závûru 20. století byla uvedena na trh kortikoidní molekula mometason furoát. Jako poslední v fiadû byl od 14. ledna 2008 v Evropské unii zaregistrován nov glukokortikoid urãen pro léãbu alergické r my flutikason furoát [13]. V âeské republice jsou uïívány tyto druhy nazálních KS beklometason, budesonid, flutikason propionát, mometason furoát a novû flutikason furoát. Mechanismus účinku nazálních KS je objasnûn jen do urãité míry (obr. 2). Nazální KS jsou látky lipofilní povahy, které prostupují cytoplazmatickou membránou a v cytoplazmû se váïí na kortikoidní receptor (GR). Cytoplazmatick GR je identick ve v ech buàkách lidského organismu, ale mûïe se li it jeho tkáàová exprese. Receptor je tvofien 3 doménami. Kortikoid se váïe na C-koncovou ãást, stfiední ãást je urãena k interakci s DNA a N-terminální ãást se úãastní transaktivaãních procesû v jádfie. Polymorfní charakter receptoru mûïe b t podkladem pro individuální senzitivitu nemocn ch vûãi nazálním KS. Receptor GR je obsaïen v cytoplazmû v inaktivní podobû, po vazbû s KS dochází ke konformaãní zmûnû receptoru. Tato vazba je zásadní v úãinku glukokortikoidû, neboè vede ke zv ení ãi sníïení transkripce. SníÏení transkripce se dûje cestou tzv. negenomové transrepresivní blokády transkripãních faktorû AP-1 (aktivaãní protein 1) a NF-κB (nukleární faktor κb). Pfii probíhajícím zánûtu jsou tyto transkripãní faktory aktivovány nûkter mi cytokiny. Transkripãní faktory v aktivované formû pronikají do jádra buàky a cestou mrna indukují tvorbu fiady prozánûtliv ch mediátorû. Novû vytvofien komplex KS-GR (kortikosteroid-kortikoidní receptor) je schopen navázat se na transkripãní faktory a tímto zpûsobem blokovat jejich prûnik do jádra buàky. Kortikosteroidy jsou schopny takto inhibovat produkci celé kály prozánûtliv ch cytokinû IL-1 (interleukin 1), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IL-18, IFN-γ (interferon γ), TNF-α (tumor nekrotizující faktor α), vãetnû dal ích proteinû zapojen ch do procesu zánûtu. Cestou genomovou transaktivační jsou pozitivnû regulovány geny kódující protizánûtlivû pûsobící látky. Po vazbû KS na GR a po vzniku komplexu KS-GR v cytoplazmû dochází ke konformaãní zmûnû a k rozpadu receptoru. Do jádra buàky prostupuje jen jeho nukleární ãást a váïe se na DNA, konkrétnû na tzv. GRE sekvenci (glukokortikoidní responzivní element). Cestou mrna dochází buì k potlaãení, nebo k indukci produkce mediátorû. V první fiadû je tfieba jmenovat novû tvofien protein lipokortinu, kter inhibuje fosfolipázu A2 a takto zasahuje do metabolismu kyseliny arachidonové, se sníïením tvorby prozánûtliv ch leukotrienû, prostaglandinû a PAF (faktor aktivující destiãky). Transkripãní proces není okamïit, ãímï se vysvûtluje ãasov odstup od aplikace nazálních KS do nástupu jejich klinického úãinku [2, 12]. Mechanismy transaktivaãní jsou téï odpovûdny za neïádoucí systémové metabolické a endokrinní úãinky KS, coï v terapeutick ch dávkách topick ch nazálních KS pfiedstavuje minimální, aã nûkdy diskutované riziko. Zásahem kortikoidû do produkce regulaãních a prozánûtliv ch cytokinû dochází k dal ím dûjûm, které vypl vají z úãinkû tûchto cytokinû. Je sniïována exprese adhezivních molekul na endoteliích, ãímï Obr. 2 Mechanismus účinku kortikosteroidů. dochází ke sníïené migraci bunûk submukóznû a k jejich pfieïívání v místech zánûtu. Pfii pravidelné aplikaci nazálních KS dochází k redukci poãtu mastocytû v nosní sliznici v dûsledku sníïení IL-3 a SCF (stem cell factor rûstov faktor kmenov ch bunûk), je redukován poãet aktivovan ch T lymfocytû, antigen prezentujících bunûk, eozinofilû a téï neutrofilû v zánûtlivé nosní sliznici. Epiteliální buàky, které jsou místem prvního kontaktu nazálních KS se sliznicí, vlivem nazálních KS redukují tvorbu chemokinû. Vysoká exprese GR je dokladována zejména v endoteliálních buàkách respiraãní sliznice. Aãkoliv se jedná o tkáàové buàky, jsou aktivní taktéï v produkci cytokinû, která je inhibována úãinkem nazálních KS. SníÏení vaskulární permeabili- Přehledy-názory-diskuse Nazální kortikosteroidy a ovlivnění očních příznaků alergické rinitidy V15

Přehledy-názory-diskuse Graf 2 Systémová dostupnost intranazálních kortikosteroidů; podle [17, 24 26] Daley-Yates, et al., 2004; Bryson, et al., 1992; Daley-Yates, et al., 2001; Allen, et al., 2007. ty a antiexsudativní efekt nazálních KS odráïí jejich pfiím protizánûtliv úãinek. Úãinkem KS na hlenové slizniãní Ïlázky je sníïena sekrece hlenu a jejich odpovídavost na cholinergní podnûty [14]. Pfii dlouhodobé aplikaci nazálních KS je dokladován restauraãní vliv nazálních KS s obnovením a fiádnou funkcí fiasinkového epitelu nosní sliznice [12, 15]. Z v e uvedeného vypl vá, Ïe topické nosní kortikosteroidy jsou úãinnou lékovou skupinou uïívanou k potlaãení alergického zánûtu nosní sliznice. V klinické rovinû v znamnû sniïují nosní pfiíznaky alergické r my. Pacienti postupnû udávají také úlevu od oãních pfiíznakû pfii pravidelné aplikaci nazálních KS. Jak m mechanismem dochází ke zmírnûní projevû alergické konjunktivitidy, pokud jsou kortikosteroidy aplikovány striktnû nazálnû? Systémov úãinek je nutné zcela zamítnout jiï v první rovinû. Z hlediska systémových účinků je dûleïité uvést, Ïe biologická dostupnost nazálních KS je uvádûna < 1 % aplikované dávky pfii terapeutickém dávkování v µg (graf 2) [17, 24 26]. Dále se nabízí moïnost retrográdního postupu nazálnû aplikovaného steroidu nazolakrimální cestou. Tímto zpûsobem by v ak docházelo k daleko ãetnûj ím oãním komplikacím. Rozvoj zadní subkapsulární katarakty, jejíï moïn vznik byl v souvislosti s aplikací nazálních KS téï diskutován, nebyl ani pfii dlouhodob ch studiích prokázán. Stejnû tak nebyl ve studiích zji tûn vliv lokálních KS na vzestup nitrooãního tlaku ãi na rozvoj glaukomu s otevfien m úhlem [13]. Postup nazálních steroidû nazolakrimálnû je tedy nepravdûpodobn. V recentní literatufie je diskutován jiï v e uveden nazo-okulární reflex, kter je zprostfiedkován cholinergními vlákny zásobujícími jak sliznici nosu, tak oãní spojivku. Aferentní vzruch vzniká pûsobením histaminu uvolnûného pfii alergickém nosním zánûtu. Pfii potlaãení nosního zánûtu dochází ke sníïení iritace neuroreceptorû [11]. Lze vysvûtlení doloïit klinick mi studiemi, které splàovaly kritéria medicíny zalo- Ïené na dûkazech? Je pravdou, Ïe naprostá pfievaha studií s uïitím nazálních KS se zab vá pfiedev ím nosními pfiíznaky ãi vlivem KS na bronchiální hyperreaktivitu. Vliv na oãní pfiíznaky je znám, av ak v randomizovan ch dvojitû slep ch placebem kontrolovan ch studiích byl doloïen teprve nedávno. Jedná se o studie s novou kortikoidní molekulou flutikason furoátem. Úãinnost monoterapie flutikason furoátem u pacientû s alergickou rinokonjunktivitidou byla zkoumána ve 12 klinick ch studiích fáze IIb a III (8 studií u dospûl ch a adolescentû, 4 studie u dûtí ve vûku 2 11 let). Kromû vlivu na nosní pfiíznaky bylo standardním zpûsobem sledováno oãní symptomové skóre (anal za TNSS totální nazální symptomové skóre, a TOSS totální oãní symptomové skóre). Zmírnûní nosních a oãních symptomû se promítá do kvality Ïivota nemocn ch. V 6 studiích byl vyhod- Graf 3 Účinnost FF na oční příznaky v porovnání s placebem (rtoss); rtoss totální oční symptomové skóre, FF flutikason furoát. V16 Nazální kortikosteroidy a ovlivnění očních příznaků alergické rinitidy

Přehledy-názory-diskuse nocen i vliv léãby na kvalitu Ïivota pacientû s pouïitím standardizovaného dotazníku RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire). Dle dokladovan ch v sledkû studií lze konstatovat, Ïe flutikason furoát je úãinn v léãbû alergické r my u dospûl ch pacientû, adolescentû i dûtí ve vûku 2 11 let. Je v znamn m zji tûním, Ïe úãinek léãby na alergické pfiíznaky nastupuje velmi rychle je pozorován u nûkter ch pacientû uï za 8 hodin po aplikaci první dávky [13, 16]. U pacientû s oãními pfiíznaky vykazuje flutikason furoát ve v ech studiích konzistentní zmírnûní oãních pfiíznakû ve srovnání s placebem. Zmírnûní pfiíznakû pfietrvávalo po celou dobu 24hodinového dávkovacího intervalu (graf 3). Úãinek na oãní pfiíznaky alergické r my byl pozorován i pfii podávání jin ch nosních kortikosteroidû. Flutikason furoát jako jedin prokázal tento úãinek ve v ech studiích proveden ch u pacientû se SAR star ích 12 let. Úleva od pfiíznakû vedla k významnému zlepšení kvality života (spánek, bûïné denní ãinnosti). Vliv léãby nosním flutikason furoátem na oãní pfiíznaky u pacientû s alergickou r mou viz graf 3. Úãinek topick ch nosních KS na oãní pfiíznaky alergické r my není novinkou a byl pozorován jiï dfiíve. U Ïádného z ostatních KS v ak nebyla úleva od oãních obtíïí konzistentní a nebyla potvrzena ve v ech klinick ch studiích, jako je tomu u flutikason furoátu. Úãinnûj í pûsobení flutikason furoátu na oãní pfiíznaky je vysvûtlováno jeho v znamn m protizánûtliv m úãinkem na nosní sliznici se sníïením produkce mediátorû iniciujících nazo-okulární reflex (obr. 3). 1 2 3 FF má vysokou afinitu ke glukokortikoidnímu receptoru. Dochází k v raznûj í inhibici nazo-okulárního reflexu. Je redukováno uvolnûní mediátorû, které zpûsobují v skyt oãních symptomû. alergen Obr. 3 Mechanismus potlačení nazo-okulárního reflexu po podání flutikason furoátu ve formě nosního spreje; FF flutikason furoát. Závûr UÏití nazálních kortikosteroidû v léãbû stfiednû tûïké aï tûïké perzistující r my je dnes povaïováno za volbu první linie vzhledem k jejich dokladovanému protizánûtlivému efektu pfii minimalizaci neïádoucích úãinkû. Alergická konjunktivitida doprovází aï v 70 % alergickou rinitidu. Oãní pfiíznaky jsou lékafii nedostateãnû diagnostikovány, neboè pacienti si ãasto sami kupují dostupné oãní pfiípravky. Etiopatogeneticky je konjunktivální zánût totoïn se zánûtliv mi procesy pfiítomn mi u alergické rinitidy. Léãba alergické konjunktivitidy mûïe b t topická, v pfiípadû v skytu oãních pfiíznakû jsou úãinná systémovû podávaná antihistaminika v rámci léãby alergické rinokonjunktivitidy. 3 1 2 Zmírnûní oãních pfiíznakû je uvádûno i pfii léãbû nazálními KS. S potlaãením slizniãního nosního zánûtu je rovnûï sniïována iritace neuroreceptorû. Tímto nedochází k aktivaci tzv. nazo-okulárního reflexu a k rozvoji oãních pfiíznakû neurogenní cestou. Úãinek na oãní pfiíznaky v rámci rinokonjunktivitidy je pozorován pfii pravidelné aplikaci nosních KS. Flutikason furoát v ak jako jedin ze souãasn ch nazálních KS vykazuje pfii podávání ve v ech studiích konzistentní zmírnûní oãních pfiíznakû ve srovnání s placebem. Pfievzato z Remedia 1/2009 Literatura [1] Barney NP, Graziano FM. Allergic and immunological diseases of the eye. In Adkinson: Middleton's Allergy: Principles and Practice. Philadelphia (PA): Mosby, 2009. [2] Fokkens WJ. Nasal corticosteroids, first choice in moderate to severe allergic rhinitis. What prevents general practitioners from using them? Allergy 2003; 58: 724 726. [3] Dykewicz MS, Fineman S. Executive Summary of Joint Task Force Practice Parameters on Diagnosis and Management of Rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: 463 468. [4] Blaiss MS. Cognitive, social, and economic costs of allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 2000; 21: 7 13. [5] Skoner DP. Allergic rhinitis: definition, epidemiology, pathophysiology, detection, and diagnosis. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: S2 S8. [6] Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 2008; 63 (Suppl. 86): 8 160. [7] Jaeger S. Exposure to grass pollen in Europe. Clin Exp Allergy Rev 2008; 8: 2 6. [8] piãák V, Ka ák V, Pohunek P. Globální strategie péãe o astma a jeho prevenci. 1. vyd. Praha, Jalna, 2003. [9] Braunstahl GJ, Fokkens WJ, Overbeek SE, et al. Mucosal and systemic inflammatory changes in allergic rhinitis and asthma: a comparison between upper and lower airways. Clin Exp Allergy 2003; 33: 579 587. [10] Vignola AM, Chanez P, Bousquet J. The relationship between asthma and allergic rhinitis: exploring the basis for a common pathophysiology. Clinical & Experimental Allergy Reviews 2003; 3: 63 68. [11] Baroody FM, Foster KA, Markaryan A, et al. Nasal ocular reflexes and eye symptoms in patients with allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100: 194 199. [12] Mygind N, Nielsen LP, Hoffmann HJ, et al. Mode of action of intranasal corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (Suppl.1): S16 S25. [13] Rybníãek O. Fluticason furoát nov intranazální kortikosteroid. Farmakoterapie 2008; 1: 19 22. [14] Taramarcaz P, Gibson PG. The effectiveness of intranasal corticosteroids in combined allergic rhinitis and asthma syndrome. Clin Exp Allergy 2004; 34: 1883 1889. [15] Minshall E, Ghaffar O, Cameron L, et al. Assessment by nasal biopsy of long-term use of mometasone furoate aqueous nasal spray (Nasonex) in the treatment of perennial rhinitis. Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 118: 648 654. V18 Nazální kortikosteroidy a ovlivnění očních příznaků alergické rinitidy

[16] Seberová E. Fluticason furoát v léãbû alergické r my. Farmakoterapie 2008; 4: 365 381. [17] Daley-Yates PT, Kunka RL, Yin Y, et al. Bioavailability of fluticasone propionate and mometasone furoate aqueous nasal sprays. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 265 268. [18] Gaga M, Lambrou P, Papageorgiou N, et al. Eosinophils are a feature of upper and lower airway pathology in non-atopic asthma, irrespective of the presence of rhinitis. Clin Exp Allergy 2000; 30: 663 669. [19] Hellgren J, Torén K, Balder B, et al. Increased nasal mucosal swelling in subjects with asthma. Clin Exp Allergy 2002; 32: 64 69. [20] Lange B, Lukat KF, Rettig K, et al. Efficacy, cost- -effectiveness, and tolerability of mometasone furoate, levocabastine, and disodium cromoglycate nasal sprays in the treatment of seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95: 272 282. [21] Naclerio R. Clinical manifestations of the release of histamine and other inflammatory mediators. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: S382 S385. [22] van Cauwenberge P, Bachert C, Passalacqua G, et al. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 2000; 55: 116 134. [23] Scadding G, Punekar Y. EAACI 2006; abstract 742. [24] Bryson HM, Faulds D. Intranasal fluticasone propionate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in allergic rhinitis. Drugs 1992; 43: 760 775. [25] Daley-Yates PT, Baker RC. Systemic bioavailability of fluticasone propionate administered as nasal drops and aqueous nasal spray formulations. Br J Clin Pharmacol 2001; 51: 103 105. [26] Allen A, Down G, Newland A, et al. Absolute bioavailability of intranasal fluticasone furoate in healthy subjects. Clin Ther 2007; 29: 1415 1420. Přehledy-názory-diskuse Nazální kortikosteroidy a ovlivnění očních příznaků alergické rinitidy V19

Ciklesonid v léãbû dûtského astmatu Prof. MUDr. Václav Špičák, CSc. Dûtské oddûlení FN Na Bulovce, âeská iniciativa pro astma o.p.s., Praha Aktuality Souhrn Špičák V. Ciklesonid v léčbě dětského astmatu. Remedia 2009; 19: 73 75. Polovina případů dětského astmatu začíná v prvních pěti letech života. Základem dosažení kontroly nad astmatem je dlouhodobá protizánětlivá léčba, v níž hrají hlavní roli inhalační kortikosteroidy (IKS). K léčivům kontrolujícím astma se rovněž řadí antileukotrieny, podpůrnou úlohu mají teofyliny a antihistaminika. IKS se používají podle individuálního posouzení v monoterapii nebo v kombinacích. Mezi IKS pro léčbu astmatu se řadí i ciklesonid. Ciklesonid je proléčivo, jeho aktivní metabolit se uvolňuje až po jeho uložení v plicích. Podává se jednou denně a je i při dlouhodobém podávání u dítěte i dospělého bezpečný. Nově bude možné použití ciklesonidu u dětí od čtyř let věku. Klíčová slova: astma malých dětí strategie léčby dětského astmatu dětské astma a inhalační kortikosteroidy ciklesonid. Summary Spicak V. Ciclesonide in the treatment of childhood asthma. Remedia 2009; 19: 73 75. Half of cases of childhood asthma begin in the first five years of life. The mainstay of asthma control is long-term anti-inflammatory therapy in which inhaled corticosteroids (ICS) play the major role. Antileukotrienes are novel asthma controllers, theophyllines and antihistamines are supportive drugs. Based on the physician's assessment, ICS are used as monotherapy or in combinations. Ciclesonide is a pro-drug, which is converted to the active metabolite in the lungs. This once-daily ICS is reported to be safe in both adults and children even when used on a long-term treatment. Ciclesonide will be newly approved for use in children aged > 4 years. Key words: early childhood asthma treatment strategies for childhood asthma childhood asthma and inhaled corticosteroids ciclesonide. Dûtské astma UÏ pfied dvaceti lety jsme se s Vladimírem Vondrou (pediatr s pneumologem) shodli na tom, Ïe aï u poloviny astmatikû dospûlého vûku se objevují první pfiíznaky astmatu jiï v dûtství [1]. U 684 dûtí s astmatem, léãen ch tehdy na vejcarovû I. dûtské klinice, zaãínaly první pfiíznaky astmatu v období prvních tfií let Ïivota. V znam prvních tfií aï pûti let Ïivota potvrzují s odstupem ãasu i souãasná epidemiologická data monitoringu Státního zdravotního ústavu [2]. Diagnostika astmatu v tomto raném vûku je obtíïná. Opírá se o znalosti pfiedchorobí a o klinické vyhodnocení pfiíznakû a jejich prûbûhu. V první i dal ích verzích dokumentu Globální strategie péãe o astma (GINA, Global Initiative for Asthma) nebylo dûtské astma ve stfiedu pozornosti. Iniciativu pfievzala proto pediatrická pracovní skupina EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology) v rámci projektu PRAC- TALL (Practical Allergology) [3]. Vûnovala zvlá tní pozornost astmatu pfied kolních dûtí. Nás tû í, Ïe podobnû jako pfii první Globální strategii (1995, V. piãák) jsme byli zastoupeni v pfiípravû této globální pediatrické strategie (P. Pohunek). Hlavními podpûrn mi znaky pro diagnózu astmatu v prvních tfiech letech Ïivota je astma u rodiãû, ekzém, prokázaná senzibilizace aspoà na jeden vzdu n alergen. Vedlej ími podpûrn mi znaky jsou pfiíznaky ztíïeného hvízdavého d chání, eozinofilie a senzibilizace na potraviny. Pozitivní Index pfiedpovûdi astmatu (API, Asthma Predictive Index) v období do tfií let vûku pfiedpokládá, Ïe bûhem jednoho roku se objevily ãtyfii nebo více epizod hvízdavého d chání a Ïe se v tomto období uplatnil jeden hlavní rizikov ukazatel nebo dva ze tfií vedlej- ích ukazatelû [4]. V léãbû je tfieba postupy individualizovat a brát v úvahu klinick fenotyp astmatu (tab. 1). Léãba astmatu 1995 2008 Velk zlom v péãi o astma a zejména ve farmakoterapii nastal v prvních letech 20. století zásluhou WHO, která iniciovala ustavení GINA [5]. Byla vypracována nová globální strategie (âr byla zastoupena autorem) a mezinárodní konsenzus rozdûlil antiastmatika na léãiva úlevová ( záchranná ) a na léãiva, která sv m protizánûtliv m a preventivním úãinkem astma kontrolují. GINA byla inspirací pro na e odborné spoleãnosti alergologû a klinick ch imunologû (âsaki) a pneumologû (âpfs) k zaloïení âipa (âeská iniciativa pro astma o.p.s.), která se zaslouïila o uvádûní strategie do praxe na úrovni primární i specializované péãe. UÏ první dekáda staãila k tomu, aby strategie mohla b t ovûfiena u nás i ve svûtû s úspûchem v praxi [6]. V dlouhodobé léãbû byla potvrzena dominantní úloha inhalaãních kortikosteroidû (IKS). Skupina se v nedávné dobû roz ífiila o mometason furoát a o ciklesonid [7]. Byl ovûfien vysok stupeà bezpeãnosti IKS pfii pouïívání aerosolov ch i prá - kov ch forem. Do léãby vstoupila i β 2 -mimetika s dlouhodob m úãinkem (LABA) a koneãn m vyústûním tohoto období byl v voj fixních kombinací inhalaãního kortikosteroidu s β 2 -mimetikem s dlouhodob m úãinkem. SoubûÏnû byla nalézána i úloha pro nesteroidní protizánûtlivou léãbu (antileukotrieny). Léãba dûtského astmatu rok 2008 rokem astmatu mal ch dûtí Na e i zahraniãní data se shodují v tom, Ïe pfiíznaky dûtského astmatu zaãínají velmi ãasnû a období prvních pûti let Ïivota je pro dal í v voj onemocnûní klíãové. Vûk ovlivàuje volbu farmak i aplikaãní formu léãiva. Proto rozdûlujeme dûti ve vedení léãby na ãtyfii skupiny: kojenci a batolata (do 2 let vûku) pfied kolní dûti (3 5 let vûku) kolní dûti (6 12 let vûku) dospívající. Vedení léčby podle hodnocení stupně kontroly nad astmatem Hlavním cílem léãby astmatu u v ech vûkov ch skupin je dosaïení kontroly nad astmatem. Platí to i pro vûkovou skupinu do pûti let vûku. Tab. 1 FENOTYPY DùTSKÉHO ASTMATU DLE KONSENZU PROJEKTU PRACTALL astma indukované virovou infekcí astma pozátûïové astma alergické indukované kontaktem s alergenem (senzibilizace) astma v daném období nedofie ené podle [3] Bacharier, et al., 2008 V20 Ciklesonid v léčbě dětského astmatu

Tab. 2 EKVIPOTENTNÍ DÁVKY IKS PRO DùTI (DDD V µg) IKS nízká stfiední vysoká beklometason dipropionát 100 200 > 200 400 > 400 budesonid MDI + inhal. nástavec* 100 200 > 200 400 > 400 budesonid v nebulizaci 250 500 > 500 1000 > 1000 ciklesonid* 80 160 > 160 320 > 320 flutikason propionát 100 200 > 200 500 > 500 mometason furoát* 100 200 > 200 400 > 400 IKS inhalaãní kortikosteroid; * lze podávat 1krát dennû V monoterapii lze k dlouhodobé léãbû pouïít IKS nebo antileukotrieny (ALT). β 2 -mimetika s dlouhodob m úãinkem (LABA) lze k dlouhodobé léãbû pouïívat jen v kombinaci s IKS; u mal ch dûtí jen intermitentnû aï po 4. roce vûku. Pfii ãásteãné ãi nedostateãné kontrole nad astmatem je indikována kombinovaná léãba (IKS + LABA, IKS + ALT). Monoterapie kromony není jiï u dospûl ch vedena jako alternativa k monoterapii nízk mi dávkami inhalaãních kortikosteroidû. Úpravy byly provedeny také u srovnání ekvipotentních dávek inhalaãních kortikosteroidû u dûtí (tab. 2) i dospûl ch. Aktuality Systém kontroly nad astmatem v tomto pojetí je interaktivním vztahem mezi lékafiem a pacientem. StupeÀ kontroly nad astmatem hodnotí sv mi prostfiedky lékafi, ale na monitorování astmatu a hodnocení stupnû kontroly se podílí (má podílet) velmi aktivnû i pacient. V znamnû se tedy uplatàuje v rozhodování o vedení léãby individuální odpovûì pacienta na stanovenou léãbu. Léãba je zahájena a pak upravována v nepfietrïitém plynulém cyklu (zhodnocení kontroly nad astmatem, léãení k dosaïení kontroly, monitorování k udrïení kontroly) fiízeném podle stupnû kontroly nad astmatem kaïdého jednotlivého pacienta. Úlevová léãba se opírá u nejmen ích dûtí do pûti let vûku o pouïití inhalaãního salbutamolu. Léãba kontrolující astma v prvních pûti letech Ïivota rozli uje postup u dûtí do 2 let vûku a postup u dûtí pfied kolních ve vûku 3 5 let. Děti do 2 let věku: Diagnosticky i v léãebném rozhodnutí obtíïná skupina. Diagnóza astmatu pfiedpokládá v skyt více neï tfií epizod reverzibilní bronchiální obstrukce v pfiedchozích esti mûsících. Inhalaãní β 2 -mimetikum intermitentnû pro úlevu. První volbou v léãbû kontrolující astma jsou inhalaãní kortikosteroidy; alternativou je podání antileukotrienû (montelukast), zejména u dûtí se ztíïen m hvízdav m d cháním indukovan m virovou infekcí. Kortikosteroidy per os (1 2 mg/kg prednison) v individuálním pfiípadû. Děti ve věku 3 5 let: Inhalaãní kortikosteroidy jsou první volbou v monoterapii (aerosolová forma budesonidu 100 200 µg 2krát dennû nebo flutikasonu 50 125 µg 2krát dennû); ve vûku od 4 let bude k dispozici ciklesonid. Antileukotrieny (montelukast) v monoterapii u intermitentní nebo lehké perzistující formy astmatu. Pfii ãásteãné nebo nedostateãné kontrole nad astmatem lze zv it dávku IKS nebo kombinovat IKS s antileukotrienem a pfii neúspûchu u dûtí star ích 4 let pfiidat intermitentnû LABA. Děti starší 5 let a dospívající: Mají definovánu strategii léãby jiï v rámci Globální strategie GINA; ta není ve své podstatû zásadnû odli ná od strategie léãby dospûl ch. Úloha nûkter ch léãiv v dlouhodobé protizánûtlivé terapii astmatu se ve srovnání s pfiedchozími verzemi GINA zmûnila: Antileukotrieny se zafiadily k lékûm kontrolujícím astma. Ciklesonid Ciklesonid je dosud posledním inhalaãním kortikosteroidem, kter byl u nás v roce 2005 registrován a následnû uveden do praxe (flutikason furoát je dostupn jen v nosní aplikaci). Ideální inhalaãní kortikosteroid by mûl mít nûkteré vlastnosti, které jsou dûleïité pro jeho úãinnost a pfiedev ím pro bezpeãnost léãby [8]: velikost ãástic v aerosolu men í neï 5 µm; nízká systémová dostupnost; receptorová vazebná afinita urãená dávkou; aktivace v cílovém orgánu plicích, zbytek neaktivní sloïky zûstává v orofaryngu; lipidová vazba, prodlouïen rezidenãní ãas v plicích; vysoká vazebná schopnost na bílkoviny; rychlá clearance. V echny tyto ukazatele se pfii svém naplnûní vztahují ke sníïení systémov ch neïádoucích úãinkû. Ciklesonid splňuje nároky: má vysokou vazbu na glukokortikoidní receptory, konjuguje s lipidy, má vysokou lipofilitu, nízkou orální biologickou dostupnost, vysokou systémovou clearance, vysokou vazbu na plazmatické proteiny. Poslední data potvrzují, Ïe ciklesonid mûl a má v praxi ohlas a jeho spotfieba v monoterapii astmatu stoupá (graf 1). Far- Graf 1 Spotřeba inhalačních kortikosteroidů v ČR v letech 2005 2008. Ciklesonid v léčbě dětského astmatu V21

Aktuality makologické vlastnosti a farmakokinetika potvrzují, Ïe jde o proléãivo. PÛsobením cytosolov ch karboxylesteráz v d chacích cestách je aktivován deesterifikací. Jeho aktivním metabolitem je des-ciklesonid (des- -CIC). Ten vytváfií intracelulárnû reverzibilní vazbu s mastn mi kyselinami za vzniku biologicky neúãinného des-cic oleátu. Z tohoto nitrobunûãného depa se pak pozvolna aktivní des-cic uvolàuje. To je podstata moïnosti pro v hodné podávání ciklesonidu jednou dennû. Pfii podání aerosolov m dávkovaãem s norfluranem jako propelentem lze pfiipomenout nûkolik farmakokinetick ch charakteristik. Plicní depozice odpovídá 52 % podané dávky, orofaryngeální tvofií 38 %, biologická dostupnost pfiedstavuje 18 % CIC a 50 % des-cic. Perorální dostupnost je u des-cic niï í neï 1 %. Klinické studie, experimentální studie a praktické zku enosti potvrzují u lehkého nebo stfiednû tûïkého perzistujícího astmatu úãinnost protizánûtlivou i úãinnost klinickou jak v monoterapii, tak v kombinaci. ada kontrolovan ch klinick ch studií s ciklesonidem, vãetnû i nûkter ch srovnávacích (s budesonidem, flutikasonem), potvrzuje vysok stupeà bezpeãnosti a minimum neïádoucích úãinkû. Studie V. Meissnera [9] ukazuje napfiíklad na moïnost volby ciklesonidu u pacientû, ktefií na jiné typy IKS reagovali dysfonií a dal ími místními neïádoucími úãinky. Ciklesonid v podobû pfiípravku Alvesco 160 inhaler je pro âeskou republiku povolen pro dûti od 12 let vûku a pro dospívající a dospûlé s doporuãenou dávkou 160 µg jednou dennû pfiednostnû veãer. Na rozdíl od na ich registraãních dokladû je v dokumentu GINA 2006 ve srovnávací tabulce IKS u ciklesonidu uveden rozptyl dávek, které vysoko pfiekraãují 160 µg (320 1280 µg u dospûl ch a více neï 320 µg u dûtí). MoÏnost zvy ování dávek v individuálních pfiípadech se opírá o studie provedené u dospûl ch i dûtí a je jednoznaãn m dokladem toho, Ïe takov postup je moïn vzhledem k vysokému stupni bezpeãnosti. V na ich domácích podmínkách Graf 2 Průměrná výška u dětí, které byly léčeny ciklesonidem v dávce 40 µg nebo 160 µg jednou denně, a u dětí, které dostávaly placebo; podle [10] Skoner, et al., 2008. bychom ov em mûli dodrïovat dávkování, jak je uvádûno v registraci a v SPC, jehoï revize byla nedávno provedena. Ciklesonid v léãbû dûtského astmatu Registrace ciklesonidu v âr byla potvrzena zatím pro nemocné od 12 let vûku. Vzhledem k v hodn m ukazatelûm úãinnosti i bezpeãnosti a s ohledem na podávání léku jednou dennû sledují pediatfii studie, jejichï v sledky vedou k pouïití ciklesonidu u dûtí mlad ích, u nichï astma aï v polovinû pfiípadû zaãíná. Farmakologické vlastnosti a dosavadní klinické v sledky mluví pro jeho uïívání. V lednu 2008 byly publikovány v sledky obsáhlé studie hodnotící v dlouhodobém podávání bezpeãnost ciklesonidu vãetnû posouzení neïádoucích úãinkû, zejména jeho vlivu na rûst dûtí, viz graf 2 [10]. Po estimûsíãním zavádûcím období byly dûti ve vûku 5 8,5 roku randomizovány do tfií skupin na jednoroãní léãebné období: a) ciklesonid MDI 40 µg 1krát dennû; b) ciklesonid MDI 160 µg 1krát dennû; c) placebo 1krát dennû. Po léãebném období následovala je - tû dvoumûsíãní závûreãná fáze sledování. Celkov poãet pacientû dosáhl poãtu 1127 sledovan ch v 85 centrech ãtyfi zemí (USA, Argentina, Venezuela, Chile). Úplná dokumentace byla vyhodnocena u 661 dûtí. Podrobnû hodnoceny byly ukazatele rûstu, kostního v voje, funkcí nadledvin i funkce plic. Závěry této jednoroční studie u dětských astmatiků potvrzují, že ciklesonid podávaný v dávkách 40 µg i 160 µg jednou denně není ve srovnání s placebem spojen s žádnými nežádoucími účinky. Závûr Ciklesonid se jeví na základû kontrolovan ch studií pfiínosem i pro léãbu dûtského astmatu. Ve velmi krátké dobû bude indikace dlouhodobého podávání ciklesonidu v monoterapii dûtského astmatu, pfiípadnû v kombinaci s antileukotrienem nebo LABA, posunuta do mlad í vûkové kategorie od 4 let vûku. Pfii v bûru farmaka bude moïné vyuïít v monoterapii (nebo i v kombinaci s montelukastem) v born ch vlastností ciklesonidu u dûtí s lehkou/stfiednû tûïkou perzistující formou astmatu. Pfievzato z Remedia 1/2009 Literatura [1] piãák V, Vondra Vl. Asthma bronchiale v dûtství a v dospûlosti. Praha, Avicenum, 1988. [2] Kratûnová J. Nová epidemiologická data o alergii, astmatu a alergické r mû. Alergie 2008; Suppl. 1: 45 48. [3] Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008; 63: 5 34. [4] Brand PL, Baraldi E, Bisgaard H, et al. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach, ERS Task Force. Eur Respir J 2008: 32: 1096 1110. [5] Global strategy for asthma management and prevention, www.ginasthma.org [6] Diagnostika, léãba a prevence prûdu kového astmatu v âeské republice. Uvedení globální strategie do praxe. âeská iniciativa pro astma, o.p.s., Praha, Jalna, 2008. [7] Ka ák V. Ciclesonid. Farmakoterapie 2006; 1: 21 28. [8] Derendorf H, Nave R, Drollmann A, et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J 2006; 28: 1042 1050. [9] Meissner V. PouÏití ciclesonidu u pacientû s v skytem lokálních neïádoucích úãinkû léãby inhalaãními kortikosteroidy. Alergie 2008; 1: 49 52. [10] Skoner DP, Maspero J, Banerji D, et al. Assessment of the Long-term Safety of Inhaled Ciclesonide on Growth in Children with Asthma. Pediatrics 2008; 121: e1 e14. V22 Ciklesonid v léčbě dětského astmatu

Topické imunomodulátory v léãbû atopické dermatitidy u dûtí MUDr. Stanislava Polášková Dûtská koïní ambulance Dermatovenerologické kliniky VFN a 1. LF UK, Praha Souhrn Polášková S. Topické imunomodulátory v léčbě atopické dermatitidy u dětí. Remedia 2009; 19: 41 46. Atopická dermatitida (AD) je jedním z nejčastějších kožních onemocnění u dětí prevalence v prvních deseti letech života je 10 20 % [1]. Jedná se o chronické zánětlivé silně svědivé onemocnění s relabujícím a remitujícím průběhem, s multifaktoriální etiologií, s různorodým klinickým obrazem a s různým stupněm tíže. Vyžaduje proto komplexní léčebný přístup ovlivňující etiologické faktory i provokační momenty. Léčebná strategie je limitována léčebnými možnostmi. Často balancujeme mezi bezpečností léčby a její účinností; bezpečnostní profil léků je u dětí obzvláště důležitý. V posledních desetiletích byly základem léčby lokální kortikosteroidy (LK). Zavedení topických imunomodulátorů (TIM) v léčbě AD jako alternativy steroidní léčby se stalo velkou nadějí pro pacienty s AD. Článek se zaměřuje na léčbu AD topickými imunomodulátory moderními léky s vysokým protizánětlivým účinkem s přihlédnutím k jejich bezpečnosti a účinnosti. Shrnuje současné zkušenosti praktického využití TIM v léčbě AD u dětí. Klíčová slova: atopická dermatitida lokální kortikosteroidy topické imunomodulátory takrolimus pimekrolimus. Přehledy-názory-diskuse Summary Polaskova S. Topical immunomodulators in the treatment of atopic dermatitis in children. Remedia 2009; 19: 41 46. Atopic dermatitis (AD) is one of the most common skin diseases in children, with the prevalence rates ranging between 10 % and 20 % in the first decade of life [1]. It is a chronic itchy inflammatory skin disorder characterized by a remission/relapse course, multiple etiology and variation in the clinical picture and severity. It requires a comprehensive therapeutic approach targeting both the etiological factors and triggering events. The therapeutic strategy is limited by the available therapeutic options. Therapy risks and benefits are considered on a case-by-case basis and the safety profile is of utmost relevance in children. In the last decades, topical corticosteroids (TC) have been the mainstay of therapy. The introduction of topical immunomodulators (TIMs) as an alternative non-steroidal therapy for AD offers great promise to AD patients. The article focuses on the treatment of AD with TIMs, modern potent anti-inflammatory drugs, and analyzes risks and benefits of the therapy. Experience gained from using TIMs for the treatment of children with AD is summarized. Key words: atopic dermatitis topical corticosteroids topical immunomodulators tacrolimus pimecrolimus. Úvod AD je onemocnûní se stoupající incidencí, která v posledních desetiletích dramaticky narûstá zejména v rozvinut ch zemích. Tento fakt svûdãí o neblahém vlivu chemizace prostfiedí a zmûn Ïivotního stylu (zajímavé je zji tûní, Ïe pfii migraci obyvatel z rozvojov ch zemí do oblastí s vy í incidencí AD dochází i u nich k ãastûj ímu v skytu AD). Klinická manifestace AD je v sledkem pûsobení mnoha etiologick ch faktorû: polygenního typu dûdiãnosti, poruch imunologick ch, metabolick ch, neuroendokrinních, infekãních vlivû a pûsobení zevních faktorû. Defekt epidermální bariérové funkce a koïní zánût jsou základními charakteristick mi známkami AD. Za pfiíãinu defektu bariérové funkce u AD se pova- Ïuje porucha genu pro filagrin, geneticky podmínûná zv ená aktivita endogenních proteáz ve stratum corneum, porucha inhibitorû proteáz, sníïené mnoïství ceramidû ve stratum corneum a poru ená funkce antigen prezentujících dendritick ch bunûk v epidermis [2]. V sledkem je zv ená transepidermální ztráta vody a porucha integrity kûïe, moïnost snadnûj ího prûniku alergenû ze zevního prostfiedí a bakteriální kolonizace kûïe. Bariérovou funkci mohou po kodit i exogenní proteázy uvol- Àované bakteriemi Staphylococcus aureus a roztoãi nebo pûsobení m del a detergentû, které zvy ují lokální ph a aktivují endogenní proteázy ve stratum corneum [3]. V dûsledku nesprávné regulace imunitních mechanismû pak snadnûji dochází takrolimus C 44 H 69 NO 12. H2 O m. h. 822,05 k nerovnováze a pfiesmyku z Th1 do Th2 imunitní odpovûdi (zv ená aktivita Th2 lymfocytû se dává do souvislosti s atopií). Poru ená koïní bariéra tak mûïe b t iniciátorem vzniku AD [4]. Zánût kûïe u AD je pimekrolimus C 43 H 68 ClNO 11 m. h. 810,48 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec takrolimu a pimekrolimu. Barevně je znázorněna odlišnost v chemické struktuře obou látek. Topické imunomodulátory v léčbě atopické dermatitidy u dětí V23

Přehledy-názory-diskuse zpûsoben uvolnûním cytokinû a chemokinû. Mechanické dráïdûní atopické kûïe (napfi. i pouhé krábání) vede k lokální produkci prozánûtliv ch cytokinû, jako je interleukin 1 (IL-1) a tumor nekrotizující faktor α (TNF-α). Tyto cytokiny se váïou na vaskulární endotelové receptory a vedou k uvolnûní zánûtliv ch mediátorû do kûïe. U akutní AD vede zv ená aktivita Th2 k uvolnûní cytokinû IL-4 a IL-13, které podporují syntézu imunoglobulinu E (IgE). Díky zv ené hladinû IL-17 v koïních lézích AD dochází k uvolàování prozánûtliv ch mediátorû také z makrofágû a fibroblastû. Chronické projevy AD provází zv ená exprese IL-12 a interferonu γ (Th1 cytokinû) a zv ená infiltrace kûïe eozinofily [5]. V zkumy na poli imunologie pfiiná ejí dal í znalosti o AD a otevírají nové léãebné moïnosti se specifick m úãinkem na patologické procesy odehrávající se v atopické kûïi. Tab. 1 CHARAKTERISTIKY AD A JEJÍ LÉâBA projevy AD léãebné moïnosti úãinek xeróza emoliencia zvláãnûní kûïe, obnova poru ené epidermální bariéry imunologická dysfunkce vynechání spou tûcích faktorû prevence spu tûní alergické nebo zánûtlivé odpovûdi lokální kortikosteroidy TIM perorální imunomodulancia (azathioprin, cyklosporin a dal í) fototerapie iroké spektrum protizánûtlivého úãinku specifick protizánûtliv úãinek systémov protizánûtliv úãinek pfiedpokládan protizánûtliv úãinek infekce lokální nebo celkové léãba koïních bakteriálních, antimikrobiální léãivé pfiípravky virov ch nebo mykotick ch infekcí ostatní antihistaminika sedativní úãinek zlep uje spánek, a tím i omezuje krábání; ovlivnûní alergick ch reakcí AD atopická dermatitida, TIM topické imunomodulátory podle [7] Hanifin JM, et al., 2004 Léãba atopické dermatitidy Léãba zohledàuje ve keré faktory, které se podílejí na vzniku a exacerbacích AD. Pfiehled projevû atopické dermatitidy a léãebn ch moïností pfiiná í tab. 1 [7]. Lokální léčba se zamûfiuje na obnovu a zlep ení bariérové funkce epidermis a na léãbu protizánûtlivou. Zapomínat nelze ani na léãbu pfiípadn ch bakteriálních, virov ch nebo mykotick ch superinfekcí. Ke zlep ení bariérové funkce kûïe vyuïíváme emoliencia; jedná se o pfiípravky ke zvláãnûní a proma tûní kûïe, které zabraàují nadmûrn m transepidermálním ztrátám vody, pomáhají vázat vodu v epidermis, popfi. obsahují látky podobné epidermální matrix (ceramidy, nenasycené mastné kyseliny, cholesterol) [6]. Pravidelné pouïívání emoliencií je základem léãby AD u pacientû s xerózou kûïe a s chronick mi loïisky ekzému, u ostatních nemocn ch jsou emoliencia léãbou doplàkovou. V bûr emoliencií je individuální od lotií pfies krémy aï po masti, vyuïít se dají i olejové koupele; emoliencia se pouïívají podle stavu kûïe nûkolikrát dennû. Pfii pravidelném pouïívání jsou cenn m pomocníkem ke zmírnûní svûdûní kûïe a pûsobí preventivnû proti exacerbacím AD. Obor, kter se touto problematikou v dermatologii zab vá, se naz vá korneoterapie. Problematika lokální protizánûtlivé léãby se zdála b t vyfie ena poãátkem padesát ch let, kdy byly v léãbû AD poprvé pouïity lokální kortikosteroidy. Viditelnû sniïují zánût kûïe díky kombinaci protizánûtlivého, antiproliferativního, imunosupresivního a vazokonstrikãního efektu [8]. Potlaãují uvolàování zánûtliv ch cytokinû a pûsobí na fiadu bunûk podílejících se na imunitních reakcích na T lymfocyty, monocyty, makrofágy, dendritické buàky a jejich prekurzory. Prvotní nad ení bylo vystfiídáno skepsí vedoucí aï ke "kortikofobii" (odmítání LK); takov to postoj vyvolaly jednak neïádoucí vedlej í úãinky LK, jednak i to, Ïe po pfiechodném zlep ení a pfieru ení aplikace dojde ãasto k návratu k pûvodnímu stavu, dokonce nûkdy k v raznûj ímu vzplanutí onemocnûní (rebound fenomén). Systémové neïádoucí vedlej í úãinky mohou nastat po aplikaci na více neï 30 % povrchu tûla a pfii velké spotfiebû siln ch LK a jsou obdobné jako pfii celkové léãbû kortikosteroidy (suprese nadledvin, neprospívání, mal vzrûst, CushingÛv syndrom, katarakta, glaukom, benigní cefalická hypertenze). Z lokálních neïádoucích vedlej ích úãinkû LK je v popfiedí atrofie kûïe, periorální dermatitida, granuloma gluteale infantum, hypopigmentace, hypertrichóza, teleangiektazie, purpura a praskání kapilár. Od doby prvního pouïití LK byla vyvinuta celá fiada nov ch preparátû s vysokou protizánûtlivou aktivitou a se slab ími antiproliferativními úãinky, a tedy i s niï ími atrofogenními a systémov mi úãinky [9]. Pfies ve keré snahy se ideální LK dosud nepodafiilo nalézt. V léãbû AD jsou LK lékem první linie pfii akutním vzplanutí onemocnûní; léãba musí b t krátkodobá, popfiípadû intervalová, s dostateãnû dlouhou pauzou bez podávání LK, aby byly minimalizovány pfiípadné vedlej í neïádoucí úãinky. Topická imunomodulancia Objevem srovnateln m s objevem LK bylo v 80. letech minulého století nalezení topick ch imunomodulancií. Jedná se o nesteroidní makrolidová antibiotika s vysok m protizánûtliv m úãinkem na podkladû imunosupresivního pûsobení pimekrolimus a takrolimus. Historie nápadu se odvíjí od zku enosti s transplantovan mi pacienty, u nichï bylo nutno potlaãit pûsobení cytotoxick ch T lymfocytû, které niãily tûp. Touto látkou se stal cyklosporin A (CyA), pûvodnû jedno z makrolidov ch antibiotik; CyA témûfi selektivnû pûsobil na lymfocyty blokací kalcineurinu, proteinu nezbytného k intracelulárnímu pfienosu vápníku. Pfii celkovém podávání transplantovan m pacientûm bylo zji tûno, Ïe velmi úãinnû léãí i koïní onemocnûní psoriázu a atopick ekzém, koïní nemoci, v jejichï patogenezi hrají lymfocyty rozhodující úlohu. ProtoÏe celkové podávání CyA je provázeno fiadou neïádoucích úãinkû a pfii lokálním pouïití nepronikal do kûïe, a tudíï nebyl úãinn, hledala se látka stejn ch vlastností s lokální úãinností [10]. Dlouhá cesta v zkumu byla zavr ena objevením takrolimu a pimekrolimu. Takrolimus (FK 506) byl izolován v 80. letech 20. století z plísnû Streptomyces tsukubaensis [11], nejdfiíve byl pouïit k celkovému podávání po transplantacích (od roku 1993 schválen v Japonsku k podávání po transplantacích jater), poté byl inkorporován do masèového základu a na pfielomu tisíciletí byl schválen pro léãbu AD. Témûfi souãasnû byl objeven pimekrolimus derivát askomycinu pfiírodní substance produkované plísní Streptomyces hygroscopicus var. Ascomyceticus. Pimekrolimus byl pfiipraven pfiímo pro lokální léãbu zánûtliv ch koïních chorob. Obû látky mají velmi podobnou chemickou strukturu, jsou to makrolidové laktony (obr. 1), a stejn mechanismus úãinku. U obou lékû je zaznamenána statisticky podobná úãinnost, jejich podávání provázejí obdobné neïádoucí úãinky a stejné jsou i kontraindikace léãby. V âr je k dispozici takrolimus v lékové formû 0,03% masti pro dûti od 2 let a ve formû 0,1% masti pro pacienty od 16 let. Pimekrolimus V24 Topické imunomodulátory v léčbě atopické dermatitidy u dětí

Přehledy-názory-diskuse je urãen pro pacienty od 2 let v lékové formû krému (1%). Sná enlivost pfiípravkû a úãinnost je individuální, tak jako u v ech dermatologick ch extern. Mechanismus účinku Mechanismus úãinku topick ch imunomodulátorû je zaloïen pfieváïnû na inhibici kalcineurinu, selektivnû ovlivàují klíãové imunopatogenetické pochody (inhibují aktivaci T lymfocytû a produkci zánûtliv ch mediátorû (obr. 2, 3) [12, 13]. Mechanismus úãinku takrolimu u AD není pfiesnû znám. K zamezení aktivace T lymfocytû a k zábranû uvolnûní prozánûtliv ch cytokinû dochází vazbou takrolimu na cytoplazmatick vazebn protein FKBP12 (oznaãovan také jako makrofilin 12) za vzniku komplexu, kter inhibuje fosforylázovou aktivitu enzymu kalcineurinu [14]. Kalcineurin není schopen defosforylovat transkripãní faktory aktivovan ch T lymfocytû (NFAT) a umoïnit jejich pfiesun do jádra. Tím je zabránûno transkripci a syntéze interleukinû IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 a dal ích prozánûtliv ch cytokinû, napfi. GM-CSF (granulocyty makrofágy kolonie stimulující faktor), TNF-α (tumor nekrotizující faktor α) a INF-γ (interferon γ). Takrolimus inhibuje také uvolàování mediátorû zánûtu z mastocytû, bazofilû a eozinofilû. V Langerhansov ch buàkách sniïuje stimulaãní aktivitu vûãi T lymfocytûm. NeovlivÀuje syntézu dermálního kolagenu, proto nevykazuje atrofogenní úãinek, jako je tomu u LK. Také pimekrolimus selektivnû inhibuje produkci a uvolàování zánûtliv ch cytokinû z T lymfocytû vazbou na imunofilin makrofilin 12 se v emi dal ími dûsledky, jak bylo popsáno v e. Farmakokinetika Bylo provádûno mnoho krátkodob ch i dlouhodob ch (1 rok) studií u dospûl ch i u dûtí se zamûfiením na bezpeãnost a úãinnost obou preparátû. Oba preparáty mají minimální systémovou absorpci. Systémová expozice pimekrolimu byla studována u 58 dûtí ve vûku od 3 mûsícû do 14 let. Rozsah postiïení pfiedstavoval 10 92 % tûlesného povrchu, dûti byly léãeny pfiípravkem podávan m 2krát dennû po 3 t dny, u 5 pacientû trvala léãba jeden rok. Koncentrace pimekrolimu v krvi byly konstantnû nízké bez ohledu na rozsah lézí a délku léãení. Okolo 60 % koncentrací pimekrolimu v krvi bylo niï ích neï 0,5 ng/ml a u 97 % v ech vzorkû se koncentrace pimekrolimu v krvi pohybovaly pod úrovní 2 ng/ml. U 2 pacientû ve vûku od 8 mûsícû do 14 let byly nejvy í namûfiené hodnoty 2,0 ng/ml. Mezi kojenci a batolaty (3 23 mûsícû) byla nejvy í koncentrace 2,6 ng/ml namûfiena pouze u jednoho pacienta. U 5 dûtí léãen ch po dobu jednoho roku byly koncentrace v krvi stabilnû nízké a nejvy í koncentrace 1,94 ng/ml byla namûfiena pouze u jednoho pacienta. U Ïádného z tûchto 5 pacientû nebylo zji - tûno zv ení koncentrace v krvi po celou dobu léãby [16]. Pimekrolimus je metabolizován cytochromem P-450 (CYP3A4). Po lokální aplikaci jsou hladiny pimekrolimu v krvi velmi nízké, proto nemohl b t stanoven metabolismus pimekrolimu po lokální aplikaci. Po jednorázovém perorálním podání radioaktivnû znaãeného pimekrolimu dobrovolníkûm byl hlavní v krvi detekovatelnou komponentou nezmûnûn pimekrolimus. Radioaktivita znaãené úãinné látky byla vylouãena pfieváïnû stolicí (78,4 %) a pouze malá ãást (2,5 %) byla nalezena v moãi. V chozí látka nebyla detekována v moãi a ve stolici byl pimekrolimus nalezen v nezmûnûné formû a v mnoïství men ím neï 1 % [16]. Takrolimus, kter se pouïívá k imunosupresi transplantovan ch pacientû, musí dosahovat v krvi koncentrace v rozmezí 5 20 ng/ml, aby se zabránilo rejekci transplantovaného orgánu. Pfii místní aplikaci je systémová expozice takrolimu malá, na hranici detekovatelnosti laboratorními metodami (< 0,5 ng/ml) nebo vûbec Ïádná [17]. Ve studii s 39 pacienty ve vûku 5 75 let se stfiednû tûïkou aï tûïkou AD byl aplikován lokální takrolimus v koncentraci 0,3 % (tedy vy í koncentrace neï komerãní) po dobu 8 dní ve 14 aplikacích. Systémová Obr. 2 Zjednodušené schéma aktivace T lymfocytů a produkce cytokinů. NFAT transkripční faktor aktivovaných T lymfocytů; n jaderný; c cytoplazmatický; Cal kalcineurin; Cam kalmodulin V26 Topické imunomodulátory v léčbě atopické dermatitidy u dětí