Fixní kombinace budesonidu s formoterolem

Transkript

1 MUDr. Viktor Kašák Oddûlení respiraãních nemocí, LERYMED s.r.o., Praha Úvod Asthma bronchiale je závaïn m globálním zdravotním problémem. Toto je úvodní vûta pfiedmluvy recentní revize publikace Global strategy for asthma management and prevention, kterou vydala v únoru 2002 GINA (Global initiative for asthma) pod patronací NHLBI/WHO [1]. Prevalence astmatu stále vzrûstá, zvlá tû u dûtí. Astmatem v ak mohou onemocnût lidé bez ohledu na vûk. V nûkter ch pfiípadech má astma tûïk a nûkdy, zvlá tû bez úãinné léãby, i fatální prûbûh. V âeské republice je situace zcela identická. Asthma bronchiale je chronické zánûtlivé onemocnûní d chacích cest, a to bez ohledu na stupeà své tíïe (tj. intermitentní astma aï tûïké perzistující astma). Zánût v d chacích cestách je spojen s bronchiální hyperreaktivitou, bronchiální obstrukcí a respiraãními pfiíznaky. Zánût d chacích cest je zodpovûdn za ãtyfii sloïky obstrukce, kter mi jsou akutní bronchokonstrikce, edém stûny prûdu ek, chronická produkce hlenu a remodelace stûny d chacích cest. Pro rozvoj astmatu je nejjednoznaãnûji identifikovateln m pfiíãinn m faktorem atopie, která je charakterizována produkcí specifick ch IgE protilátek, jeï je odpovûdí na obecné alergeny zevního prostfiedí. V kontextu zánûtlivé podstaty astmatu je urãena jeho diagnóza, prevence Schéma Turbuhaleru pfiípravku Symbicort počítadlo dávek: udává počet zbývajících dávek inhalační kanálek: transportuje dávku léčiva do náustku dávkovací stěrky: zajišťují přesné dávkování tím, že odstraňují přebytek léčiva náustek: je speciálně vybaven spirálními kanálky, které pomáhají rozmělnit dávku léčiva na respirabilní částice zásobník: obsahuje 60 nebo 120 dávek léčiva otočný dávkovací disk: připravuje dávku léčiva k dopravě do inhalačního kanálku otočná dávkovací rukojeť: při otočení na doraz směrem doprava a pak zpět doleva odměří jednu dávku léčiva a management (vedení léãby), vãetnû farmakoterapie. Asthma bronchiale je velmi variabilní onemocnûní; jak interindividuálnû, tak individuálnû v Ïivotû kaïdého astmatika dochází ke zhor ením a k exacerbacím. Spou tûãi exacerbace mohou vyvolat pouze bronchokonstrikci, coï nastává pfii expozici smogu, studenému vzduchu ãi tûlesné zátûïi. Tyto spou tûãe oznaãujeme jako provokátory. ZávaÏnûj í je expozice tzv. induktorûm, jako jsou alergeny, profesní senzitizátory, ozon ãi respiraãní virové infekce, které amplifikují zánût v d chacích cestách. Zhor ení astmatu závisí i na dal ích faktorech, jako je compliance pacienta ãi jeho adherence k léãbû. Proto musí b t i farmakoterapie individualizována, tj. u ita na míru kaïdého pacienta", vãetnû v bûru vhodného inhalaãního systému. Stále preciznûj í poznání etiopatogeneze astmatu ovlivnilo i jeho farmakoterapii. Dnes je dlouhodobá, udrïovací, preventivní farmakoterapie postavena na protizánûtliv ch léãivech a nejúãinnûj í z nich inhalaãní kortikosteroidy (IKS) jsou lékem první volby u v ech pacientû, tj. u dûtí i dospûl ch s perzistující formou astmatu. Léãbu IKS je nutné zahájit vãas, tedy bezodkladnû po stanovení diagnózy. Pfii stupàovitém schématu léãby závisí iniciální denní dávka IKS na tíïi astmatu. Po zahájení léãby je nutné monitorovat klinick stav pacienta vãetnû jeho odpovûdi na léãbu. Nejménû po tfiímûsíãní stabilizaci stavu je doporuãeno vytitrovat dávku IKS na minimální, která udrïí astma plnû pod kontrolou. V tab. 1, resp. tab. 2 jsou uvedeny odhadované ekvipotentní dávky IKS pro dospûlé, resp. pro dûti. S denními dávkami antiastmatik, vãetnû denní dávky IKS, souvisí i tíïe astmatu, neboè klasifikace astmatu se stanovuje na základû pfiíznakû a hodnot plicní funkce pfied léãbou a/nebo, coï je nov pohled [1], podle denních dávek a slo- Ïení medikace, které vyïaduje optimální léãba. Hlavním cílem léãby astmatu je kontrolované astma. Termín kontrolované Obr

2 astma" byl recentnû opût precizován [1]. Kontrolované nebo plnû kontrolované astma má minimální, ideálnû Ïádné, chronické pfiíznaky vãetnû denních, minimální, resp. vzácné exacerbace, Ïádné mimofiádné náv tûvy zdravotnick ch zafiízení, minimální, ideálnû Ïádné, uïití záchranné léãby tj. -mimetik s rychl m nástupem úãinku (fenoterol, salbumatol, terbutalin, formoterol), Ïádné omezení Ïivotních aktivit vãetnû fyzické zátûïe, denní variabilitu maximální v dechové rychlosti (PEF) pod 20 %, normální PEF, minimální nebo Ïádné neïádoucí úãinky léãby. Inhalaãní kortikosteroidy pfiedstavují revoluci ve farmakoterapii astmatu. Dal ím zlomov m bodem ve farmakoterapii je kombinovaná léãba. Klinick mi studiemi bylo prokázáno, Ïe v pfiípadû astmatu, které není stávající dávkou IKS plnû pod kontrolou, je úãinnûj í pfiidat k IKS jiné preventivní antiastmatikum neï zv it samotnou dávku IKS. To platí pro kombinaci IKS + inhalaãní (LABA) [2-8] nebo IKS + antileukotrien [9,-11] ãi IKS + theophyllin [12]. Kombinace IKS + LABA, kdy jsou obû léãiva podávána inhalaãní cestou, byla zprvu podávána oddûlenû ve dvou inhalátorech. Zcela logick m vyústûním byl v voj tzv. fixní kombinace, kdy je IKS + LABA aplikován souãasnû z jednoho inhalátoru. První fixní kombinací byla kombinace fluticason propionát/salmeterol [13] aplikovaná z multidávkového inhalaãního systému Diskus [14] pro prá kovou lékovou formu, uvedená v âr na trh v roce 2000 pod komerãním oznaãením Seretide Diskus. Druhou fixní kombinací je budesonid /formoterol. Je aplikována z multidávkového inhalaãního systému Turbuhaler [15] pro prá kovou lékovou formu, v âr byla uvedena na trh v roce 2002 pod komerãním názvem Symbicort Turbuhaler. Inhalaãní systém Turbuhaler, pûvodnû urãen pro inhalaci terbutalinu pod komerãním názvem Bricanyl nebo budesonidu pod komerãním názvem Pulmicort ãi formoterolu pod komerãním názvem Oxis, byl pro fixní kombinaci budesonid/formoterol inovován. Inovovány byly více neï tfii desítky komponent inhalátoru. Pro nemocného je nejpodstatnûj í zmûna tvaru náustku, kter je uï í, a tak jej lze snáze sevfiít ústy, a náustek není moïné z inhalátoru odstranit. Druh m podstatn m zlep ením je pfiidání poãítadla dávek (Symbicort Turbuhaler obsahuje 60 nebo 120 dávek). âervené pole, které se objeví v kruhové v seãi poãítadla a posléze ji zcela vyplní, signalizuje spotfiebování dávek. Po aplikaci poslední dávky léãiva je navíc imobilizována ãinnost dávkovaãe Turbuhaleru a dávkovacím prstencem nelze dále otáãet. Symbicort Turbuhaler 200/6 (dostupn v âr) umoïàuje v kaïdé Tab. 1 EKVIPOTENTNÍ DÁVKY IKS V MIKROGRAMECH PRO DOSPùLÉ léãivo nízká dávka stfiední dávka vysoká dávka beclomethason dipropionát >1 000 budesonid >800 flunisolid >2 000 fluticason propionát >500 triamcinolon acetonid >2 000 (v âr není k dispozici) Tab. 2 EKVIPOTENTNÍ DÁVKY IKS V MIKROGRAMECH PRO DùTI podané dávce inhalaci 160 µg budesonidu a 4,5 µg formoterolu, coï odpovídá 200 µg budesonidu a 6 µg formoterolu v jedné odmûfiené dávce. Mechanismus úãinku Budesonid je nehalogenovan, vysoce úãinn, lokálnû protizánûtlivû pûsobící kortikosteroid, jehoï lékov profil byl v ãasopisu Remedia publikován v roce 1999 [16]. Farmakologick profil budesonidu je dán jeho molekulární strukturou. Má vysok pomûr mezi topickou aktivitou a systémovou aktivitou a v hodn pomûr mezi hydrofilitou a lipofilitou, coï usnadàuje transport budesonidu do zánûtem postiïen ch tkání a rychlou absorpci membránami. Asymetrická acetalová skupina na 16αa17α-uhlíku zapfiíãiàuje vysokou afinitu budesonidu ke glukokortikosteroidnímu receptoru, stálost slouãeniny v mimojaterní tkáni, a naopak rychlou inaktivaci pfii prvním prûchodu játry. Navíc má budesonid proti ostatním inhalaãním kortikosteroidûm unikátní lokální farmakokinetiku v cílov ch buàkách, která spoãívá v reverzibilní esterifikaci budesonidu, a tím i prolongovan úãinek, coï umoïàuje dávkování budesonidu i jednou dennû pfii pouïití úãinného inhalaãního systému pfii léãbû astmatu [17]. V nedávno vy lé publikaci [1], která se striktnû opírá o fakta medicíny zaloïené na dûkazech, byl budesonid urãen jako referenãní IKS pro léãbu dûtského astmatu. Dûti metabolizují budesonid o 40 % rychleji neï dospûlí léãivo nízká dávka stfiední dávka vysoká dávka beclomethason dipropionát >800 budesonid >400 flunisolid >1 250 fluticason propionát >500 triamcinolon acetonid >1 200 (v âr není k dispozici) [18,19]. Suspenze budesonidu je také v souãasné dobû jedinou formou IKS vhodnou pro aplikaci nebulizátory. Formoterol je selektivní -mimetikum s dlouhodob m úãinkem, coï ho fiadí spoleãnû se salmeterolem do skupiny LABA. Formoterol je témûfi pln m agonistou -receptorû a díky své intermediární lipofilitû má unikátní farmakologick a klinick profil, kde je kombinován rychl nástup úãinku srovnateln s -mimetiky s krátkodob m úãinkem (SABA), av ak s dlouhodob m pûsobením [20-21]. Proto je moïné jej indikovat k záchranné léãbû, tj. léãbû podle potfieby, a k léãbû udrïovací tj. dlouhodobé [23]. Hlavním mechanismem pûsobení IKS je jejich protizánûtliv úãinek, kter se u astmatu klinicky projeví vût inou do jednoho mûsíce od poãátku jejich podávání. Pozitivní úãinek IKS na bronchiální hyperreaktivitu vyïaduje dlouhodobûj í podávání. Dominantním mechanismem úãinku LABA u astmatu je bronchodilatace, která pfietrvává 12 hodin. U formoterolu je bronchodilataãní úãinek navíc rychl, nastupuje do 3 minut po inhalaci [24]. Souãasná aplikace IKS a LABA pfiiná í navíc synergick úãinek, prokázan in vitro, in vivo i klinick mi studiemi [25]. Kortikosteroidy pfiíznivû zasahují do pûsobení -mimetik tím, Ïe zvy ují syntézu -receptorû a zároveà sniïují receptorovou desenzitizaci pro -mimetika. LABA pfiipravují ( primují") kortikosteroidní receptor, kter je vázán v cytosolu 215

3 Tab. 3 DOPORUâENÁ DENNÍ LÉâBA PODLE TÍÎE ASTMATU DOSPùLÍ tíïe astmatu denní léãba alternativa intermitentní* není doporuãena lehké perzistující IKS ( 500 µg BDP**) theophyllin SR nebo kromony nebo antileukotrieny stfiednû tûïké perzistující IKS ( µg BDP) + LABA IKS ( µg BDP) + theophyllin SR, nebo + LABA p. o. nebo + antileukotrieny nebo IKS (>1 000 µg BDP) tûïké perzistující IKS (>1 000 µg BDP) + LABA + jedna nebo více moïností: theophyllin SR, antileukotrieny, LABA p. o., kortikosteroidy p. o. Vysvûtlivky *Intermitentní astma s tûïk mi exacerbacemi je nutné léãit jako stfiednû tûïké perzistující astma **BDP nebo jeho ekvivalentu BDP beclomethason dipropionát LABA inhalaãní IKS inhalaãní kortikosteroidy Tab. 4 DOPORUâENÁ DENNÍ LÉâBA PODLE TÍÎE ASTMATU DùTI tíïe astmatu denní léãba alternativa intermitentní* není doporuãena lehké perzistující IKS ( µg BUD**) theophyllin SR nebo kromony nebo antileukotrieny stfiednû tûïké perzistující IKS ( µg BUD) IKS (<800 µg BUD) + theophyllin SR nebo + LABA nebo + antileukotrieny nebo IKS (>800 µg BUD) tûïké perzistující IKS (>800 µg BUD) + jedna nebo více moïností: theophyllin SR, LABA, antileukotrieny, kortikosteroidy p. o. Vysvûtlivky * Intermitentní astma s tûïk mi exacerbacemi je nutné léãit jako stfiednû tûïké perzistující astma **BUD nebo jeho ekvivalentu BUD budesonid LABA inhalaãní IKS inhalaãní kortikosteroidy v inaktivní formû v multiproteinovém komplexu. Tím je usnadnûn vznik aktivního komplexu kortikosteroid-kortikosteroidní receptor za pfiítomnosti men ího mnoïství kortikosteroidu. Navíc LABA zvy ují translokaci komplexu kortikosteroid-kortikosteroidní receptor do jádra buàky, kde dochází ke genomovému uplatnûní kortikosteroidu. Fixní kombinace umoïàuje i z hlediska plicní depozice homogenizaci komplementárního úãinku obou léãiv. Farmakokinetické vlastnosti Fixní kombinace budesonid/formoterol a odpovídající monokomponentní pfiípravky jsou bioekvivalentní, pokud jde o systémovou dostupnost budesonidu a formoterolu. Mezi budesonidem a formoterolem nedochází k farmakokinetické interakci, proto jsou farmakokinetické ukazatele kombinace srovnatelné s parametry pro monokomponentní pfiípravky [25]. U budesonidu ve fixní kombinaci byla zji tûna mírnû vy í hodnota plochy plazmatick ch koncentrací v závislosti na ãase (AUC), rychlost absorpce (k a ) a maximální plazmatická koncentrace (c max ). U formoterolu byla hodnota c max podobná po podání fixní kombinace. Inhalovan budesonid se rychle absorbuje, c max je dosaïeno bûhem 30 minut. PrÛmûrná plicní depozice budesonidu po inhalaci z Turbuhaleru byla ve studiích % podané látky. Biologická dostupnost je 38 % z podané látky. Inhalovan formoterol se rychle absorbuje a c max je dosaïeno v prûbûhu 10 minut po inhalaci. PrÛmûrná plicní depozice formoterolu z Turbuhaleru zji tûná v prûbûhu klinického hodnocení je % podané dávky. Biologická dostupnost formoterolu je asi 61 % z podané dávky. Vazba na plazmatické bílkoviny je 90% pro budesonid a 50% pro formoterol. Distribuãní objem (V d ) je 3 l/kg pro budesonid a 4 l/kg pro formoterol. Budesonid je extenzivnû z 90 % biotransformován pfii prvním prûchodu játry enzymov m systémem CYP 3A4 na 6β-hydroxybudesonid a 16α-hydroxyprednisolon. Úãinnost tûchto hlavních metabolitû nedosahuje ani 1 % úãinnosti budesonidu. Metabolity budesonidu jsou vyluãovány ledvinami, pfiípadnû v konjugované formû. Budesonid má vysokou hodnotu celkové clearance (Cl tot ), která je 1,2 l/min, a prûmûrn biologick poloãas eliminace (t 1/2 ) po i. v. podání je 4 hodiny. Formoterol je inaktivován konjugací. PfieváÏná ãást podané dávky formoterolu je biotransformována v játrech. Moãí se v nezmûnûné formû vyluãuje 8 13 % podané dávky. Formoterol má vysokou hodnotu celkové clearance (Cl tot ), která je 1,4 l/min, a poloãas eliminaãní fáze formoterolu (t 1/2 el ) je v prûmûru 17 hodin. In vitro je prokázáno, Ïe prûmûrnû 50 % ãástic fixní kombinace budesonid/formoterol aplikované z Turbuhaleru má ideální velikost ãástic, tj. 5 µm, ve srovnání s 20 % kombinace salmete- 216

4 rol/fluticason aplikované z inhalaãního systému Diskus [26]. Po celou dobu Ïivotnosti Turbuhaleru pro kombinaci budesonid/formoterol je zachována konstantní charakteristika uvolàovan ch ãástic [27,28]. Schéma dávkování krok vzhûru/krok dolû startovací dávka 2 inhalace 2x denně Klinické zku enosti Do klinick ch studií s kombinací budesonid/formoterol bylo zafiazeno pacientû s astmatem, z nichï 265 bylo dûtí. V sledn mi promûnn mi byly plicní funkce, plná kontrola astmatu, ãetnost exacerbací astmatu, bezpeãnost a sná enlivost pfiípravku a nástup úãinku. Bylo prokázáno, Ïe úãinnost 3 mûsíce podávané kombinace budesonid/formoterol v dávce 160/4,5 µg 2x dennû u 362 dospûl ch, jejichï astma nebylo plnû kontrolováno dávkou IKS µg, je nejménû stejnû tak velká jako pfii podávání shodné dávky obou komponent oddûlen mi inhalátory a mnohem vût í neï úãinnost stejné dávky budesonidu podávané samostatnû bez formoterolu [29]. Z v sledkû této studie lze mimo jiné odvodit, Ïe podání kombinace budesonid/formoterol pfiidá nemocn m 2 mûsíce Ïivota s plnû kontrolovan m astmatem. V dal í, tfiímûsíãní studii u 467 dospûl ch pacientû, jejichï astma nebylo plnû kontrolováno dávkou IKS µg, byla kombinace budesonid/formoterol v dávce 80/4,5 µg 2x dennû srovnávána s dvojnásobnou denní dávkou budesonidu [30,31]. Nízká dávka kombinace budesonid/formoterol pfiinesla signifikantní zlep ení veãerní PEF, prodlouïení ãasu do první exacerbace a sníïení rizika lehké exacerbace. Dal í tfiímûsíãní klinická studie u 286 dûtí ve vûku 4 17 let s astmatem, které nebylo plnû kontrolováno dávkou IKS 375 µg, porovnávala aplikaci fixní kombinace budesonid/formoterol v dávce 80/4,5 µg 2x dennû se stejnou dávkou budesonidu. Kombinace budesonid/formoterol pfiinesla signifikantní zlep ení FEV 1 (usilovná vitální kapacita za 1 sekundu) a veãerní hodnoty PEF [32]. V nedávno publikované tfiímûsíãní studii u dospûl ch pacientû s obstrukãními plicními nemocemi byla porovnávána kombinace budesonid/formoterol podávaná v dávce 160/4,5 µg v jedné dávce 2x dennû se stejnou kombinací podávanou ve dvou dávkách 1x dennû a se samostatn m budesonidem v dávce 200 µg 2x dennû [33]. V sledná promûnná, kterou byla veãerní hodnota PEF, prokázala signifikantnû vy í hodnoty PEF obou kombinací ve srovnání se samotn m budesonidem a neprokázala signifikantní rozdíl mezi obûma aplikaãními schématy kombinace. Komparativní dvojitû zaslepená, zkfiíïená studie porovnávala nástup úãinku 1 nebo 2 inhalací kombinace budesonid/formoterol v dávce 160/4,5 µg Obr. 2 Příznaky astmatu Obr. 3 udržovací dávka s kombinací salmeterol/fluticason v dávce 50/250 µg [34]. Rychlej í nástup úãinku obou dávek kombinace budesonid/formoterol mûfien zmûnou FEV 1 z v chozí hodnoty pfietrvával i za 3 hodiny po podání. Dal í komparativní tfiímûsíãní studie se 344 dospûl mi pacienty, jejichï astma nebylo stávající dávkou IKS plnû kontrolováno, srovnávala úãinnost kombinace budesonid/formoterol v dávce 160/4,5 µg 2x dennû se samotn m fluticasonem v dávce 250 µg 2x dennû [35]. Kombinace budesonid/formoterol pfiinesla signifikantní zlep ení plicní funkce a prodlouïení ãasu do první lehké exacerbace astmatu. V sledky dlouhodob ch komparativních studií mezi kombinací budesonid/formoterol a salmeterol/fluticason nejsou v souãasné dobû známy. Indikace Bezpeãnost a sná enlivost obou komponent kombinace budesonid/formoterol jsou podloïeny extenzivnû dokumentovanou zku eností s více neï 9 biliony dny léãby budesonidem a 345 miliony dny léãby formoterolem [36]. NeÏádoucí úãinky jsou typické pro obû skupiny látek, tj. pro IKS a -mimetika. Relativnû ãasto, tj. >1/100, se mohou objevit kandidové infekce v oronebo Kombinace budesonid/formoterol je preventivní antiastmatikum urãené k dlouhodobé léãbû perzistujícího (od stfiednû tûïké formy) astmatu dospûl ch a dûtí od 12 let vûku. 1 inhalace 2x denně 1 2 inhalace 1x denně Flexibilita dávkování kombinace budesonid/formoterol 2x 2 1x 2 2x 2 1x 2 1x 1 Nedávné celosvûtové smûrnice [1] precizují postavení LABA v kombinaci s IKS. Kombinovaná léãba je indikována pro dospûlé se stfiednû tûïk m perzistujícím astmatem, kdy je jako základní léãba doporuãena denní dávka IKS µg beclomethason dipropionátu (BDP) nebo ekvivalentní dávka ostatních IKS + LABA (tab. 3). U dûtí se stfiednû tûïk m astmatem je jako základní denní léãba doporuãena dávka µg budesonidu nebo alternativnû dávka budesonidu <800 µg + theophyllin nebo + LABA nebo + antileukotrieny nebo zv ení dávky samotného budesonidu >800 µg (tab. 4). NeÏádoucí úãinky Čas 217

5 faryngu, podráïdûní v krku, chrapot a ka el jako neïádoucí úãinky budesonidu. Formoterol je zodpovûdn za bolesti hlavy, palpitace a tfies. Obãas se mohou vyskytnout tachykardie, svalové kfieãe, agitovanost, neklid, nervozita, nauzea, závratû a porucha spánku, vzácnû, tj. <1/1 000, alergické reakce na komponenty pfiípravku nebo bronchospasmus. NeÏádoucí úãinky IKS jsou závislé na dávce a jsou v posledních nûkolika letech iroce diskutovány, zvlá tû vliv IKS na rûst dûtí a kostní metabolismus. Recentní celosvûtová smûrnice GINA 2002 [1] konstatuje na základû medicíny zaloïené na dûkazech, Ïe dlouhodobá léãba IKS neprokázala asociaci mezi vzrûstem v skytu osteoporózy ãi kostních fraktur. Studie zahrnující více neï dûtí, kter m byly IKS podávány po dobu 1 13 let, neprokázaly Ïádné trvalé neïádoucí úãinky IKS na rûst dûtí. Dávkování V hodou kombinovaného pfiípravku budesonid/formoterol je jeho univerzálnost a flexibilita dávkování, které odráïí variabilitu astmatu. Dávka mûïe b t zv ena i sníïena jedním samostatn m inhalátorem a díky obsahu budesonidu je moïnost dávkování 1x dennû. Dávka pfiípravku by mûla b t titrována na nejniï í dávku, pfii které je zachována úãinná kontrola astmatu. Doporuãené dávkování pro dospûlé a dûti od 12 let vûku: jedna aï dvû inhalace 1 2x dennû. Dávkování fixní kombinace budesonid/formoterol v pfiípravku Symbicort Turbuhaler je schematicky znázornûno na obr. 2 a 3. Závûr Fixní kombinace IKS + LABA pfiiná í niï í kumulativní kortikosteroidní zátûï. Kombinovaná léãba je úãinnûj í neï samostatné zv ení dávky IKS, denní uïívání protizánûtlivé léãby pfiiná í vût í kontrolu astmatu a sniïuje nutnost intervence systémov mi kortikosteroidy. Potenciální zv ení adherence léãby je odûvodnûno v hodou jednoho inhalátoru s rychl m nástupem úãinku, moïností dávkování 1x dennû a zabezpeãením pravidelného uïívání protizánûtlivé léãby. Oãekávané zlep ení adherence k léãbû by mûlo pfiinést krátkodobé i dlouhodobé zdravotní i ekonomické zisky. Fixní kombinace bude v budoucnu pravdûpodobnû indikována i pro léãbu chronické obstrukãní plicní nemoci (CHOPN). Je v ak nutné poãkat na v sledky probíhajících klinick ch studií. Fixní kombinace budesonid/formoterol nabízí i teoretickou moïnost léãby lehké akutní exacerbace astmatu. I zde je nutné poãkat na v sledky studií. V zemích, kde je racionálnû nastaveno hrazení jednotliv ch komponent fixní kombinace, je i fixní kombinace z ryze ekonomického hlediska pfiím ch nákladû v hodnûj í. Literatura [1] Global strategy for asthma management and prevention, Global initiative for asthma. NHL- BI/WHO. NIH Publication No , [2] Greening AP, Ind PVV, Northfield M, et al. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms an existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994;344: [3] Woolcock A, Lundback B, Ringdal A, et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996;153: [4] Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med 1997;337: [5] Ind PW, Dal Negro R, Colman NC, et al. Inhaled fluticasone propionate and salmeterol in moderate adult asthma. I: Lung function and symptoms. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:A416. [6] Ind PW, Dal Negro R, Colman NC, et al. Inhaled fluticasone propionate and salmeterol in moderate adult asthma. II: Exacerbations. Am J Repir Crit Care Med 1998;157:A415. [7] Kips JC, O Connor BJ, Inman MD, et al. A long-term study of the antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: [8] Barnes PJ, O Byrne PM, Rodriguez-Roisin R, et al. Treatment of mild persistent asthma with low doses of inhaled budesonide alone or in combination with formoterol. Thorax 2000;55(Suppl 3):A4. [9] Nayak AS, Anderson P, Charous BL, et al. Equivalence of adding zafirlukast versus double dose inhaled corticosteroids in asthmatics patients symptomatic on low dose inhaled corticosteroids (abstr.). J Allergy Clin Immunol 1998;101:S233. [10] Laviolette M, MalmstrŒm K, Lu S, et al. Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: [11] Chlumsk J. Kombinace zafirlukastu s nízkou dávkou steroidû poskytuje lep í kontrolu astmatu neï vysoká dávka steroidû. Respirace 2000;4:93 7. [12] Evans DJ, Taylor DA, ZatterstrŒm O, et al. A comparison of low-dose inhaled budesonide, plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma. N Engl J Med 1997;337: [13] Ka ák V. Salmeterol/fluticason propionat. Remedia 2000;10: [14] Chlumsk J. Diskus. Alergie 1999;1: [15] Ka ák V. Turbuhaler. Alergie 1999;1:98 9. [16] Ka ák V. Budesonidum. Remedia 1999;9: [17] Shaw M, Jacson W. Pulmicort Turbuhaler once daily. Harvell, Clinical Vision Ltd and Astra Dracco AB, [18] Pedersen S, Steffsen G, Ekman I, et al. Pharmacokinetics of budesonide in children with asthma. Eur J Clin Pharmacol 1987;31: [19] Agertoft L, Andersen A, Weibull E, Pedersen S. Systemic availability and pharmacokinetics of nebulised budesonide in preschool children. Arch Dis Child 1999;80: [20] Anderson G. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of highly potent and selective -adrenoreceptor agonist bronchodilatator. Life Sci 1993;52: [21] Politiek MJ, Boorsma M, Aalbers R. Comparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in methacholine-induced severe bronchoconstriction. Eur Resp J 1999;13(5): [22] Seberová E, Andersson A. Oxis (formoterol given by Turbuhaler ) showed as rapid an onset of action as salbutamol given by a pmdi. Respir Med 2000;94: [23] Ka ák V, Seberová E, Pohunek P. Oxis Turbuhaler (formoterol) - dlouhodob -agonista s rychl m nástupem úãinku problém, nebo moïnost? Control Through Synergy. Symposium 5. and 6. April, Nice, [24] Vondra V. Bronchodilatancia v terapii nemocí s bronchiální obstrukcí II. ãást: selektivní -sympatomimetika (historie, struktura, úãinek). Remedia 2000;10: [25] McGavin JK, Goa KL, Jarvis B. Inhaled budesonide/formoterol combination. Drugs 2001; 61:71 8. [26] Granlund KM, Asikng L, Linblad T, et al. An invitro comparison of budesonide/formoterol and fluticasone/salmeterol in dry powder inhalers (abstract). World Congress on Lung Health and 10th ERS Annual Congress. Eur Respir J 2000;16(Suppl 31):455S. [27] Linblad T, Granlund KM, Rollwage U, et al. Characteristics of dry powder inhaler containing both budesonide and formoterol. Eur Respir J 2000;16 (Suppl 31): A455. [28] Zetterström O, Buhl R, Mellem H, et al. Efficacy and safety of a new single inhaler product, containing both budesonide and formoterol, in adult asthma. Eur Respir J 2000;16 (Suppl 31): A455. [29] Zetterström O, Buhl R, Mellem H, et al. The new single inhaler product containing both budesonide/formoterol improves asthma control in adults. Eur Respir J 2000;16 (Suppl 31): A455. [30] Lalloo UJ, Malolepszy J, Kozma D, et al. Low dose Symbicort (budesonide/formoterol) is more effective than double-dose inhaled corticosteroid in mild asthma. Allergy Clin Immunol Int 2000;12(Suppl 2):A435. [31] Lalloo UJ, Malolepszy J, Kozma D, et al. Low dose Symbicort (budesonide/formoterol) controls exacerbations better than double-dose inhaled corticosteroid in mild asthma. Allergy Clin Immunol Int 2000;12(Suppl 2):A434. [32] Tal A, Simon G, Vermeulen JH. Symbicort (budesonide and formoterol in a single inhaler) is effective and well tolerated in children with asthma. Am J Resp Crit Care Med 2001;163: A851. [33] Buhl R, et al. Improved asthma control with once daily budesonide/formoterol single inhaler therapy in mild-to-moderate asthma. Eur Resp J 2001;18(Suppl 33):A260. [34] Palmquist M, Arvidsson P, Beckman O, et al. Onset of bronchodilation of budesonide-formoterol vs. salmeterol/fluticasone in single inhalers. Pulmonal Pharmacol Ther 2001;14: [35] Bateman ED, et al. Budesonide/formoterol in single inhaler improves asthma control more effectively than a higher dose of fluticasone. Eur Resp J 2001;18 (Suppl 33):A261. [36] Shaw M. Symbicort. Product monograph. Clinical Vision Ltd and AstraZeneca,