Sp.zn.sukls134605/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Levocetirizin Biofarm 5 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje levocetirizini dihydrochloridum 5 mg. Pomocná látka se známým účinkem: 79 mg monohydrátu laktosy v 1 tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Bílá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Symptomatická léčba alergické rinitidy (včetně perzistující alergické rinitidy) a kopřivky (urtikarie). 4.2 Dávkování a způsob podání Potahované tablety jsou určené k perorálnímu podání. Tableta se polyká celá a zapíjí se tekutinou. Tablety se mohou užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle. Doporučuje se podávat v jedné denní dávce. Dospělí a dospívající od 12 let: Doporučená denní dávka přípravku je 5 mg (1 potahovaná tableta). Starší pacienti: U starších pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava denní dávky (viz níže Pacienti s poruchou funkce ledvin). Děti od 6 do 12 let: Doporučená denní dávka přípravku je 5 mg (1 potahovaná tableta). U dětí ve věku od 2 do 6 let se užívání přípravku nedoporučuje, protože potahované tablety dostupné v současné době nedovolují odpovídající úpravu dávkování. Pro tuto skupinu nemocných se doporučuje použití levocetirizinu ve formě určené pro pediatrické pacienty. Pacienti s poruchou funkce ledvin: Intervaly podávání se musí individuálně přizpůsobit stavu funkce ledvin. Úpravu dávkování je možné určit pomocí následující tabulky. K použití této tabulky je třeba stanovit clearance kreatininu (CL CR ) v ml/min. CL CR (ml/min) lze vypočítat na základě hodnoty sérového kreatininu (mg/dl) pomocí následujícího vzorce: 1/7
[140 - věk (roky)] tělesná hmotnost (kg) 72 kreatinin v séru (mg/dl) ( 0,85 pro ženy) U pacientů s poruchou funkce ledvin se dávkování upravuje následujícím způsobem: Skupina Clearance kreatininu Dávkování a frekvence (ml/min) Normální funkce ledvin 80 1 tableta jednou denně Mírná porucha funkce ledvin 50 79 1 tableta jednou denně Středně těžká porucha funkce ledvin 30 49 1 tableta jednou za 2 dny Těžká porucha funkce ledvin < 30 1 tableta jednou za 3 dny Konečné stádium renální choroby < 10 Kontraindikováno pacienti na dialýze U dětí s poruchou funkce ledvin se dávkování upravuje podle hodnoty clearance kreatininu a tělesné hmotnosti. Nejsou dostupné údaje týkající se dětí s poruchou funkce ledvin. Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater úprava dávky není nutná. Úprava dávkovaní je doporučena u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin (viz výše Pacienti s poruchou funkce ledvin). Délka podávání: V případě intermitentní alergické rinitidy (příznaky < 4 dny/týden nebo udržující se kratší období než 4 týdny) se doporučuje vést léčbu způsobem odpovídajícím stavu onemocnění a anamnéze; léčbu je možno zastavit po ustoupení příznaků a zahájit v případě jejích opakovaného výskytu. U pacientů s perzistující alergickou rinitidou (příznaky >4 dny/týden nebo udržující se přes období delší než 4 týdny) je možné zavést nepřetržitou léčbu v období vystavení působení alergenů. V současné době jsou dostupné klinické zkušenosti s podáváním 5 mg levocetirizinu ve formě potahovaných tablet po dobu 6 měsíců. Jsou dostupné výsledky z jednoroční klinické studie s racemátem u pacientů s chronickou urtikarií a chronickou alergickou rinitidou. 4.3. Kontraindikace Hypersenzitivita na levocetirizin, na jiné piperazinové deriváty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin, u kterých je clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Pacienti se vzácnými vrozenými poruchami jako je nesnášenlivost galaktózy, hereditární laktázová deficience nebo syndrom malabsorpce glukózy a galaktózy by neměli používat tento přípravek. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Užívání přípravku ve formě potahovaných tablet se nedoporučuje u dětí do 6 let, protože v současné době dostupné tablety neumožňují vhodnou úpravu dávky. V takových případech se doporučuje použití levocetirizinu ve formě určené speciálně pro pediatrické pacienty. Nedoporučuje se podávat levocetirizin u kojenců a batolat do 2 let. Opatrnosti je třeba při současném požívání alkoholu (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny interakční studie s levocetirizinem (včetně studie s induktory CYP 3A4); studie s racemátem (cetirizinem) prokázaly, že se nevyskytují žádné klinicky významné nežádoucí interakce (s pseudoefedrinem, cimetidinem, ketokonazolem, erythromycinem, azithromycinem, glipizidem a diazepamem). Nepatrný pokles clearance cetirizinu (16%) byl zaznamenán ve studii s opakovaným 2/7
podáváním theofylinu (400mg jednou denně); dostupnost theofylinu nebyla současným podáváním cetirizinu změněna. Stupeň absorpce levocetirizinu není ovlivněn jídlem, snižuje se však rychlost absorpce. U citlivých pacientů může současné podávání cetirizinu nebo levocetirizinu a alkoholu nebo dalších sedativ ovlivnit centrální nervový systém, třebaže bylo prokázáno, že racemát (cetirizin) nezesiluje účinky alkoholu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nejsou k dispozici žádná klinická data o těhotných vystavených působení levocetirizinu. Ve studiích prováděných na zvířatech nebyly zaznamenány žádné přímé či nepřímé škodlivé účinky na březost, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. Při předepisování přípravku těhotným nebo kojícím ženám je třeba opatrnosti. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Srovnávací klinické studie neprokázaly, že levocetirizin v doporučené dávce ovlivňuje pozornost, reaktivitu nebo schopnost řídit. Přesto mohou někteří pacienti během léčby levocetirizinem pociťovat: somnolenci, únavu nebo astenii. Pacientům, kteří plánují řízení vozidla, obsluhování stroje nebo účast na potenciálně nebezpečných činnostech se doporučuje nejdřív zjistit, jak je tento přípravek ovlivňuje. 4.8 Nežádoucí účinky V terapeutických studiích v skupinách žen a mužů ve věku od 12 do 71 let mělo 15,1% pacientů léčených levocetirizinem v dávce 5 mg alespoň jednu nežádoucí reakci ve srovnání s 11,3% osob ve skupině, která užívala placebo. 91,6% těchto nežádoucích účinků bylo mírných nebo středně závažných. V provedených terapeutických studiích 1,0% (9/935) pacientů ze skupiny léčené levocetirizinem 5 mg rezignovali z důvodů nežádoucích účinků a ve skupině placeba to bylo 1,8% (14/771). Klinické terapeutické studie s podáváním levocetirizinu zahrnovaly dohromady 935 osob, které užívaly doporučenou dávku 5 mg denně. Rozbor dat prokázal výskyt následujících nežádoucích účinků s frekvencí 1% nebo vyšší (časté: >1/100, <1/10) ve skupině pacientů léčené levocetirizinem 5 mg nebo placebem: Označení (WHOART) Placebo (n =771) Levocetirizin 5 mg (n = 935) Bolest hlavy 25 (3,2 %) 24 (2,6 %) Ospalost 11 (1,4 %) 49 (5,2 %) Sucho v ústech 12 (1,6 %) 24 (2,6 %) Únava 9 (1,2 %) 23 (2,5 %) Dále byly pozorovány méně často se vyskytující (frekvence výskytu >1/1000, <1/100) nežádoucí účinky jako astenie nebo bolesti břicha. Frekvence výskytu sedativních nežádoucích účinků: ospalosti, únavy a astenie byla výrazně častější ve skupině pacientů léčených levocetirizinem 5 mg (8,1 %) než ve skupině placeba (3,1 %). Kromě výše uvedených nežádoucích účinků hlášených na základě poznatků z klinických studií se v běžné klinické praxi po uvedení přípravku na trh vyskytly velmi vzácně i následující nežádoucí účinky: Poruchy imunitního systému: hypersenzitivita včetně anafylaxe Psychiatrické poruchy: agresivita, agitovanost 3/7
Poruchy nervového systému: křeče Poruchy oka: poruchy vidění Srdeční poruchy: palpitace (bušení srdce) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: dyspnoe (dušnost) Gastrointestinální poruchy: nauzea (nevolnost) Poruchy jater a žlučových cest: hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně: angioneurotický edém, fixní lékový exantém, svědění, vyrážka, kopřivka Poruchy svalové a kosterní soustavy, pojivových tkání a kostí: svalové bolesti (myalgie) Vyšetření: zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální jaterní testy Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování a) Příznaky Příznakem předávkování u dospělých je ospalost. U dětí může předávkování nejprve způsobit vzrušení a neklid, který později přejde v ospalost. b) Opatření při předávkování Není známo žádné specifické antidotum levocetirizinu. Pokud dojde k předávkování, doporučuje se symptomatická a podpůrná léčba. Při krátkém intervalu od požití je vhodné provést výplach žaludku. Levocetirizin není účinně odstraňován hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antihistaminika pro systémovou aplikaci, piperazinové deriváty. ATC kód: R06A E09. Levocetirizin, (R) enantiomer cetirizinu, je účinný a selektivní antagonista periferních H1- receptorů. Vazebné studie prokázaly, že levocetirizin má značnou afinitu k lidským H1- receptorům (Ki = 3,2 nmol/l). Levocetirizin má dvojnásobnou afinitu ve srovnání s cetirizinem (Ki = 6,3 nmol/l). Levocetirizin se uvolňuje z H1- receptorů s poločasem 115 38 min. Po podání jedné dávky levocetirizin vykazuje obsazení 90% receptorů po 4 hodinách po přijetí léku a 57% receptorů po uplynutí 24 hodin. Farmakodynamické studie u zdravých dobrovolníků prokázaly, že levocetirizin má v poloviční dávce účinek srovnatelný s cetirizinem jak na kůži, tak i v nose. Farmakodynamické působení levocetirizinu bylo testováno v randomizovaných kontrolovaných studiích: 4/7
Ve studii porovnávající působení levocetirizinu 5 mg, desloratadinu 5 mg a placeba na histaminem indukovaný erytém a edém, léčba levocetirizinem způsobovala výrazné zmenšení podlitin a zarudnutí. Maximální intenzita působení byla zaznamenána během prvních 12 hodin, a efekt se udržoval 24 hodin; (p<0,001) ve srovnání s placebem a desloratadinem. Nástup působení levocetirizinu 5 mg ohledně kontroly příznaků způsobených rostlinnými pyly byl zaznamenáván po 1 hodině po přijetí léku v placebem kontrolovaných studiích v modelu komory pro umělé dráždění alergenem (allergen challenge chamber). In vitro (Boydenova komora a tkáňové kultury) bylo prokázáno, že levocetirizin inhibuje eotaxinem indukovanou transendoteliální migraci eozinofilů přes dermální i plicní buňky. Farmakodynamická experimentální studie in vivo (metoda kožních komůrek) prokázala u 14 dospělých pacientů tři základní inhibiční mechanismy u levocetirizinu v dávce 5 mg ve srovnání s podáním placeba v průběhu prvních 6 hodin reakce vyvolané pylem rostlin: inhibici uvolňování VCAM-1, modulaci vaskulární permeability a snížené uvolňování eozinofilů. Účinnost a bezpečnost levocetirizinu byla prokázána v několika dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studiích prováděných u dospělých pacientů trpících sezónní alergickou rinitidou nebo celoroční rinitidou nebo chronickou alergickou rinitidou. V několika studiích bylo prokázáno, že levocetirizin významným způsobem zmírňuje příznaky alergické rinitidy včetně nosní kongesce. 6měsíční klinická studie u 551 pacientů (z toho 276 jich bylo léčeno levocetirizinem) s perzistující alergickou rinitidou (s příznaky během 4 dnů v týdnu po dobu alespoň 4 po sobě jdoucích týdnů) s citlivostí na roztoče a pyly trav prokázala, že levocetirizin v dávce 5 mg byl klinicky a statisticky významně účinnější než placebo z hlediska celkového zmírnění skóre příznaků alergické rinitidy v celém průběhu trvání studie bez výskytu tachyfylaxe. Během celé studie levocetirizin významně zlepšil kvalitu života pacientů. Bezpečnost a účinnost používaní levocetirizinu ve formě tablet u pediatrických pacientů byla hodnocena ve dvou klinických studiích s kontrolou placebem, provedených u pacientů ve věku od 6 do 12 let se sezónní nebo celoroční rinitidou. V obou studiích levocetirizin významně snížil intenzitu příznaků a současně významně zlepšil kvalitu života spojenou se zdravím. V klinické studí s kontrolou placebem, které se zúčastnilo 166 pacientů trpících chronickou idiopatickou kopřivkou, 85 pacientů přijímalo placebo, a 81 nemocných levocetirizin 5mg jednou denně po dobu 6 týdnů. Léčba levocetirizinem zásadně snížila intenzitu svědění pokožky v prvním týdnu terapie a také v celém období léčby ve srovnání s placebem. Levocetirizin vyvolal také výraznější zlepšení kvality života spojené se zdravím, hodnocené podle indexu vlivu kožních potíží na kvalitu života (Dermatology Life Quality Index) ve srovnání s placebem. Chronická idiopatická kopřivka byla studována jako model pro kopřivkové stavy. Protože je uvolňování histaminu příčinným faktorem kopřivkových stavů, očekává se účinnost levocetirizinu v symptomatické úlevě kromě chronické idiopatické kopřivky i u jiných kopřivkových stavů. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah: Účinek na histaminem indukovanou kožní reakci není přímou funkcí plazmatické koncentrace. Na EKG nedochází při podávání levocetirizinu k žádnému významnému ovlivnění QT intervalu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetický profil levocetirizinu je lineární a na dávce a čase nezávislý, s nízkou variabilitou mezi jednotlivými subjekty. Farmakokinetický profil je stejný jak po podání samotného enantiomeru, tak i cetirizinu. Nedochází k žádné chirální změně v procesu absorpce a eliminace. 5/7
Absorpce: Po perorálním podání se levocetirizin rychle a ve velkém množství absorbuje. Maximální plasmatické koncentrace je dosaženo za 0,9 hodiny po podání. Ustáleného stavu je dosaženo za dva dny. Maximální koncentrace je obvykle 270 ng/ml po podání jedné 5 mg dávky a 308 ng/ml po podání opakovaných dávek 5 mg levocetirizinu. Stupeň absorpce je nezávislý na dávce. Příjem potravy neovlivňuje stupeň absorpce, ale zpomaluje dosažení maximální koncentrace a snižuje maximální koncentraci. Distribuce: U lidí nejsou k dispozici žádné údaje týkající se tkáňové distribuce ani o přechodu levocetirizinu přes hematoencefalickou bariéru. U potkanů a u psů byly nalezeny nejvyšší tkáňové hladiny v játrech a v ledvinách, nejnižší v CNS kompartmentu. Levocetirizin se váže z 90% na plasmatické proteiny. Distribuce levocetirizinu je omezená: distribuční objem je 0,4 l/kg. Biotransformace: U lidí se metabolizuje méně než 14 % přijaté dávky levocetirizinu. Proto se také předpokládá, že rozdíly dané genetickým polymorfismem nebo současným podáváním enzymatických inhibitorů jsou zanedbatelné. Metabolická přeměna spočívá v aromatické oxidaci, N- a O- dealkylaci a konjugaci s taurinem. Proces dealkylace je primárně zprostředkován CYP 3A4, zatímco aromatická oxidace zahrnuje mnohonásobné a/nebo neurčené CYP izoformy. Levocetirizin v perorální dávce 5 mg neovlivňoval při dosažených koncentracích vyšších než maximální koncentrace aktivitu CYP izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Vzhledem k omezenému metabolizmu a nulovému metabolickému inhibičnímu potenciálu je interakce levocetirizinu s jinými látkami nepravděpodobná. Eliminace: Plazmatický poločas je u dospělých 7,9 1,9 hodiny. Průměrná zdánlivá celková tělesná clearance je 0,63 ml/min/kg. Levocetirizin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně močí (průměrně 85,4% dávky). Vylučování stolicí představuje jenom 12,9 % dávky. Levocetirizin je vylučován glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Porucha funkce ledvin: Zdánlivá tělesná clearance levocetirizinu má vztah ke clearance kreatininu. Proto se doporučuje u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin upravit intervaly podávání levocetirizinu na základě clearance kreatininu. U pacientů s anurií a v konečném stadiu ledvinného selhání se snižuje celková tělesná clearance přibližně o 80% ve srovnání se zdravými osobami. Množství levocetirizinu odstraněného standardní 4hodinovou hemodialýzou bylo 10 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva: Hypromelosa 6/7
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a obsah balení Aluminium/Aluminium blistr, papírová krabička Balení obsahují 1, 2, 4, 5, 7, 10, 2 x 10, 10 x 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 90 a 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI BIOFARM Sp. z o.o. Wałbrzyska 13 60-198 Poznań Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 24/601/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 05.08.2009 Datum posledního prodloužení registrace: 16.6.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU 14.1.2015 7/7