SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 1 ke sdělení sp.zn. sukls41209/2008 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SIMIREX 20 mg SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Simirex 20 mg :Simvastatinum 20 mg v jedné potahované tabletě 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Popis přípravku: 20 mg tablety: bílé nebo téměř bílé podlouhlé bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou a vyražením 20 na jedné straně a s vyražením SVT na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace ISCHEMICKÁ CHOROBA SRDEČNÍ U pacientů s ICHS spojenou s prokázanou hypercholesterolémií je SIMIREX indikován ke: zpomalení vývoje koronární aterosklerózy, včetně rozvoje nových lézí a nových uzávěrů; snížení rizika koronární smrti a nefatálního infarktu myokardu; snížení rizika cévní mozkové příhody a tranzitorních ischemických atak (TIA); snížení rizika podstoupení myokardiálních revaskularizačních výkonů (aorto-koronární bypass nebo PTCA); snížení rizika úmrtí. HYPERLIPIDÉMIE SIMIREX je indikován jako přídatný prostředek k dietě pro redukci zvýšených hladin celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteinu B a triglyceridů u pacientů s primární hypercholesterolémií, heterozygotní familiární hypercholesterolémií nebo kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií, u kterých nebyla dostatečná odpověď na samotnou dietu a jiná nefarmakologická opatření. SIMIREX také zvyšuje HDL-cholesterol, a snižuje proto poměr LDL-C/HDL-C a celkový cholesterol/ HDL-C. SIMIREX je též indikován jako přídatný prostředek k dietě a dalším nedietním opatřením použitým ke snížení zvýšených hladin celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií v případech, kdy je odpověď na tato opatření nedostatečná. 4.2 Dávkování a způsob podání Před zahájením léčby SIMIREXem by měl pacient dodržovat standardní dietu snižující cholesterol a v této dietě by měl pokračovat i v průběhu léčení SIMIREXem. Před zahájením terapie SIMIREXem musí být provedena analýza lipoproteinů na lačno a vyloučeny sekundární příčiny hypercholesterolémie. HYPERLIPIDÉMIE Obvyklá počáteční dávka je 10 mg/den podaná jednorázově večer. V případě potřeby lze dávku upravovat v intervalech minimálně 4 týdnů, na maximální dávku 80 mg denně podávanou v jedné dávce večer. Jestliže poklesnou hladiny LDL-cholesterolu pod hodnotu 75 mg/100 ml (1,94 mmol/l) nebo hladiny celkového plazmatického cholesterolu pod 140 mg/100 ml (3,6 mmol/l), je vhodné zvážit možnost snížení dávky SIMIREXu. 1/9

Jestliže nedojde k odezvě po 3 měsíční terapii, je třeba zvážit přerušení podávání přípravku a další postup. ISCHEMICKÁ CHOROBA SRDEČNÍ Pacienty s ischemickou chorobou srdeční lze léčit počáteční dávkou 20 mg/den podávanou jednou denně večer. V případě potřeby lze dávku upravovat v intervalech minimálně 4 týdnů, na maximální dávku 80 mg denně podávanou v jedné dávce večer. HOMOZYGOTNÍ FAMILIÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLÉMIE Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená dávka pro pacienty s homozygotní familiární hypercholesterolémií 40 mg/den SIMIREXu večer nebo 80 mg/den ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a 40 mg večer. SIMIREX je nutno užívat jako přídatný způsob léčby k jiným formám léčby (např. aferéza LDL) u výše uvedeného typu pacientů nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici. SOUČASNÁ TERAPIE SIMIREX je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin. Časový odstup mezi statinem a pryskyřicí je 1 hodina před nebo 4 hodiny po podání statinu. U pacientů užívajících cyklosporiny, fibráty nebo niacin současně se SIMIREXem, je maximální doporučená dávka 10 mg/den (VIZ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ A ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO UŽITÍ, ÚČINKY NA SVAL). DÁVKOVÁNÍ PŘI RENÁLNÍ INSUFICIENCI Protože SIMIREX se nevylučuje ve větší míře ledvinami, není u pacientů se středně těžkou renální nedostatečností úprava dávky nezbytná. U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad 10 mg/den pečlivě zvážit a, jsou-li nutné, podávat je opatrně (viz FARMAKODYNAMICKÉ VLASTNOSTI). 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na kteroukoli složku tohoto přípravku. Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz. Těhotenství a kojení (viz též TĚHOTENSTVÍ A LAKTACE). Závažná nesnášenlivost laktózy. SIMIREX se nedoporučuje podávat dětem do 18 let, protože bezpečnost a účinnost nebyla v těchto případech zatím stanovena. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití ÚČINKY NA SVAL Simvastatin a další inhibitory HMG-CoA reduktázy občas způsobují myopatii, která se projevuje jako svalová bolest nebo slabost spolu s vysoce zvýšenými hladinami kreatinkinázy CK (> 10x horní hranice normálu). Ojediněle byla popsána rhabdomyolýza, s akutním renálním selháním nebo bez něj, na podkladě myoglobinurie. Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) se vyskytl jeden případ myopatie mezi 1 399 pacienty, kteří dostávali simvastatin v dávce 20 mg, a žádný případ mezi 822 pacienty, jimž byl podáván simvastatin v dávce 40 mg po průměrnou dobu 5,4 roku. Ve dvou 6 měsíců trvajících kontrolovaných klinických studiích byl pozorován jeden případ myopatie mezi 436 pacienty, kteří dostávali dávku 40 mg, a pět případů mezi 669 pacienty, jimž byla podávána dávka 80 mg. Riziko myopatie se zvyšuje současnou léčbou určitými léky, z nichž některé byly protokolem těchto studií vyloučeny. Myopatie způsobená lékovými interakcemi Incidence a závažnost myopatie se zvyšuje současným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy s léky, 2/9

které mohou způsobovat myopatii, pokud se podávají samotné, jako např. gemfibrozil a další fibráty, a niacin (kyselina nikotinová) v hypolipidemických dávkách (>= 1 g/den). Kromě toho se zdá, že riziko myopatie zvyšují vysoké hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy v plazmě. Simvastatin a další inhibitory HMG-CoA reduktázy se biotransformují izoformou 3A4 cytochromu P450. Některé léky s významným inhibičním účinkem při terapeutických dávkách, které sdílejí tuto metabolickou dráhu, mohou podstatně zvýšit plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy a zvýšit tak riziko myopatie. Mezi tyto léky patří cyklosporin, itrakonazol, ketokonazol a další antimykotické azoly, makrolidová antibiotika erytromycin a klaritromycin, inhibitory HIV-proteázy, a antidepresivum nefazodon. Snižování rizika myopatie 1. Obecná opatření Pacienty, u nichž se zahajuje léčba simvastatinem, je nutno informovat o riziku myopatie a požádat je, aby okamžitě informovali o nevysvětlitelné svalové bolesti, svalovém napětí nebo slabosti. Hladiny kreatinkinázy (CK) vyšší než desetinásobek horní hranice normálu u pacienta s nevysvětlitelnými svalovými symptomy ukazují na myopatii. V případě zjištění myopatie nebo podezření na ni je nutno léčbu simvastatinem přerušit. Ve většině případů, pokud byla léčba okamžitě přerušena, svalové symptomy a zvýšení hladin CK zmizely. Mnoho pacientů s rhabdomyolýzou má komplikovanou anamnézu. U některých již dříve existovala renální nedostatečnost, obvykle jako důsledek dlouhodobě přítomného diabetu. U těchto pacientů je nutno při zvyšování dávky postupovat opatrně. Protože nejsou známy žádné negativní důsledky krátkého přerušení léčby, je též nutno terapii simvastatinem ukončit několik dní před větší plánovanou operací a v případech akutního onemocnění nebo stavu, který je nutno řešit chirurgickým výkonem. 2. Opatření ke snížení rizika myopatie v důsledku lékových interakcí (viz výše) Lékaři, kteří uvažují o možnosti kombinační léčby simvastatinem s kterýmkoliv z léků, u nichž může dojít k interakci, musí zvážit možný léčebný přínos a rizika, a musí pečlivě monitorovat pacienta, zda se u něj nevyskytla nějaká známka nebo symptom svalové bolesti, bolestivosti nebo slabosti, zvláště v prvních měsících po zahájení terapie a v období zvyšování dávky jednoho z podávaných léků. V těchto případech je vhodné pravidelně stanovovat hladiny CK, neexistuje však žádná záruka, že takové sledování zabrání myopatii. Kombinační léčbu simvastatinem spolu s fibráty nebo s niacinem je vhodné nepoužívat, pokud by případný přínos dalších změn hladin lipidů nepřevážil zvýšené riziko použití takové kombinace. Kombinace fibrátů nebo niacinu s nízkými dávkami simvastatinu byly použity bez myopatie v malých, krátkodobých klinických studiích se zajištěným pečlivým monitorováním pacientů. Přidání těchto léků k simvastatinu pravidelně zajistí malé dodatečné snížení hladin LDL-cholesterolu, lze však dosáhnout dalšího snížení hladin triglyceridů a dalšího zvýšení hladin HDL-cholesterolu. Pokud je nutno použít jeden z těchto léků spolu se simvastatinem, klinické zkušenosti naznačují, že niacin znamená menší riziko myopatie než fibráty. U pacientů, kteří současně dostávají cyklosporin, fibráty nebo niacin, by dávka simvastatinu obecně neměla překročit 10 mg (viz DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ, SOUČASNÁ TERAPIE), protože riziko myopatie se při vyšších dávkách podstatně zvyšuje. Při terapii systémovým antimykotickým azolem nebo makrolidovým antibiotikem je nutno zvážit možnost přerušení léčby simvastatinem. Pokud léčebný přínos kombinační terapie nepřeváží zvýšené riziko, je vhodné nepoužívat simvastatin současně s jinými léky, u nichž se uvádí významný inhibiční účinek na izoformu 3A4 cytochromu P450 při terapeutických dávkách. ÚČINKY NA JÁTRA V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno 3/9

výrazné přetrvávající zvýšení (na více než trojnásobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby tímto přípravkem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna klesaly na úroveň před léčbou. Toto zvýšení nebylo spojeno se žloutenkou nebo jinými klinickými známkami či příznaky. Nebyly pozorovány žádné známky přecitlivělosti. Někteří z těchto pacientů měli před zahájením léčby simvastatinem abnormální hodnoty jaterních testů a/nebo konzumovali velké množství alkoholu. Ve studii 4S se počty pacientů se zvýšením hladin více než jedné transaminázy na více než trojnásobek horní hranice normálu po celou dobu trvání studie mezi skupinami se simvastatinem a placebem významně nelišily (14/0,7%/ vs. 12 / 0,6%/). Frekvence samotného zvýšení ALT na trojnásobek horní hranice normálu byla významně vyšší ve skupině se simvastatinem v prvním roce studie (20 vs. 8, p=0,023), ne však již v dalších letech. Zvýšené hladiny transamináz vedly k vyřazení 8 pacientů ze skupiny se simvastatinem (n = 2 221) a 5 pacientů ze skupiny s placebem (n = 2 223) ze studie. Z 1 986 pacientů, léčených ve studii 4S simvastatinem, kteří měli při výchozím vyšetření normální jaterní testy, došlo pouze u 8 (0,4%) k následnému zvýšení hodnot jaterních testů na hodnoty na více než trojnásobek horní hranice normálu a/nebo u nich byla přerušena léčba kvůli zvýšení hladin transamináz během 5,4 roku (průměrná délka trvání) studie. Všichni pacienti této studie dostali počáteční dávku simvastatinu 20 mg, u 37% z nich byla dávka zvýšena na 40 mg. Ve dvou kontrolovaných studiích u 1 105 pacientů byla 6-ti měsíční incidence přetrvávajících zvýšených hladin transamináz, o nichž se předpokládalo, že mají souvislost s podáváním léku, 0,7% při dávce 40 mg a 1,8% při dávce 80 mg. Doporučuje se provést jaterní testy ještě před zahájením léčby a poté je pravidelně opakovat (např. každého půl roku) v prvním roce léčby nebo jeden rok po posledním zvýšení dávky u všech pacientů. U pacientů, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, je třeba provést dodatečné vyšetření po 3 měsících. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových transamináz, u nich je nutno měření opakovat brzy a později provádět častěji. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na trojnásobek horní hranice normálu a přetrvávají, měl by se lék vysadit. Lék by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění. Aktivní jaterní onemocnění nebo nevysvětlitelná zvýšení hladin transamináz jsou kontraindikací k podávání simvastatinu. Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné (méně než trojnásobek horní hranice normálu) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit. OFTALMOLOGICKÁ HODNOCENÍ U jedinců neléčených farmakologicky lze předpokládat, že zvýšení prevalence opacit očních čoček časem je důsledkem stárnutí. Data, která jsou dlouhodobě k dispozici z klinických studií neukazují na nežádoucí účinek simvastatinu na oční čočky člověka. UŽITÍ U DĚTÍ Bezpečnost a účinnost nebyly u dětí do 18 let stanoveny. SIMIREX se nedoporučuje v současné době pro podávání dětem do 18 let. STARŠÍ OSOBY U pacientů ve věku nad 65 let, kteří dostávali simvastatin v kontrolovaných klinických studiích, se jevila účinnost, hodnocená na základě snížení hladin celkového a LDL-cholesterolu, podobná jako u běžné populace, a nebylo pozorováno žádné zjevné zvýšení četnosti klinických nebo laboratorních negativních nálezů. 4/9

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Riziko rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání přípravku SIMIREX s léky, které mají při terapeutických dávkách významný inhibiční účinek na izoformu 3A4 cytochromu P450 (jako např. cyklosporin, mibefradil, itrakonazol, ketokonazol, erytromycin, klaritromycin, inhibitory HIV-proteázy a nefazodon), nebo s deriváty kyseliny fibrové nebo niacinem (viz ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ A ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO UŽITÍ, ÚČINKY NA SVAL). DERIVÁTY KUMARINU Ve dvou klinických studiích, jedné u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholésterolémií, simvastatin v dávce 20-40 mg/den vyvolal lehké zvýšení účinku kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný v jednotkách INR (International Normalized Ratio), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii s pacienty. U pacientů, užívajících kumarinová antikoagulancia, by měl být stanoven protrombinový čas před zahájením léčby simvastatinem a dostatečně často v časné fázi léčby, aby se zajistilo, že nedochází k významné změně protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze tento parametr monitorovat v intervalech obvykle doporučených pro pacienty, užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud je dávka simvastatinu změněna nebo je terapie přerušena, je nutno opakovat stejný postup. Léčba simvastatinem nebyla u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, doprovázena krvácením ani změnami protrombinového času. Studie lékových interakcí byly provedeny s následujícími látkami: ANTIPYRIN Antipyrin je představitelem skupiny léků, biotransformovaných mikrozomálním systémem jaterních enzymů (cytochrom P450). SIMIREX má malý nebo nedetekovatelný vliv na farmakokinetiku antipyrinu u pacientů s hypercholesterolémií (viz ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ A ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO UŽITÍ, ÚČINKY NA SVAL). PROPRANOLOL U zdravých dobrovolníků nebyly zjištěny žádné klinicky signifikantní farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce při současném podávání jednotlivých dávek SIMIREXu a propranololu. DIGOXIN Současné podávání SIMIREXu a digoxinu zdravým dobrovolníkům vedlo k mírnému zvýšení (méně než 0,3 ng/ml) plazmatických koncentrací léků (měřeno pomocí radioimunoeseje digoxinu) ve srovnání se současným podáváním placeba a digoxinu. JINÁ SOUČASNÁ TERAPIE V klinických studiích byl SIMIREX podáván současně s inhibitory angiotenzin- konvertujícího enzymu (ACE), beta-blokátory, blokátory kalciového kanálu (kromě mibefradilu), diuretiky a nesteroidními antiflogistiky (NSAID) bez zjištění klinicky významných nežádoucích interakcí. 4.6 Těhotenství a kojení TĚHOTENSTVÍ SIMIREX je kontraindikován během těhotenství. Ateroskleróza je chronický proces a přerušení léčby léky, které snižují lipidy během těhotenství by nemělo mít velký vliv na výsledek dlouhodobého léčení primární hypercholesterolémie. Kromě toho jsou cholesterol a jiné produkty biosyntézy řetězce cholesterolu nezbytné pro vývoj plodu včetně syntézy steroidů a buněčných membrán. Protože inhibitory HMG-CoA reduktázy, jako je SIMIREX, mají schopnost snižovat syntézu cholesterolu a pravděpodobně i jiných metabolitů při biosyntéze cholesterolu, je SIMIREX kontraindikován v průběhu těhotenství. SIMIREX by měl být podáván ženám v 5/9

reprodukčním věku pouze tehdy, když u těchto pacientek je vysoce nepravděpodobné, že otěhotní. V případě, že žena otěhotní v době, kdy užívá lék, je třeba okamžitě přerušit léčbu SIMIREXem a seznámit pacientku s potenciálním ohrožením plodu. V několika případech byly hlášeny kongenitální anomálie u dětí, jejichž matky byly během těhotenství léčeny inhibitory HMG-CoA reduktázy (viz KONTRAINDIKACE). Bylo sledováno přibližně 100 těhotenství žen, které dříve užívaly SIMIREX nebo jiný strukturálně podobný inhibitor HMG-CoA reduktázy. Incidence vrozených anomálií, spontánních abortů a úmrtí fétů/narození mrtvých dětí nepřekročila data běžná pro celou populaci. Protože nebyla potvrzena bezpečnost pro těhotné ženy při této léčbě, a protože terapie SIMIREXem v průběhu těhotenství nepřináší významné zlepšení, je třeba okamžitě přerušit léčbu v momentě, kdy je těhotenství prokázáno. KOJÍCÍ MATKY Není známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do lidského mléka. Protože do lidského mléka se vylučuje mnoho látek a pro potenciální závažné nežádoucí reakce by ženy užívající SIMIREX neměly své děti kojit (viz KONTRAINDIKACE). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není relevantní. 4.8 Nežádoucí účinky SIMIREX je všeobecně dobře snášen, nežádoucí účinky byly většinou mírné a přechodné povahy. Pro nežádoucí účinky, které bylo možno připsat účinku SIMIREXu bylo z kontrolovaných klinických studií vyřazeno méně než 2% pacientů. V kontrolovaných klinických studiích před uvedením SIMIREXu na trh byly nežádoucí účinky, vyskytující se v četnosti 1% a více, považované vyšetřujícím lékařem za účinky v možné, pravděpodobné nebo jisté souvislosti s podáváním přípravku, následující: bolesti břicha, zácpa a plynatost. Dalšími nežádoucími účinky, vyskytujícími se u 0,5-0,9% pacientů, byly slabosti a bolesti hlavy. Vzácně byla hlášena myopatie. Ve studii 4S, zahrnující 4 444 pacientů, kteří dostávali dávku 20-40 mg/kg simvastatinu (n = 2 221) nebo placebo (n = 2 223) byly profily bezpečnosti a snášenlivosti u obou léčených skupin po průměrnou dobu léčby 5,4 roku srovnatelné. Další nežádoucí účinky byly hlášeny buď z nekontrolovaných klinických studií nebo po uvedení léku na trh: nausea, průjem, kožní vyrážka, dyspepsie, pruritus, alopecie, závratě, svalové křeče, bolesti svalů, pankreatitida, parestézie, periferní neuropatie, zvracení a anémie. Vzácně rhabdomyolýza a hepatitida/žloutenka. Ojediněle byl hlášen hypersensitivní syndrom, který zahrnoval některé z následujících příznaků: angioedém, "lupus-like" syndrom, revmatická polymyalgie, vaskulitida, trombocytopenie, eosinofilie, zvýšené hodnoty sedimentace, artritida, artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, zrudnutí, dušnost a nevolnost. LABORATORNÍ NÁLEZY Zřídka bylo hlášeno význačné a přetrvávající zvýšení hladin sérových transamináz. Byly hlášeny zvýšené hladiny alkalické fosfatázy a gamaglutamyl transpeptidázy. Poruchy jaterních funkčních testů byly obecně lehké a přechodného rázu. Bylo hlášeno zvýšení sérových hladin kreatinkinázy (CK), pocházející z kosterního svalstva (viz ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ A ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO UŽITÍ). NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY - BEZ ZNÁMÉ PŘÍČINY Byly hlášeny následující nežádoucí účinky, avšak souvislost s terapií SIMIREXem nebyla prokázána: deprese, erythema multiforme včetně Stevens-Johnsonova syndromu, leukopenie a purpura. 6/9

4.9. Předávkování Bylo hlášeno několik případů předávkování; žádní pacienti neměli specifické symptomy a všichni pacienti se zotavili bez následků. Maximální přijatá dávka byla 450 mg. Měla by být přijata všeobecná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy Bylo prokázáno, že SIMIREX snižuje jak normální, tak i zvýšené koncentrace LDL-cholesterolu. LDL vzniká z VLDL a je katabolizován převážně receptorem s vysokou afinitou vůči LDL. Mechanizmus účinku SIMIREXu na snižování hladin LDL může zahrnovat jak snižování koncentrací VLDLcholesterolu, tak i indukci receptoru pro LDL, což vede ke snížené produkci a zvýšenému katabolizmu LDL-cholesterolu. Také hladiny apolipoproteinu B se při léčbě SIMIREXem podstatně snižují. Protože každá částice LDL obsahuje jednu molekulu apolipoproteinu B, a protože malý apolipoprotein B je obsažen i v jiných lipoproteinech, je možné předpokládat, že SIMIREX nesnižuje pouze cholesterol v LDL částicích, ale že také redukuje koncentraci cirkulujících LDL částic. Kromě toho SIMIREX zvyšuje hladiny HDL-cholesterolu a snižuje plazmatické triglyceridy. Výsledkem těchto změn je snížení poměrů celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDL-cholesterolu k HDL-cholesterolu. Po perorálním podání se SIMIREX, což je inaktivní lakton, rozkládá na příslušnou formu beta-hydroxy kyseliny. Ta je základním metabolitem a inhibitorem 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A (HMG- CoA) reduktázy, enzymu, který katalyzuje časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu. V důsledku toho snížil simvastatin v klinických studiích plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL a VLDL-cholesterolu. Kromě toho SIMIREX zvýšil hladiny HDL-cholesterolu a snížil plazmatické triglyceridy. Aktivní forma simvastatinu je specifický inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát. Protože přeměna HMG-CoA na mevalonát je časný krok v biosyntetickém řetězci cholesterolu, neočekává se, že terapie SIMIREXem může vést k hromadění potenciálně toxických sterolů. Kromě toho je HMG-CoA rovněž metabolizován rychle zpět na acetyl- CoA, který se účastní mnoha biosyntetických pochodů v organismu. Ve studiích na zvířatech vykazoval simvastatin po perorálním podání vysokou selektivitu vůči játrům, kde bylo docíleno podstatně vyšších koncentrací než v necílových tkáních. Simvastatin je intenzivně vychytáván při prvém průchodu játry, primárním místě účinku, s následným vylučováním léku do žluče. Bylo zjištěno, že u člověka se dostane do systémového oběhu méně než 5% perorální dávky účinné formy simvastatinu. Z tohoto množství je u člověka 95% vázáno na bílkoviny plazmy. SIMIREX byl hodnocen při léčbě primární hypercholesterolémie v případech, kdy samotná dieta byla nedostatečná. SIMIREX byl vysoce účinný při snížení celkového a LDL-cholesterolu u heterozygotních familiárních a nefamiliárních forem hypercholesterolémie, a u smíšené hyperlipidémie v případech, kdy zvýšené hladiny cholesterolu byly důvodem pro intervenci. Významná odpověď byla pozorována během 2 týdnů a maximální terapeutická odpověď byla dosažena během 4-6 týdnů. Odpověď se udržovala v průběhu pokračujícího léčení. Bylo zjištěno, že po ukončení léčby SIMIREXem se hladiny celkového cholesterolu vrátily na úroveň před léčbou. Ačkoli je cholesterol prekursorem všech steroidních hormonů, nebyl prokázán žádný klinický vliv simvastatinu na tvorbu steroidů. Simvastatin nezvýšil schopnost tvorby biliárních kamenů, a proto se neočekává zvýšená incidence žlučových kamenů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti 7/9

Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající beta-hydroxykyselinu, L-654,969, účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy. Inhibice HMG-CoA reduktázy je základem pro testy metabolitů beta-hydroxykyseliny (aktivní inhibitory), aktivních a latentních inhibitorů po hydrolýze celkové inhibitory) při farmakokinetických studiích. Hladiny inhibitorů se měří v plazmě po podání simvastatinu. Ve studii s radioaktivně značeným 14C-simvastatinem bylo podáno 100 mg (20 mikroci) léku v kapslích (5krát 20 mg), dále se sbírala krev, moč a stolice. Třináct procent radioaktivity se objevilo v moči a 60% ve stolici. Ve stolici se prokázal absorbovaný lék vyloučený žlučí a neabsorbovaná část dávky. Méně než 0,5% dávky se dostane do moči v podobě inhibitorů HMG-CoA reduktázy. V plazmě představují inhibitory 14% a 28% AUC celkové radioaktivity (aktivní a celkové inhibitory), což ukazuje, že většina přítomných chemických látek byly neaktivní nebo slabé inhibitory. Simvastatin i L-654,969 jsou vázány na plazmatické proteiny (95%). Hlavními metabolity simvastatinu v plazmě člověka jsou L-654,969 a čtyři další aktivní metabolity. Dostupnost L-654,969 v systémové cirkulaci po podání perorální dávky simvastatinu byla odhadnuta pomocí i.v. referenční dávky L-654,969 a bylo zjištěno, že tato hodnota činí méně než 5% dávky. Podle modelu prováděném na psech se zjistilo, že simvastatin se dobře absorbuje a podstupuje extrakci při prvním průchodu játry, což je primární místo účinku. Následuje vyloučení metabolitů léku žlučí. Dostupnost aktivního léku je proto v systémové cirkulaci nízká. Farmakokinetika jednotlivých i opakovaných dávek ukazuje, že se lék nekumuluje po aplikaci mnohočetných dávek. Ve všech výše zmíněných farmakokinetických studiích bylo dosaženo maximálních koncentrací inhibitorů v plazmě 1,3 až 2,4 hodiny po podání dávky preparátu. U pacientů s těžkým selháváním ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se plazmatické koncentrace inhibitorů po podání jednotlivé dávky inhibitorů podobných inhibitoru HMG-CoA reduktázy zvýšily přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Akutní toxicita simvastatinu je nízká. Ve studiích subchronické a chronické toxicity se hlavním cílovým orgánem zdají být játra. Psi a lidé se zdají být méně citliví k navozené hepatotoxicitě simvastatinu než myši, krysy, křečci a králíci. Myotoxicita, pozorovaná též na zvířatech, byla prokázána in vitro na tkáňových kulturách. Perorálně podaná LD50 simvastatinu má u myší hodnotu asi 3,8 g/kg, u krys je tato hodnota přibližně 5 g/kg. Aplikace vysokých dávek simvastatinu a příbuzných analogů různým druhům zvířat ukázala spektrum změn v různých tkáních. Tyto změny bylo možné očekávat, vezmeme-li v úvahu vysoké dávky, které byly aplikovány, sílu léku při inhibici syntézy mevalonátu a vzhledem k esenciální roli cílového enzymu při udržování buněčné homeostázy. Mnohé informace zobecněné na základě těchto změn naznačují, že jsou vlastně zdůrazněným biochemickým účinkem léku z nejvyššího bodu křivky, která ukazuje závislost účinku na dávce. Ukázalo se tedy, že inhibice HMG-CoA reduktázy souvisí s morfologickými změnami, které jsme pozorovali na zvířatech (změny v játrech u krys, skvamózní epiteliální hyperplazie předního žaludku u krys a myší, hepatotoxicita u králíků). Simvastatin nemá žádný vliv na samičí a samčí plodnost. U krys je ve vysokých dávkách, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, teratogenní a je v těhotenství kontraindikován. V peri- a postnatální toxikologické studii simvastatin neovlivňuje vývojové chování, reprodukční aktivitu a plodnost krys v F1 generaci. Simvastatin nemá žádný mutagenní potenciál. Působí jako karcinogen u myší, ale pouze ve vysokých dávkách. Tento vliv není považován za rizikový pro člověka. Vzrůst výskytu nádoru jater byl pozorován i u dalších inhibitorů HMG-CoA reduktázy. 8/9

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Laktóza, mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý škrob, butylhydroxyanisol, magnesium-stearát, mastek Potahovaná vrstva : hyprolosa, hydroxypropylmethylcelulosa, mastek, oxid titaničitý 6.2 Inkompabitility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti SIMIREX 20 mg : 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikosti balení PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička SIMIREX 20 mg 20, 30, 50, 60 nebo 100 potahovaných tablet 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním ( a k jeho likvidaci ) Perorální podání 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Simirex 20 mg: sanofi-aventis, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO SIMIREX 20 mg : 31/294/01 - C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 12.9.2001 10. DATUM REVIZE TEXTU 25.6.2008 9/9