DIAGNOSTIKA A LÉČBA CHRONICKÉ GLOMERULONEFRITIDY

DIAGNOSTIKA A LÉČBA CHRONICKÉ GLOMERULONEFRITIDY (Doporučený postup diagnostické a léčebné péče určený zejména pro praktické lékaře) THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS (Diagnostic and therapeutic guidelines intended particularly for the general practitioner) V. Tesař Nefrologické oddělení I. interní kliniky 1. LF UK a VFN, Praha ABSTRAKT Chronické glomerulonefritidy jsou glomerulopatie vznikající v důsledku aktivace imunitních mechanismů, většinou, ale ne vždy se zánětlivými změnami v glomerulech. Většina chronických glomerulopatií má progresivní charakter a neléčena může vést v delším časovém horizontu k vývoji chronického selhání ledvin. Podezření na chronickou glomerulonefritidu se opírá zpravidla o patologický močový nález (hematurii a/nebo proteinurii), eventuálně i o nález snížené clearance endogenního kreatininu a zvýšeného sérového kreatininu. K definitivní diagnóze chronické glomerulonefritidy je stále nutné provést renální biopsii. Imunosupresivní léčba chronické glomerulonefritidy by měla být založena na terapeutických režimech s definovanou délkou léčby, kumulativní dávkou léků, známou účinností a definovaným výskytem nežádoucích účinků. Součástí léčby je rovněž kontrola krevního tlaku s nižšími cílovými hodnotami než u běžné populace. Léčba chronické glomerulonefritidy patří do rukou specialisty nefrologa. Praktický lékař či internista se může podílet na její realizaci či na sledování jejího efektu a nežádoucích účinků podávaných léků. Klíčová slova: glomerulonefritis, renální biopsie, imunosuprese, hypertenze, selhání ledvin ABSTRACT Chronic glomerulonephritides are glomerulopathies occurring as a result of activation of immune mechanisms mostly, but not always, with inflammatory changes in the glomeruli. Most chronic glomerulopathies are progressive by nature and, if left untreated, they may lead to the development of chronic renal failure in the long run. Chronic glomerulonephritis is usually suspected in the presence of a pathological urinary finding (hematuria and/or proteinuria) or, possibly, findings of decreased endogenous creatinine clearance and increased serum creatinine. The definite diagnosis of chronic glomerulonephritis still requires renal biopsy. Immunosuppressive therapy of chronic glomerulonephritis should be based on therapeutic regimens with a defined duration of treatment, cumulative dosage of drugs, known efficacy, and a defined incidence of side effects. An integral part of therapy is

blood pressure monitoring with target levels lower than those in the general population. Chronic glomerulonephritis is to be treated by a specialist trained in nephrology. A general practitioner or an internist may be involved in the actual treatment, or in monitoring its effect and the side effects of the drugs administered. Key words: glomerulonephritis, renal biopsy, immunosuppression, hypertension, renal failure Stručná charakteristika Glomerulopatie jsou onemocnění ledvinných klubíček, zánětlivé (glomerulonefritidy) i nezánětlivé povahy (např. diabetická nefropatie). Glomerulonefritidy jsou glomerulopatie vznikající v důsledku aktivace imunitních mechanismů, většinou, ale ne vždy, se zánětlivými změnami v glomerulech. U primárních glomerulopatií jsou onemocněním postiženy pouze ledviny, u sekundárních glomerulopatií je postižení ledvin součástí zpravidla multiorgánového onemocnění. Většina chronických glomerulopatií má progresivní charakter a neléčena může vést v delším časovém horizontu (let až desítek let) k vývoji chronického selhání ledvin. U sekundárních glomerulopatií mohou být v popředí klinického obrazu extrarenální projevy onemocnění a nemocný může být postižením extrarenálních orgánů ohrožen na životě (sekundární glomerulopatie nejsou předmětem tohoto doporučeného postupu). Diabetická nefropatie (jako nejčastější nezánětlivé onemocnění glomerulů) a rychle progredující glomerulonefritidy jsou námětem samostatného doporučeného postupu a nejsou v tomto doporučeném postupu dále probírány. Hlavní epidemiologické charakteristiky Těžší formy chronické glomerulonefritidy jsou relativně vzácné, jejich incidenci lze zhruba odhadnout dle počtu provedených renálních biopsií, který činí v České republice zhruba 50 na milion obyvatel. Tento odhad nepochybně reálnou roční incidenci nových nemocných s chronickou glomerulonefritidou podhodnocuje, někteří nemocní s pravděpodobnou diagnózou chronické glomerulonefritidy vyvinou chronické selhání ledvin nebo zemřou na jiné onemocnění, aniž podstoupili renální biopsii (1/3 nemocných vstupuje do chronického dialyzačního programu, aniž by u nich bylo v předchozím období onemocnění ledvin diagnostikováno). Indikace k renální biopsii jsou navíc na různých pracovištích poněkud odlišné, lehčí formy chronické glomerulonefritidy (projevující se např. jen izolovanou mikroskopickou hematurií) nebývají biopticky ověřovány. Prevalence chronické glomerulonefritidy (včetně lehkých neprogresivních forem, např. tzv. IgA nefropatie) tak může být podstatně vyšší a může být (např. na základě některých nekroptických studií) i vyšší než 1 % celé populace. Nejčastější chronickou glomerulonefritidou je IgA nefropatie (v Evropě 15-30 % všech bioptických diagnóz), jejíž roční incidence je pro těžší biopticky diagnostikované formy odhadována v České republice na zhruba 10 na milión obyvatel. Mezi příčinami nefrotického syndromu jsou z glomerulonefritid u dětí a mladších nemocných (do 30 let) nejčastější tzv. minimální změny glomerulů a fokálně segmentální glomeruloskleróza, u starších lidí (nad 50 let) zejména membranózní nefropatie. Zdravotní i ekonomická závažnost chronických glomerulonefritid vyplývá z jejich významného podílu na příčinách chronického selhání ledvin, který dlouhodobě představuje zhruba 20 % všech nemocných (chronické glomerulonefritidy se zřejmě navíc podílejí na významné části těch nemocných s chronickým selháním ledvin, u nichž nebyla diagnóza onemocnění ledvin stanovena). V České republice se tak léčí v chronickém dialyzačním programu minimálně 600 nemocných, u nichž došlo k vývoji chronického selhání ledvin na podkladě chronické

glomerulonefritidy. Roční náklady na léčbu těchto nemocných dosahují cca 0,5 mld Kč. Podstata strukturálních a funkčních změn Z hlediska strukturálních změn jsou glomerulonefritidy charakterizovány zejména zvýšenou buněčností (proliferací) glomerulů a/nebo změnami glomerulární kapilární stěny. Zvýšená propustnost glomerulární kapilární stěny pro plazmatické bílkoviny se projeví proteinurií, defekty v glomerulární kapilární stěně mají za následek hematurii. Poškození a následný zánik glomerulů současně s jizvením renálního intersticia pak mohou vést u těžších forem glomerulonefritidy k poklesu glomerulární filtrace a postupnému vývoji chronické renální insuficience a chronického selhání ledvin. Tento vývoj se projeví i svráštěním ledvin a jejich zmenšením při sonografickém vyšetření. Klinický obraz onemocnění Chronická glomerulonefritida může probíhat zcela asymptomaticky (projevuje se pouze proteinurií a/nebo hematurií, eventuálně i sníženou glomerulární filtrací). Prvními projevy onemocnění ledvin mohou být u některých nemocných až příznaky chronického selhání ledvin. U nemocných s velkou proteinurií (zpravidla více než 3,5 g/24 hodin) se může vyvinout nefrotický syndrom (otoky, hypoproteinémie, hypalbuminémie, hyperlipidémie). Z primárních glomerulopatií se s nefrotickým syndromem setkáváme nejčastěji u tzv. minimálních změn glomerulů, fokálně segmentální glomerulosklerózy a membranózní nefropatie. U některých nemocných se může onemocnění projevovat epizodami makroskopické hematurie ve vazbě na infekci (někteří nemocní s IgA nefropatií). Nemocní s chronickou glomerulonefritidou mohou mít zvýšený krevní tlak, tato renální hypertenze může být obtížněji kontrolovatelná antihypertenzní terapií a je u některých chronických glomerulonefritid přítomna i u nemocných s normální glomerulární filtrací. Diagnostika Podezření na chronickou glomerulonefritidu se opírá zpravidla o patologický močový nález (hematurii a/nebo proteinurii), eventuálně i o nález snížené clearance kreatininu a zvýšeného sérového kreatininu. Asymptomatická hematurie (v močovém sedimentu více než 1 erytrocyt na zorné pole) se může vyskytnout až u13 % lidí starších 35 let. Náhodný nález je důvodem k opakování vyšetření močového sedimentu, opakovaný nález mikroskopické hematurie (zejména více než 4 erytrocyty na zorné pole) je důvodem k dalšímu vyšetření. Současná přítomnost proteinurie (zejména je-li větší než 1 g/24 hodin) ukazuje na pravděpodobný glomerulární zdroj hematurie. Pro určení původu erytrocytů v moči je důležité mikroskopické vyšetření erytrocytů ve fázovém kontrastu. Zatímco erytrocyty pocházející ze sběrných kanálků ledvin a močových cest mají normální tvar, jsou erytrocyty glomerulárního původu dysmorfické, typické jsou pučící erytrocyty, tzv. akantocyty. U nemocných s izolovanou mikroskopickou hematurií by vyšetření erytrocytů ve fázovém kontrastu mělo předcházet použití jakýchkoli invazivních vyšetřovacích metod (např. cystoskopie, či renální biopsie). U nemocných s podezřením na rychle progredující glomerulonefritidu (rychle se horšící renální funkce, extrarenální projevy onemocnění, pozitivní autoprotilátky) a u nemocných s proteinurií vyšší než 1 g/24 hodin není pro indikaci renální biopsie vyšetření erytrocytů ve fázovém kontrastu nutné. Zatímco u dětí a mladých dospělých je glomerulární hematurie častější než neglomerulární, u nemocných nad 40 let představuje glomerulární hematurie již jen asi 5 % všech případů mikroskopické hematurie. Prokážeme-li glomerulární příčinu hematurie, je třeba zvážit eventuálně provedení renální biopsie. O přítomnosti bílkoviny v moči se lze orientačně přesvědčit vyšetřením moči diagnostickým proužkem, kterým lze

detekovat zejména albuminurii, jiné proteiny v moči (např. lehké řetězce imunoglobulinů) nejsou při tomto vyšetření detekovány. Diagnostické proužky rovněž nejsou vhodné k posouzení velikosti proteinurie, semikvantitativní hodnocení (+ až 4+) závisí nejen na koncentraci albuminu v moči, ale zejména na její osmolalitě. U pacientů s pozitivním nálezem bílkoviny při vyšetření diagnostickým proužkem je proto nutné doplnit ještě vyšetření kvantitativní proteinurie za 24 hodin. Proteinurii vyšší než 150 mg/24 hodin je třeba hodnotit jako patologickou. Pokud je obtížné sebrat moč za 24 hodin (děti, starší nemocní, inkontinence, aj.) je možno nahradit vyšetření kvantitativní proteinurie za 24 hodin stanovením poměru koncentrací bílkoviny a kreatininu v moči (Uprot/Ukrea g/mmol). Tento poměr by neměl být vyšší než 0,2. Kvantitativní proteinurie vyšší než 2 g/24 hodin je prakticky vždy glomerulárního původu, u proteinurie nižší než 2 g/24 hodin svědčí pro glomerulární původ výrazné zastoupení albuminu (více než 70%). Glomerulární proteinurie může být indikací k renální biopsii (viz dále). Vyšetření mikroalbuminurie je součástí doporučeného postupu věnovaného diabetické nefropatii. K základnímu vyšetření u nemocného s patologickým močovým nálezem patří také vyšetření sérového kreatininu a clearance kreatininu, sonografie ledvin a základní imunologické vyšetření (koncentrace imunoglobulinů a komplementu v séru, z autoprotilátek vyšetření antinukleárních protilátek ANAb, protilátek proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů ANCA a protilátek proti bazální membráně glomerulů anti-gbm). Zatímco u nemocného s malým močovým nálezem, normální clearance kreatininu a normálním nálezem na sonografii ledvin je možno např. doplnit vyšetření erytrocytů ve fázovém kontrastu, u nemocných s velkou proteinurií, či sníženou renální funkcí je nutno nemocného co nejrychleji konzultovat se specializovaným nefrologickým pracovištěm. K definitivní diagnóze typu chronické glomerulonefritidy a posouzení její závažnosti je stále nutno převést renální biopsii. Indikace renální biopsie nejsou na různých pracovištích zcela jednotné, argumentem pro užší indikace je nutnost prokázat přínos renální biopsie pro ovlivnění terapeutického postupu u daného nemocného, širší indikace jsou zdůvodňovány možností odhadu prognózy onemocnění. K obecně akceptovaným (úzkým) indikacím renální biopsie patří: glomerulární mikroskopická hematurie s proteinurií alespoň 1 g/24 hodin, izolovaná proteinurie vyšší než 3 g/24 hodin, akutní renální selhání nejasné příčiny, u kterého nedochází ani po 4 týdnech k úpravě renální funkce a i jen malý močový nález spojený s pozitivitou autoprotilátek (zejména ANCA a anti-gbm). U pacientů s podezřením na rychle progredující glomerulonefritidu musí být renální biopsie provedena co nejdříve. Každý pacient s perzistujícím nebo progredujícím močovým nálezem by měl být konzultován s nefrologem ohledně indikace renální biopsie a její naléhavosti. Diferenciální diagnostika V diferenciální diagnóze je třeba vyloučit jiná onemocnění ledvin a močových cest. Mikroskopická hematurie je častěji neglomerulárního původu a u neglomerulární hematurie je nutno vyloučit zejména urolitiázu, nádory ledvin a močových cest, cystická onemocnění ledvin, analgetickou nefropatii, úrazy ledvin a močových cest, ze vzácnějších onemocnění např. cévní onemocnění (infarkt ledviny, trombóza renálních žil). Základním vyšetřením je u neglomerulární hematurie sonografie, dále jsou indikovány zejména další zobrazovací metody (vylučovací urografie, CT, magnetická rezonance), izotopová vyšetření, cystoskopie a metabolické vyšetření zaměřené na možné příčiny urolitiázy (kalciurie, urikozurie, oxalurie, aj.). Mikroskopická hematurie nemusí mít závažnou příčinu, ale její příčina by měla být vždy pokud možno objasněna. Malá proteinurie (do 2 g/24 hodin) nemusí být glomerulárního původu, příčinou může být např. chronická intersticiální nefritida. Proteinurie se také vyskytuje u jiných typů glomerulopatií, nejčastější příčinou je diabetická nefropatie. Proteinurie u nemocného s diabetem, nemusí však být projevem diabetické nefropatie. Chronické glomerulonefritidy se zřejmě u diabetiků vyskytují častěji než v běžné populaci. Pro možnost chronické glomerulonefritidy svědčí u diabetika zejména náhlý vznik nefrotické proteinurie, mikroskopická hematurie a absence diabetické retinopatie. U těchto nemocných by rovněž měla být zvážena indikace renální biopsie.

Léčba Léčba chronické glomerulonefritidy by měla být založena na terapeutických režimech s definovanou délkou léčby, kumulativní dávkou léků, známou účinností a definovaným výskytem nežádoucích účinků. Léčba by tedy měla být založena na principech medicíny založené na důkazech. Doklady pro účinnost různých terapeutických režimů jsou pochopitelně u relativně vzácných chorob, jakými jsou různé typy chronické glomerulonefritidy, menší než např. u běžně se vyskytujících kardiovaskulárních či onkologických onemocnění, to však není argumentem pro terapeutickou improvizaci. V léčbě chronické glomerulonefritidy používáme kortikosteroidy, alkylační cytostatika (cyklofosfamid, chlorambucil), antimetabolity (azathioprin, mykofenolát, metotrexát), cyklosporin, intravenózní imunoglobuliny, eventuálně další imunosupresiva. Součástí léčby je rovněž kontrola krevního tlaku s nižšími cílovými hodnotami než u běžné populace. U pacientů s chronickou glomerulonefritidou a proteinurií vyšší než 1 g/24 hodin by měl být cílový krevní tlak nižší než 125/75. Léky první volby jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, které jsou indikovány i u proteinurických pacientů s normálním krevním tlakem. Z dalších antihypertenziv používáme zejména antagonisty kalcia, diuretika, betablokátory a centrální sympatolytika. Kontrola krevního tlaku může být u pacientů s chronickou glomerulonefritdou obtížná, vzhledem k časté absenci nočního poklesu krevního tlaku je vhodné upravovat léčbu dle nálezu získaného při 24hodinové ambulantní monitoraci krevního tlaku. U pacientů s rozvíjející se chronickou renální insuficiencí je nutné včas začít podávat léky ovlivňující další komplikace (aktivní metabolity vitaminu D, kalcium, alkalizace, erytropoetin, aj.) a při progresi chronické renální insuficience včas zahájit přípravu na náhradu funkce ledvin (očkování proti hepatitidě B, založení arteriovenózní spojky nebo peritoneálního katétru, aj.). Prognóza Riziko vývoje chronického selhání ledvin je u různých typů chronické glomerulonefritidy různě vysoké (např. u fokálně segmentální glomerulosklerózy vyvine terminální selhání ledvin do 10 let cca 50 % nemocných, u membranózní nefropatie cca 33 % nemocných, u IgA nefropatie vyvine terminální selhání ledvin do 20 let cca 20-40 % nemocných) a progrese chronické renální insuficience je u různých typů chronické glomerulonefritidy různě rychlá. Zvýšené riziko vývoje chronického selhání ledvin mají nemocní s proteinurií vyšší než 1 g/24 hodin, nejvyšší riziko mají nemocní s proteinurií větší než 3 g/24 hodin. Prevence Primární prevence chronické glomerulonefritidy není možná. Sekundární prevencí je časná diagnostika a léčba, dispenzarizace nemocných se snahou zabránit vývoji chronického selhání ledvin, nebo alespoň zpomalit progresi chronické renální insuficience. Zásadní význam má vedle imunosupresivní léčby i kontrola krevního tlaku s dosažením nižších cílových hodnot než v běžné populaci (125/75 u proteinurických nemocných) a léčba hypertenzních i proteinurických normotenzních nemocných inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. Posudková hlediska Pacient s chronickou glomerulonefritidou a nefrotickým syndromem je obvykle práce neschopen. Důvodem pracovní neschopnosti může být i imunosupresivní léčba, eventuálně její komplikace. Pracovní schopnost je rovněž snížena při progresi chronické renální insuficience, práce neschopen může být pacient s chronickým selháním ledvin. Perzistující nefrotický syndrom a pokročilá chronická renální insuficience mohou být i u pacienta s primární

chronickou glomerulonefritidou důvodem k převedení do invalidního důchodu. Dispenzarizace Každý pacient s perzistujícím močovým nálezem glomerulárního původu (glomerulární hematurií, proteinurií větší než 2 g/24 hodin) a/nebo chronickou renální insuficiencí by měl být konzultován s nefrologem a dispenzarizován v nefrologické poradně. Kontroly v nefrologické poradně by se měly opakovat v závislosti na závažnosti nálezu v 3-12měsíčních intervalech, důvodem ke kontrole nefrologem je pochopitelně také jakákoli výraznější změna močového nálezu či renální funkce zjištěná praktickým lékařem, internistou nebo jiným specialistou. Častější kontroly mohou být nutné u pacientů na imunosupresivní léčbě a také u nemocných v pokročilé fázi chronické renální insuficience. Léčba chronické glomerulonefritidy patří do rukou specialisty nefrologa, praktický lékař či internista se může podílet na její realizaci či na sledování jejího efektu a nežádoucích účinků podávaných léků. Literatura 1. Cattran D et al: Management of Glomerulonephritis. Kidney Int., 55, 1999, Suppl. 70, str. S-1 S-62. 2. Davison A et al: Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 2nd Edition, Oxford Medical Publications, Oxford, 1998, s. 359 719. 3. Tesař V: Nemoci glomerulů. In: Schuck O, Tesař V, Teplan V: Klinická nefrologie, Medprint, Praha, 1995, s. 37 106. 4. Tesař V: Nemoci glomerulů. In: Klener P et al: Vnitřní lékařství. Galén, Praha, 1999, s. 594 607. prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc. nefrologické oddělení I.interní kliniky 1. LF UK a VFN U Nemocnice 2 128 08 Praha 2 e-mail: tesarv@beba.cesnet.cz