Přínos molekulární genetiky pro diagnostiku a terapii malignit GIT v posledních 10 letech Minárik M. Centrum aplikované genomiky solidních nádorů (CEGES), Genomac výzkumný ústav, Praha XXIV. JARNÍ SETKÁNÍ LOKET 2015 27. března 2014 7. POSTGRADUÁLNÍ KURZ SPOLEČNOSTI PRO GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGII Hrad Loket u Karlových Varů
Nejčastěji vyšetřované typy molekulárních markerů Molekulární marker: Alterace v genové sekvenci, změny hladin exprese nebo struktury proteinů vedoucí k nekontrolovatelnému buněčnému dělení a růstu Genové mutace bodové (in/del), ztráty alel (LOH) Chromozomální mutace genové amplifikace, fúze Poruchy metylace DNA Poruchy exprese RNA (mrna, mirna)
Příležitosti Vznik a průběh pro využití onkologického molekulárních onemocnění technik Zdravý jedinec Primární nádor Operace Adjuvantní léčba Predispozice Screening Neoadjuvantní léčba Operace Metastázy Operace Relaps/rekurence Paliativní léčba Adjuvantní léčba Adjuvantní léčba
Vyšetřování predispozic hereditárních syndromů X Autosomálně dominantní = stačí postižení jednoho z rodičů = postižena polovina všech jeho potomků Nemoci mladého věku (<40)
Familiární adenomová polypóza Hereditární syndromy Detekce zárodečných mutací mutace genu APC mutace genu MUTYH (MAP) Nesrážlivá krev
Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (Lynchův syndrom) Mutace genů MSH2, MLH1... (a dalších) Nádorová tkáň Nesrážlivá krev www.veselius.com, Mikrosatelitová nestabilita Mutace v genu
Hereditární syndromy - žaludek Hereditární difúzní karcinom žaludku -mutace v genu CDH1 -riziko nádoru žaludku je 67% (muži) a 83% (ženy) -pravidelné gastroskopie, gastrektomie Blair at al. 2006
Molekulární screening nádorových onemocnění CT/MR/UZ + biopsie Invazivita Diagnostické molekulární markery Kolorektální karcinom - Epi procolon - Cologuard
Molekulární screening kolorektálního karcinomu Epi procolon Cologuard Metylace SEPTIN9 Real-time PCR Metylace NDRG4, BMP3 Mutace KRAS Real-time PCR (QuARTS )
Molekulární screening kolorektálního karcinomu Epi procolon Cologuard Typ testu Citlivost 71% 92% Specificita 81% 87%
Molekulární klasifikace nádorových onemocnění Určení nádorových subtypů Volba cílené léčby Odhad prognózy
Cílená biologická léčba Metastatický kolorektální karcinom RAS - mutace
Cílená biologická léčba Karcinom žaludku Her2 amplifikace Gómez-Martin C et al. J Clin Pathol 2012;65:751-757
Gastrointestinální stromální tumory
Gastrointestinální stromální tumory c-kit mutace
Molekulární klasifikace nádorových onemocnění Kolorektální karcinom KRAS+ NRAS+ CIN CIMP BRAF+ MSI Neg. Molekulární histologie
Molekulární klasifikace nádorových onemocnění Karcinom žaludku Molekulární histologie AJ Bass et al. Nature 000, 1-8 (2014)
Molekulární klasifikace nádorových onemocnění Karcinom žaludku Molekulární histologie Minarikova et al. ASCO GI 2014 poster P1649
Sledování úspěšnosti léčby Zpřesnění radikality chirurgické léčby Přítomnost ctdna před- a po- operaci Sledování progrese onemocnění Kvantifikace hladin ctdna Minimální residuální choroba Detekce rezistence Kolorektální karcinom - klonální expanze RAS (anti EGFR terapie)
Sledování úspěšnosti léčby R2 resekce jaterních metastáz Levy M, Benesova L, Lipska L, Belsanova B, Minarikova P, Veprekova G, Zavoral M, Minarik Anticancer Research, 2012, 32, 1621-1626
Získaná rezistence na léčbu Anti-EGFR biologická léčba (erbitux) Klonální expanze KRAS mut KRAS wt
Eduardo Vilar & Josep Tabernero, Nature, 486, 482 483 Získaná rezistence na léčbu
Aplikace vyšetření molekulárních markerů Odhalení predispozice u hereditárních syndromů Časná diagnostika malignit Predikce léčebné odpovědi Odhad prognózy
RNDr. Lucie Benešová, Ph.D. Bc.Barbora Belšánová Mgr. Tereza Hálková Ing. Lucie Fantová Andrea Krajčová Kateřina Kramperová Lucie Náhunková Spolupracující klinická pracoviště Interní klinika 1.LF UK a ÚVN, Praha Chirurgická klinika 2.LF UK a ÚVN, Praha Chirurgická klinika LF UK, FN v Plzni II. Interní gastroenterologická klinika, FN Hradec Králové Klinika transplantační chirurgie IKEM, Praha Chirurgická klinika 1.LF UK, FTNsP, Praha Klinika pneumologie a ftizeologie, FN Plzeň Masarykův onkologický ústav, Brno