Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls159066/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Imecitin 500 mg/500 mg Prášek pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Imipenemum 500 mg (jako imipenemum monohydricum 530 mg) a cilastatinum 500 mg (jako cilastatinum natrium 530 mg) v jedné injekční lahvičce Imecitin 500 mg/500 mg obsahuje 20 mg hydrogenuhličitanu sodného Jedna injekční lahvička obsahuje: 1,6 mmol (37,6 mg) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu infuzního roztoku Popis přípravku: bílý, téměř bílý až světle žlutý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Imecitin 500 mg/500 mg je indikován k léčbě následujících závažných infekcí vyvolaných citlivými mikroorganizmy (viz body 4.4 a 5.1): - nozokomiální pneumonie nebo komplikovaná komunitní pneumonie vyžadující hospitalizaci - komplikovaná nitrobřišní infekce - komplikovaná infekce urogenitálního ústrojí. Přípravek se má používat v souladu s oficiálními doporučeními týkajícími se racionální antibiotické terapie. 4.2 Dávkování a způsob podání Pokyny pro rekonstituci a ředění přípravku před podáním jsou uvedeny v bodu 6.1. Celková denní dávka a způsob podání imipenemu/cilastatinu se řídí typem a závažností infekce, citlivostí patogenů, funkcí ledvin a tělesnou hmotností. Zde uváděné dávky jsou určeny pro osobu s tělesnou hmotností 70 kg. Celková denní dávka se podává rozděleně ve stejných dávkách. Následující doporučené dávkování specifikuje množství imipenemu, který má být podán. S imipenem se podává ekvivalentní množství cilastatinu. Tato léková forma se podává pouze intravenózně. Dávkování pro dospělé (odvozeno od tělesné hmotnosti 70 kg) Obvyklé denní dávkování je 1,5 2 g podávané ve 3-4 stejných dávkách (viz tabulka níže). U infekcí způsobených méně citlivými mikroorganizmy může být denní dávka vyšší až do maxima 50 mg/kg/den (nepřekračovat denní dávku 4 g). Dávky 250 mg nebo 500 mg se mají podávat intravenózní infuzí po dobu 20 až 30 minut. Dávka 1000 mg se má podávat po dobu 40 60 minut. U pacientů, u kterých se v průběhu infuze objeví nauzea, je třeba rychlost infuze snížit. 1
Intravenózní podávání Dávka Dávkový Celková Závažnost infekce interval dávka Střední 500 mg 6-8 hod. 1,5 2,0 g Závažná plně citlivé kmeny 500 mg 6 hod. 2,0 g Závažná a/nebo život ohrožující infekce 1000 mg 8 hod. 3,0 g Infekce vyvolané méně citlivými mikroorganizmy (především některé 1000 mg 6 hod. 4,0 g kmeny P. aeruginosa) denní Použití u starších pacientů Věk obvykle nemá vliv na snášenlivost a účinnost imipenemu/cilastatinu. Dávkování pro pacienty s poruchou funkce ledvin Stejně jako u pacientů s normální funkcí ledvin je dávkování založeno na závažnosti infekce. Maximální dávka pro pacienty s různým stupněm poškození funkce ledvin je uvedena v následující tabulce. Uvedené dávky jsou stanoveny pro pacienty s tělesnou hmotností 70 kg. U pacientů s nižší tělesnou hmotností je nutné přiměřené snížení dávky. Maximální dávkování ve vztahu k funkci ledvin Funkce ledvin Clearence Dávka (mg) Dávkový interval kreatininu (ml/min) (hod.) Maximální denní dávka* (g) Mírné poškození 31 70 500 6 8 1,5-2 Středně těžké 21-30 500 8-12 1-1,5 poškození Těžké poškození ** 6-20 250-500 12 0,5-1,0 * Vyšší dávka se má podávat u infekcí způsobených méně citlivými mikroorganizmy. ** Pacienti s clearence kreatininu 6-20 ml/min mají být u většiny patogenů léčeni dávkou 250 mg (nebo 3,5 mg/kg, tou která je nižší) každých 12 hodin. Pokud se použije dávka 500 mg, může být u těchto pacientů zvýšené riziko křečí. Pacienti s clearance kreatininu 5 ml/min nemají dostávat imipenem/cilastatin, pokud by nebyli během 48 hodin dialyzováni. Imipenem a cilastatin jsou odstraňovány hemodialýzou. Pacient má dostávat imipenem/cilastatin bezprostředně po hemodialýze a dále ve 12hodinových intervalech. Pacienti na dialýze, zejména s anamnézou onemocnění CNS, musí být pečlivě sledováni; pacienti na hemodialýze mají dostat imipenem /cilastatin pouze tehdy, pokud přínos léčby vyváží potenciální riziko křečí (viz bod 4.4). V současnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení používat přípravek Imecitin 500 mg/500 mg u pacientů na peritoneální dialýze. Dávkování pro děti Věk Dávka Dávkový interval Celková denní dávka 3 roky a starší (méně 15 mg/kg 6 hod. 60 mg/kg než 40 kg tělesné hmotnosti) Maximální denní dávka nemá překročit 2 g. Děti a dospívající nad 40 kg tělesné hmotnosti mají dostávat stejné dávky jako dospělí. Pro děti do 3 let nebo kojence a děti s poškozením funkce ledvin nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k doporučení optimální dávky. 2
Imipenem/cilastatin se nedoporučuje k léčbě meningitidy. V případě podezření na meningitidu má být použito jiné vhodné antibiotikum. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na některou z léčivých látek nebo na kteroukoli složku tohoto přípravku. Přecitlivělost na jinou antibakteriální látku na bázi karbapenemu. Těžká přecitlivělost (např. anafylaktická reakce, těžká kožní reakce) na kterýkoli jiný typ betalaktamové antibakteriální látky (např. peniciliny, cefalosporiny). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění Existují určité klinické a laboratorní známky svědčící pro částečnou zkříženou alergii mezi imipenem a jinými beta-laktamovými antibiotiky (např. peniciliny a cefalosporiny). U většiny beta-laktamových antibiotik byly hlášeny závažné reakce (včetně anafylaxe). Před zahájením léčby přípravkem Imecitin 500 mg/500 mg je třeba provést pečlivou anamnézu týkající se předchozích reakcí z přecitlivělosti na beta-laktamová antibiotika. Vznikne-li alergická reakce na Imecitin 500 mg/500 mg, přípravek se musí vysadit a musí se podniknout potřebná opatření. Při podávání prakticky všech antibiotik byla hlášena pseudomembranózní kolitida. Kolitida může sahat od mírných až k život ohrožujícím stavům. Imipenem/cilastatin se má proto předepisovat s opatrností u osob s anamnézou gastrointestinálního onemocnění, zejména kolitidy. Je velmi důležité pomýšlet na pseudomembranózní kolitidu u pacienta, pokud se objeví průjem v souvislosti s použitím antibiotika. Zatímco studie ukazují, že jedinou primární příčinou kolitidy vyvolané antibiotiky je toxin produkovaný Clostridium difficile, je třeba vzít v úvahu i jiné příčiny. Po stanovení diagnózy pseudomembranózní kolitidy musí být ihned Imecitin 500 mg/500 mg vysazen a zahájena vhodná léčba. Použití u dětí Klinické údaje demonstrující účinnost a bezpečnost imipenemu/cilastatinu u dětí jsou velmi omezené. Proto se doporučuje opatrnost při použití přípravku u dětí od 3 let věku a starších. Účinnost a snášenlivost u dětí do 3 let zatím nebyla stanovena; z těchto důvodů se nedoporučuje používat imipenem/cilastatin u dětí do 3 let. Účinnost a snášenlivost u dětí s poruchou funkce ledvin dosud nebyla stanovena. Centrální nervový systém Poznámka: Imipenem/cilastatin není indikován proti infekcím centrálního nervového systému. U pacientů s poruchami CNS (mozkové léze nebo anamnéza křečí) a/nebo se sníženou funkcí ledvin (mohlo by dojít ke kumulaci imipenemu/cilastatinu) byly hlášeny nežádoucí účinky na CNS, zejména když bylo překročeno doporučené dávkování odvozené od tělesné hmotnosti a funkce ledvin. Proto je třeba trvat na přesném dodržování doporučeného dávkovacího schématu imipenemu/cilastatinu, a je třeba pokračovat v antikonvulzivní terapii. Jestliže se vyskytne fokální třes, myoklonus nebo křeče, má být pacient neurologicky vyšetřen a zahájena antikonvulzivní terapie, pokud již nebyla započata dříve. Jestliže tyto příznaky pokračují, dávkování se má snížit nebo podávání imipenem/cilastatinu úplně vysadit. Pacienti s poruchou funkce ledvin Pacienti s clearance kreatininu 5 ml/min nemají dostávat imipenem/cilastatin, pokud by nebyli během 48 hodin dialyzováni. Pro pacienty na hemodialýze je imipenem/cilastatin doporučen pouze v případech, když očekávaný přínos převažuje nad možným rizikem křečí. Při dlouhodobé léčbě se mají pravidelně kontrolovat funkce jater a ledvin a dále hodnoty krve. 3
Při léčbě imipenem/cilastatinem se může objevit myasthenia gratis, nebo může dojí k jejímu zhoršení. Proto, v případě jakýchkoli příznaků exacerbace myasthenia gravis, musí být kontaktován lékař. Souběžné používání imipenemu a valproové kyseliny/sodné soli valproátu se nedoporučuje (viz bod 4.5). Imecitin 500 mg/500 mg obsahuje 1,6 mmol (neboli 37,6 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce. Toto je nutné brát v úvahu u pacientů na kontrolované sodíkové dietě. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ganciklovir U pacientů, kteří dostávali ganciklovir a imipenem/cilastatin i.v., byly hlášeny generalizované křeče. Pokud možný přínos nepřevažuje nad riziky, nemají být tyto látky užívány současně. Také proléčivo valganciklovir může způsobovat křeče v kombinaci s imipenem/cilastatinem. Probenecid Při současném podávání probenecidu bylo prokázáno zdvojnásobení plazmatické hladiny cilastatinu a jeho plazmatického poločasu, nemá to však vliv na množství cilastatinu vyloučeného močí. Současné podávání probenecidu vykazuje pouze minimální zvýšení plazmatické hladiny a plazmatického poločasu imipenemu, množství aktivního imipenemu vyloučeného do moči se snižuje přibližně na 60 % podané dávky. Theofylin Při současném používání theofylinu a imipenemu byly v několika případech hlášeny křeče. Teoretickým mechanismem této interakce může být zvýšená citlivost na nežádoucí účinky na CNS. Kyselina valproová Po současném podání s karbapenemy bylo pozorováno snížení plazmatické koncentrace kyseliny valproové, což mělo za následek pokles hladin kyseliny valproové o 60 100% během asi dvou dní. Vzhledem k rychlému nástupu a rozsahu tohoto poklesu, je třeba se vystříhat společného podání kyseliny valproové s karbapenemovými látkami viz bod 4.4). U některých pacientů se může objevit pozitivní Coombsův test. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici žádná odpovídající data pro použití imipenemu/cilastatinu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u lidí není známo. Proto se tento léčivý přípravek nemá podávat v těhotenství až na případy, kdy předpokládaný přínos pro matku převáží nad možným rizikem pro plod. Kojení Imipenem a cilastatin se v malém množství vylučují do mateřského mléka. Proto není pravděpodobné, že by kojené dítě bylo vystaveno významnému množství. Jestliže je použití tohoto léčivého přípravku nutné, je třeba zvážit přínos kojení a možné riziko pro dítě. Fertilita Nejsou k dispozici dostatečné údaje o účincích imipenemu/cilastatinu na fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Nicméně některé nežádoucí účinky na CNS, jako jsou závratě, psychické poruchy, zmatenost a záchvaty mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou lokální reakce po nitrožilním podání. V klinických studiích nebo po uvedení imipenemu/cilastatinu na trh byly hlášeny níže uvedené nežádoucí účinky. 4
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následující definici četnosti: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). není známo (z dostupných údajů nelze určit) Vyšetření Méně časté: Může se vyvinout pozitivita přímého Coombsova testu. Zvýšení hladiny kreatininu v séru a močoviny v krvi, snížená hladina hemoglobinu a prodloužený preotrombinový čas Srdeční poruchy Méně časté hypotenze Velmi vzácné: tachykardie (není známa příčinná souvislost) Není známo: palpitace Poruchy krve a lymfatického systému Časté eosinofilie, trombocytóza Méně časté: leukopenie, trombocytopenie Vzácné: neutropenie včetně agranulocytózy, pancytopenie, aplazie kostní dřeně Velmi vzácné: útlum kostní dřeně Není známo: hemolytická anémie Poruchy nervového systému Méně časté: byly hlášeny psychické poruchy včetně halucinací, závratě, somnolence, bolest hlavy, stavy zmatenosti a záchvatů křečí Vzácné: myoklonická aktivita, parestézie, encefalopatie, fokální záchvaty, poruchy vnímání chuti Poruchy ucha a labyrintu Vzácné: ztráta sluchu Není známo: tinnitus Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: hyperventilace, dušnost, nepříjemné pocity na hrudníku (není známa příčinná souvislost) Není známo: bolest hrudní páteře Gastrointestinální poruchy Časté: nauzea, zvracení (častěji u pacientů s granulocytopenií), průjem Méně časté: skvrnité zbarvení zubů a/nebo jazyka, pseudomembranózní kolitida Není známo: hemorhagická kolitida, gastroenteritida, bolest břicha, glositida, papilární hypertrofie jazyka, pálení žáhy, bolest hltanu, zvýšené slinění Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: Vzácné: Velmi vzácné: akutní selhání ledvin oligurie, anurie, polyurie u dětí bylo pozorováno neškodné zbarvení moči, které se nemá zaměnit s hematurií, zhoršení funkce ledvin, prerenální uremie Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka Méně časté: návaly, kopřivka, svědění Vzácné: angioedém, exfoliativní dermatitida, erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom Není známo: cyanóza, nadměrné pocení, změny povrchu kůže, pruritus vulvae Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné: polyartralgie (není známa příčinná souvislost), astenie a zhoršení myasthenia gravis Infekce a infestace 5
Vzácné: Není známo: Cévní poruchy Časté: superinfekce rezistentními patogeny (např. Stenotrophomonas maltophilia, Candida spp.) kandidóza bolest nebo tromboflebitida, erytém nebo indurace v místě vpichu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: horečka včetně lékové horečky Poruchy imunitního systému Vzácné: anafylaktické reakce, okamžitá přecitlivělost Poruchy ater a žlučových cest Časté: zvýšení hladin sérových transamináz, bilirubinu a/nebo alkalické fosfatázy Vzácné: jaterní selhání, hepatitida Velmi vzácné: fulminantní hepatitida Předávkování Nejsou k dispozici žádné konkrétní informace o léčbě předávkování imipenemem/cilastatinem. Symptomy předávkování mohou být třes, nauzea, zvracení, hypotenze a bradykardie. Může se vyskytnout bronchospazmus. Imipenem a sodná sůl cilastatinu jsou dialyzovatelné, avšak užitečnost této procedury při léčbě předávkování není známa. 5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy ATC kód: J01DH51 Mechanizmus účinku Imipenem je beta-laktamové antibakteriální agens ze skupiny karbapenemů. Váže se na vazebné proteiny pro penicilin, narušuje syntézu bakteriální buněčné stěny a usmrcuje vnímavé mikroorgamizmy. Sodná sůl cilastatinu je kompetitivní, reverzibilní a specifický inhibitor dehydropeptidázy I, renálního enzymu, který metabolizuje a inaktivuje imipenem. Sodná sůl cilastatinu nevykazuje antibakteriální aktivitu a neovlivňuje antibakteriální účinnost imipenemu. Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou Účinnost záleží hlavně na čase potřebném k vytvoření minimální inhibiční koncentrace (T/MIC), která zabrání růstu patogenu(ů), které mají být léčeny. Mechanizmus rezistence Imipenem je stabilní k hydrolýze většinou beta-laktamáz s výjimkou karbapenemáz, které mohou být založené na serinu nebo metaloenzymech. Prevalence těchto enzymů u gramnegativních patogenních bakterií má stoupající tendenci. Tyto enzymy obvykle vyvolávají rezistenci ke všem dalším karbapenemům. Rezistence k imipenemu se (zkříženou) rezistencí nebo bez ní vůči některým nebo ke všem dalším karbapenemům a jiným beta-laktamovým antibiotikům, může vyplývat také ze změn penicilin vázajících proteinů, odtokových pump a/nebo nepropustnosti zevní membrány gramnegativních bakterií. Mezi imipenem a jinými než beta-laktamovými antibiotiky nedochází k žádné zkřížené rezistenci. Přesto může bakterie vykazovat rezistenci k více než jedné třídě antibakteriálních látek, když mechanismus rezistence zahrnuje odtokovou pumpu nebo nepropustnost membrány. 6
Prevalence rezistence se může lišit geograficky a v čase pro vybrané kmeny a jsou žádoucí lokální informace o rezistenci, zvláště při léčbě těžkých infekcí. Níže uvedené informace podávají jen přibližný návod o pravděpodobnosti, zda mikroorganizmus bude citlivý na imipenem nebo nikoli. Zlomové klinické hodnoty MIC podle EUCAST (Evropská komise pro testování antimikrobiální citlivosti) pro imipenem jsou následující: Citlivé 7 Rezistent ní Enterobacteriaceae 1 2 mg/l >8 mg/l Pseudomonas 2 4 mg/l >8 mg/l Acinetobacter 2 mg/l >8 mg/l 3 3 Staphylococcus Enterococcus 2 4 mg/l >8 mg/l Streptococcus spp. 2 mg/l >2 mg/l (skupina A, B, C, G) 4 Streptococcus pneumoniae 4,5 2 mg/l >2 mg/l Ostatní streptocoky 4 2 mg/l >2 mg/l Haemophilus influenzae 4,5 2 mg/l >2 mg/l Moraxella catarrhalis 4,5 2 mg/l >2 mg/l Gramnegativní anaeroby 2 mg/l >8 mg/l Grampozitivní anaeroby 2 mg/l >8 mg/l Zlomové hodnoty nesouvisející s 2 mg/l >8 mg/l kmeny bakterií 1 Proteus a Morganella se považují za málo vnímavé na imipenem. 2 S/I zlomová hodnota imipenemu pro Pseudomonas a Enterococcus se zvýšila z 2 na 4 mg/l s cílem zabránit dělení standardního typu distribuce MIC. Zlomové hodnoty pro Pseudomonas se týkají časté léčby vysokými dávkami. 3 Citlivost stafylokoků na karbapenemy je odvozena od citlivosti na methicilin. 4 Kmeny s hodnotami MIC nad S/I zlomovými hodnotami jsou vzácné nebo ještě nebyly popsány. Identifikace a testy antimikrobiální citlivosti u každého takového izolátu se musí zopakovat a pokud je výsledek potvrzen, izolát se pošle do referenční laboratoře. Dokud není důkaz ohledně klinické odpovědi na potvrzené izoláty s MIC nad současné zlomové hodnoty rezistence(uvedenokurzívou), je třeba je interpretovat jako rezistentní. 5 K léčbě meningitidy se používá pouze meropenem. U meningitidy jsou zlomové hodnoty pro Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae 0,25/1 mg/l. Běžně citlivé druhy Aerobní grampozitivní: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (citlivý na methicilin) Staphylococcus koaguláza negativní (citlivý na methicilin) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Skupina viridujících streptokoků (včetně alfa a gama hemolytických kmenů) Aerobní gramnegativní: Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae (včetně kmenů produkujících betalaktamázu) Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Anaerobní grampozitivní: Clostridium spp. (kromě Clostridium difficile) Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Anaerobní gramnegativní: Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Prevotella spp. Veillonella spp. Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence Aerobní grampozitivní: Enterococcus faecium + Aerobní gramnegativní: Pseudomonas aeruginosa Přirozeně rezistentní mikroorganismy Aerobní grampozitivní: Staphylococcus (rezistentní na methicilin) Aerobní gramnegativní: Stenotrophomonas maltophilia Anaerobní grampozitivní: Clostridium difficile Jiné Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella pneumophila Ureaplasma urealyticum + Druhy, u nichž byla pozorována vysoká míra rezistence (>50%) v některých evropských státech. Bakteriologie Imipenem/cilastatin vykazuje baktericidní účinek na široké spektrum patogenů. Sdílí s novějšími cefalosporiny a peniciliny široké spektrum aktivity proti gramnegativním druhům; proti grampozitivním druhům si uchovává vysokou účinnost, která byla dříve spojena u beta-laktamových antibiotik a cefalosporinů první generace pouze s úzkým spektrem účinku. In vitro testy ukazují, že imipenem působí synergicky s aminoglykosidovými antibiotiky proti některým izolovaným kmenům Pseudomonas aeruginosa. 8
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se imipenem významně neabsorbuje. Po i.v. podání 500 mg byly pozorovány maximální plazmatické hladiny kolem 36 µg/ml. Opakované podání nemá vliv na farmakokinetiku imipenemu ani cilastatinu, a nebyla pozorována kumulace imipenem/cilastatinu. Distribuce Přibližně 20% imipenemu a přibližně 40% cilastatinu se váže na plazmatické bílkoviny. Distribuční objem je přibližně 10 l pro obě léčiva. Metabolizmus Imipenem je metabolizován hlavně v proximálních renálních tubulech dehydropeptidázou I na inaktivní metabolit s otevřeným kruhem a výsledkem jsou relativně nízké koncentrace imipenemu v moči. Systémový metabolizmus imipenemu odpovídá přibližně 30%. Cilastatin, inhibitor tohoto enzymu, efektivně zabraňuje metabolizmu imipenemu v ledvinách, čehož výsledkem jsou vyšší koncentrace imipenemu v moči. Cilastatin je částečně metabolizován na acetyl-cilastatin v ledvinách. Eliminace Plazmatická clearance imipenemu je 225 ml/min a cilastatinu kolem 200 ml/min. Výsledkem současného podávání je snížení plazmatické clearance imipenemu na přibližně l95 ml/min a zvýšení renální clearance, záchytu v moči a koncentrace v moči. Plazmatická clearance cilastatinu není ovlivněna. Eliminační poločas je kolem 1 hodiny pro imipenem i pro cilastatin. V nezměněné podobě se vyloučí do moči přibližně 70% podané dávky imipenemu a přibližně 70 80% dávky cilastatinu. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U zdravých starších dobrovolníků (ve věku 65-75 let s normální funkcí ledvin pro tento věk) byla farmakokinetika jednorázové dávky imipenemu 500 mg a cilastatinu 500 mg podané intravenózně po dobu 20 minut shodná s hodnotami předpokládanými u osob s lehkým poškozením ledvin, u kterých není třeba upravovat dávkování. Pacienti se zhoršením funkcí ledvin Plazmatická clearance imipenemu je u osob se středním zhoršením renálních funkcí snížena přibližně o 40 % a u pacientů se závažným postižením renálních funkcí až o 70%. Navíc eliminační poločas se zvyšuje na přibližně 2,5 hodiny. Hemodialyzovaní pacienti mají eliminační poločas přibližně 3,4 hodiny. Clearance cilastatinu je u osob se středně těžkým poškozením ledvin snížena přibližně o 50% a u pacientů s těžkým poškozením ledvin až o 80 %. Navíc eliminační poločas je zvýšen přibližně na 4 hodiny. Hemodialyzovaní pacienti mají eliminační poločas okolo 12 hodin. Během hemodialýzy byla pozorována vyšší clearance pro imipenem a cilastatin. Děti Distribuční objem imipenemu a cilastatinu u dětí je o něco vyšší než u dospělých. Eliminační poločas imipenemu je přibližně 1 hodinu a cilastatinu přibližně 40 minut. 50-70% podané dávky imipenemu/cilastatinu se vylučuje močí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a mutagenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie na březích myších a potkanech neodhalily reprodukční toxicitu. Imipenem/cilastatin podávaný březím opicím druhu cynomolgus v bolusové injekci vedl k toxicitě u samic projevující se jako zvracení, průjem, aborty a úhyn. Když byl imipenem cilastatin podáván březím opicím v dávkách a při rychlosti intravenózní infuze podobných jako při klinickém použití, byla zjištěna minimální nesnášenlivost u matek, byl však pozorován vzestup ztrát plodů. 9
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Hydrogenuhličitan sodný 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s roztokem laktátu. Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Přípravek Imecitin 500 mg/500 mg nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Rekonstituovaný roztok musí být použit okamžitě 6.5 Druh obalu a velikost balení Imecitin 500 mg/500 mg se dodává jako 20 ml bezbarvá skleněná (typ III) injekční lahvička uzavřená bromobutylovou pryžovou zátkou o průměru 20 mm s hliníkovým flip-off uzávěrem. Velikosti balení 1 x 500 mg 10 x 500 mg Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Příprava intravenózního roztoku Následující tabulka uvádí vhodný návod k rekonstituci přípravku Imecitin 500 mg/500 mg pro intravenózní infuzi. Síla Objem přidaného rozpouštědla Přibližná koncentrace (ml) imipenemu (mg/ml) Imecitin 500 mg/500 mg 100 5 Rekonstituce přípravku Imecitin 500 mg/500 mg Obsah lahvičky se musí rozpustit a přenést do příslušného infuzního roztoku k dosažení konečného objemu 100 ml. Doporučený postup je přidat přibližně 10 ml příslušného infuzního roztoku (viz Kompatibilita a stabilita ) do injekční lahvičky. Důkladně protřepat a vzniklou suspenzi přenést do infuzní lahve. UPOZORNĚNÍ: SUSPENZE NENÍ PŘIPRAVENA K PŘÍMÉ INFUZI. Opakujte přidání 10 ml příslušného infuzního roztoku, abyste kompletně převedli obsah injekční lahvičky do lahve infuzního roztoku. Vzniklá směs se promíchává, až vznikne čirý roztok. Rekonstituovaný roztok je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice a zda není zabarven. Rekonstituovaný roztok je bezbarvý až žlutý. Odchylky barvy v povoleném rozmezí nemají vliv na sílu přípravku Roztok je určen pouze k jednorázovému podání. Kompatibilita a stabilita Rekonstituované roztoky se musí použít okamžitě. Imecitin 500 mg/500 mg se může rekonstituovat ve vodě na injekci nebo 0,9% roztoku chloridu sodného pro infuzi. Nepoužitý roztok a lahvička mají být odpovídajícím způsobem zlikvidovány v souladu s místními požadavky. 10
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Island 8.REGISTRAČNÍ ČÍSLA 15/695/10-C 9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 15.9.2010 10.DATUM REVIZE TEXTU 7.12.2010 11