Příloha I Seznam názvů léčivých přípravků, lékové formy, koncentrace, způsob(y), držitelé rozhodnutí o registraci v členských státech 1
Členský stát EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob Obsah (koncentrace) Rakousko Rakousko Rakousko Rakousko Belgie Belgie Belgie Bulharsko Bulharsko GlaxoSmithKline Pharma GmbH, Albert Schweitzer-Gasse 6, A-1140 Wien AUSTRIA GlaxoSmithKline Pharma GmbH, Albert Schweitzer-Gasse 6, A-1140 Wien AUSTRIA GlaxoSmithKline Pharma GmbH, Albert Schweitzer-Gasse 6, A-1140 Wien AUSTRIA GlaxoSmithKline Pharma GmbH, Albert Schweitzer-Gasse 6, A-1140 Wien AUSTRIA GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul 13 1332 Genval BELGIUM GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul 13 1332 Genval BELGIUM GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul 13 1332 Genval BELGIUM Glaxo Group Ltd., Greenford, Middlesex UB6 0NN Glaxo Group Ltd., Greenford, Middlesex UB6 0NN Curocef 1500 mg - Trockenstechampull en Curocef 1500 mg Trockensubstanz zur Infusionsbereitung Curocef 250 mg - Trockenstechamupll en Curocef 750 mg - Trockenstechampull en 1.5 g 1.5 g 250 mg 750 mg injekční nebo infuzní roztok infuzní roztok infuzní roztok nebo intravenózní nebo intravenózní Injekce : 1.5g/15ml Infuze : 1.5g/15 ml + 50ml nebo 100 ml 1.5g/15 ml + 50ml nebo 100 ml 250 mg/1 ml nebo 250mg /2-5ml /3 ml nebo 750 mg/6 10 ml 1.5g 50ml 1.5g 15ml 6ml 1.5g 15ml 6ml 2
Členský stát EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob Obsah (koncentrace) Bulharsko Kypr Kypr Kypr Kypr Česká republika Česká republika Glaxo Group Ltd., Greenford, Middlesex UB6 0NN Glaxo Group Limited Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Glaxo Group Limited Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Glaxo Group Limited Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Glaxo Group Limited Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Glaxo Group Ltd., Glaxo Welcome House, Berkeley avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN Glaxo Group Ltd., Glaxo Welcome House, Berkeley avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN 1.5G 1.5g 1.5G 1.5g infuzní roztok infuzní roztok 3ml 1.5g 50ml 1.5g 15ml 6ml 3ml 1.5g 50ml 1.5g 15ml 3
Členský stát EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob Obsah (koncentrace) Česká republika Česká republika Dánsko Dánsko Dánsko Dánsko Dánsko Dánsko Estonsko Estonsko Glaxo Group Ltd., Glaxo Welcome House, Berkeley avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN Glaxo Group Ltd., Glaxo Welcome House, Berkeley avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN GlaxoSmithKline Pharma A/S Nykaer 68, 2605 Broendby DENMARK GlaxoSmithKline Pharma A/S Nykaer 68, 2605 Broendby DENMARK GlaxoSmithKline Pharma A/S Nykaer 68, 2605 Broendby DENMARK GlaxoSmithKline Pharma A/S Nykaer 68, 2605 Broendby DENMARK GlaxoSmithKline Pharma A/S Nykaer 68, 2605 Broendby DENMARK GlaxoSmithKline Pharma A/S Nykaer 68, 2605 Broendby DENMARK Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN Glaxo Group LtdGlaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN 750 mg 750 mg 250mg 250mg infuzní roztok, intramuskulární, intramuskulární 3ml 6ml 1.5g 50ml 1.5g 15ml 250mg 1ml 250mg 2ml 3ml 6ml 1.5g 4
Členský stát EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob Obsah (koncentrace) Finsko Finsko Finsko Finsko Finsko Finsko Francie Francie Francie GlaxoSmithKline Oy P.O.Box 24 Piispansilta 9 A, FI- 02231 Espoo FINLAND GlaxoSmithKline Oy P.O.Box 24 Piispansilta 9 A, FI- 02231 Espoo FINLAND GlaxoSmithKline Oy P.O.Box 24 Piispansilta 9 A, FI- 02231 Espoo FINLAND GlaxoSmithKline Oy P.O.Box 24 Piispansilta 9 A, FI- 02231 Espoo FINLAND GlaxoSmithKline Oy P.O.Box 24 Piispansilta 9 A, FI- 02231 Espoo FINLAND GlaxoSmithKline Oy P.O.Box 24 Piispansilta 9 A, FI- 02231 Espoo FINLAND Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles 78163 Marly-le-Roi Cedex FRANCE Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles 78163 Marly-le-Roi Cedex FRANCE Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles 78163 Marly-le-Roi Cedex FRANCE 250mg 250mg Zinnat 1.5g Zinnat 250mg Zinnat injekční/infuzní roztok/suspenzi injekční/infuzní roztok/suspenzi injekční roztok/suspenzi injekční/infuzní roztok/suspenzi injekční roztok/suspenzi injekční roztok/suspenzi infuzní roztok Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi Intravenous Use a intramuskulární (Pouze jedna MA pro sílu 250 mg) 1.5g / 15ml 1.5g / 50-100 ml 250mg / 2ml 250mg / 2ml / 3ml / 6ml 1.5g 50ml 250mg 5
Členský stát EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob Obsah (koncentrace) Francie Řecko Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles 78163 Marly-le-Roi Cedex FRANCE GlaxoSmithKline a.e.b.e, Leof. Kifissias 266, 152 32 Halandri, Athens GREECE Zinnat infuzní roztok a intramuskulární 1.5g /inj. lahvička Řecko GlaxoSmithKline a.e.b.e, Leof. Kifissias 266, 152 32 Halandri, Athens GREECE 250mg intramuskulární 250mg/ inj. lahvička Řecko Maďarsko Maďarsko Maďarsko Maďarsko Maďarsko Island GlaxoSmithKline a.e.b.e, Leof. Kifissias 266, 152 32 Halandri, Athens GREECE GlaxoSmithKline Kft. 1124 Bp, Csörsz u. 43. HUNGARY GlaxoSmithKline Kft. 1124 Bp, Csörsz u. 43. HUNGARY GlaxoSmithKline Kft. 1124 Bp, Csörsz u. 43. HUNGARY GlaxoSmithKline Kft. 1124 Bp, Csörsz u. 43. HUNGARY GlaxoSmithKline Kft. 1124 Bp, Csörsz u. 43. HUNGARY GlaxoSmithKline ehf. Thverholt 14 105 Reykjavík. ICELAND 250mg Injekční roztok 250mg Injekční roztok infuzní roztok intramuskulární / inj. lahvička 1.5g 250mg + 1 x 2ml rozpouštědlo 250mg +1 x 6ml rozpouštědlo 1.5g 50ml 6
Členský stát EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob Obsah (koncentrace) Island Island Island Irsko Irsko Irsko GlaxoSmithKline ehf. Thverholt 14 105 Reykjavík. ICELAND GlaxoSmithKline ehf. Thverholt 14 105 Reykjavík. ICELAND GlaxoSmithKline ehf. Thverholt 14 105 Reykjavík. ICELAND GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16 IRELAND GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16 IRELAND GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16 IRELAND 250mg infuzní roztok injekční nebo infuzní roztok nebo suspenzi nebo intramuskulární nebo intramuskulární 1.5g 15ml 3ml 6ml 1.5g 250mg Itálie GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 37135 Verona ITALY Curoxim 250mg Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi 250mg/ml 7
Členský stát EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob Obsah (koncentrace) Itálie GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 37135 Verona ITALY Curoxim 500mg Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi 500mg/2ml Itálie GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 37135 Verona ITALY Curoxim Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi /3ml Itálie GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 37135 Verona ITALY Curoxim 1g Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi 1g/10ml Itálie GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 37135 Verona ITALY Curoxim 1g Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi 1g/4ml Itálie Itálie Itálie Litva GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 37135 Verona ITALY GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 37135 Verona ITALY GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 37135 Verona ITALY Glaxo Operations UK Limited, Greenford, Middlesex, UB6 0HE, Curoxim 2g Curoxim 1.5g Curoxim infuzní roztok infuzní roztok infuzní roztok / 2 g 1.5 g 750 mg 8
Členský stát EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob Obsah (koncentrace) Litva Litva Lucembursko Lucembursko Lucembursko Lucembursko Lucembursko Glaxo Operations UK Limited, Greenford, Middlesex, UB6 0HE, Glaxo Operations UK Limited, Greenford, Middlesex, UB6 0HE, GLAXOSMITHKLINE PHARMACEUTICALS SA 2-4-6, AVENUE PASCAL 1330 WAVRE BELGIUM GLAXOSMITHKLINE PHARMACEUTICALS SA 2-4-6, AVENUE PASCAL 1330 WAVRE BELGIUM GLAXOSMITHKLINE PHARMACEUTICALS SA 2-4-6, AVENUE PASCAL 1330 WAVRE BELGIUM GLAXOSMITHKLINE PHARMACEUTICALS SA 2-4-6, AVENUE PASCAL 1330 WAVRE BELGIUM GLAXOSMITHKLINE PHARMACEUTICALS SA 2-4-6, AVENUE PASCAL 1330 WAVRE BELGIUM 250mg Prášek a rozpouštědlo pro Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok infuzní roztok / / 1.5g 50ml 1.5g 15ml 6ml 50ml 3ml 9
Členský stát EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob Obsah (koncentrace) Malta Malta Malta Malta Nizozemsko Nizozemsko Nizozemsko Glaxo Operations UK Limited Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0HE Glaxo Operations UK Limited Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0HE Glaxo Operations UK Limited Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0HE Glaxo Operations UK Limited Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0HE Glaxo Smith Kline B.V. Huis ter Heideweg 62 3705 LZ ZEIST NETHERLANDS Glaxo Smith Kline B.V. Huis ter Heideweg 62 3705 LZ ZEIST NETHERLANDS Glaxo Smith Kline B.V. Huis ter Heideweg 62 3705 LZ ZEIST NETHERLANDS 250mg 250mg 250mg injekční suspenzi injekční suspenzi injekční suspenzi injekční suspenzi injekční suspenzi injekční suspenzi 250mg 2ml 250mg 1ml 6ml 3ml 1.5g 15ml 1.5g 100ml 250mg 2ml (i.v.) 250 mg 1 ml (i.m.) 10
Členský stát EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob Obsah (koncentrace) Nizozemsko Glaxo Smith Kline B.V. Huis ter Heideweg 62 3705 LZ ZEIST NETHERLANDS injekční suspenzi 6ml (i.v.) 750 mg 3 ml (i.m.) Norsko Norsko Norsko Norsko Norsko Norsko GlaxoSmithKline AS Forskningsveien 2A Postboks 180 Vinderen 0319 Oslo NORWAY GlaxoSmithKline AS Forskningsveien 2A Postboks 180 Vinderen 0319 Oslo NORWAY GlaxoSmithKline AS Forskningsveien 2A Postboks 180 Vinderen 0319 Oslo NORWAY GlaxoSmithKline AS Forskningsveien 2A Postboks 180 Vinderen 0319 Oslo NORWAY GlaxoSmithKline AS Forskningsveien 2A Postboks 180 Vinderen 0319 Oslo NORWAY GlaxoSmithKline AS Forskningsveien 2A Postboks 180 Vinderen 0319 Oslo NORWAY 250mg 250mg infuzní roztok 1.5g 50ml 1.5g 15ml 250mg 1ml 250mg 2ml 6ml 3ml 11
Členský stát EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob Obsah (koncentrace) Polsko Polsko Portugalsko Portugalsko Rumunsko Rumunsko Slovinsko Slovinsko GlaxoSmithKline Export Ltd. 980 Great West Road Brentford, Middlesex, TW8 9GS GlaxoSmithKline Export Ltd. 980 Great West Road Brentford, Middlesex, TW8 9GS GlaxoWellcome Farmacêutica Lda Rua Dr António Loureiro Borges nº3 Arquiparque Miraflores 1495-131 Algés PORTUGAL GlaxoWellcome Farmacêutica Lda Rua Dr António Loureiro Borges nº3 Arquiparque Miraflores 1495-131 Algés PORTUGAL Glaxo Operations UK Limited, GlaxoSmithKline House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Glaxo Operations UK Limited, GlaxoSmithKline House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, GSK d.o.o., Ljubljana Cvetkova ulica 29 SI-1000 Ljubljana SLOVENIA GSK d.o.o., Ljubljana Cvetkova ulica 29SI-1000 Ljubljana SLOVENIA Curoxime Curoxime 1500mg prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje 750 mg prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje 1.5g injekční a infuzní roztok injekční suspenzi nebo injekční a infuzní roztok Prášek a rozpouštědlo pro Prášek a rozpouštědlo pro injekční nebo infuzní roztok injekční nebo infuzní roztok, / 1.5g/15ml 1.5g/50-100ml 1.5g (Monovial) /3ml IM /6ml IV IV (Monovial) 6ml 3ml 6ml 3ml 1.5g 15ml/ 1.5g 50ml /3ml 6ml 12
Členský stát EU/EHP Držitel rozhodnutí o registraci Smyšlený název Název Koncentrace Léková forma Způsob Obsah (koncentrace) Švédsko Švédsko Švédsko Velká Británie Velká Británie Velká Británie GlaxoSmithKline AB Box 516 169 29 Solna SWEDEN GlaxoSmithKline AB Box 516 169 29 Solna SWEDEN GlaxoSmithKline AB Box 516 169 29 Solna SWEDEN Glaxo Operations UK Ltd, Stockley Park West, Uxbridge, Middlesex, UB11 1BT Glaxo Operations UK Ltd, Stockley Park West, Uxbridge, Middlesex, UB11 1BT Glaxo Operations UK Ltd, Stockley Park West, Uxbridge, Middlesex, UB11 1BT 250mg infuzní roztok injekční roztok/injekční suspenzi a intramuskulární a intramuskulární a intramuskulární 13
Příloha II Vědecké závěry a zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci 14
Vědecké závěry Celkové shrnutí vědeckého hodnocení přípravku a souvisejících názvů (viz příloha I) Přípravek obsahuje sodnou sůl cefuroximu, baktericidní cefalosporinové antibiotikum druhé generace. Cefuroxim vykazuje baktericidní účinek založený na inhibici bakteriálních enzymů, které jsou nezbytné pro syntézu buněčné stěny (peptidoglykanovou syntézu), což vede k buněčné smrti. Přípravek byl v Evropě poprvé schválen na začátku 80. let minulého století a je dostupný v parenterálních formách. Přípravek byl zapsán do seznamu přípravků, jejichž souhrny údajů o přípravcích podléhají harmonizaci z důvodu rozdílných národních rozhodnutí, které členské státy přijaly v souvislosti s registrací výše uvedeného přípravku. Proto bylo iniciováno předložení věci k přezkoumání podle čl. 30 odst. 2 směrnice 2001/83/ES s cílem odstranit tyto rozdíly a harmonizovat informaci o přípravku v celé EU. Bod 4.1 Terapeutické indikace Výbor CHMP zaznamenal velkou míru rozdílnosti v národně schválených indikacích, a proto přezkoumal dostupné údaje podporující všechny jednotlivé indikace a věkové skupiny pacientů. Komunitně získaná pneumonie Výbor CHMP uvedl, že ačkoli byla předložena pouze jedna dvojitě zaslepená studie, bylo předloženo také několik dalších komparátorem kontrolovaných a randomizovaných studií, z nichž některé byly provedeny nedávno a prokázaly dostatečnou účinnost cefuroximu. Proto výbor CHMP dospěl k závěru, že existuje dostatek údajů na podporu indikace u dospělých a že by údaje o účinnosti u dospělých pacientů mohly být extrapolovány na pediatrickou populaci. Výbor CHMP usoudil, že indikace je přijatelná pro všechny populace. Akutní exacerbace chronické bronchitidy Výbor CHMP vzal na vědomí předloženou dvojitě zaslepenou, srovnávací, randomizovanou studii a považuje její schéma za vyhovující. Jelikož studie prokázala non-inferioritu cefuroximu, výbor CHMP usoudil, že indikace je přijatelná. Infekce horních cest dýchacích Výbor CHMP považuje navržené znění indikace za příliš všeobecné a uvedl, že většinu infekcí horních cest dýchacích lze dobře léčit perorálně nebo odezní spontánně. Výbor CHMP přezkoumal předložené klinické studie, ale údaje považuje za nedostatečné. Výbor CHMP rovněž uvedl, že nebyly dostupné žádné srovnávací, placebem kontrolované nebo dvojitě zaslepené studie s ohledem na omezenou indikaci závažných otorinolaryngologických infekcí. Výbor CHMP proto doporučil tuto indikaci odstranit. Infekce močových cest Výbor CHMP zvážil předložené údaje, sestávající z jedenácti malých nesrovnávacích studií a dvou otevřených srovnávacích studií. Výbor CHMP zmínil bohaté klinické zkušenosti podporující použití cefuroximu v této indikaci. Výbor CHMP rovněž uvedl, že existuje málo možností léčby, které by byly vhodné pro těhotné ženy s pyelonefritidou. Závěrem výbor CHMP usoudil, že indikace komplikované infekce močových cest včetně pyelonefritidy je přijatelná. Infekce kůže a měkkých tkání Výbor CHMP přezkoumal předložené údaje a shodl se, že stafylokok a streptokok, tedy kmeny bakterií, které nejčastěji způsobují infekce kůže a měkkých tkání, jsou citlivé na cefuroxim. Na základě poskytnutých údajů výbor CHMP usoudil, že indikace infekce měkkých tkání: celulitida, erysipel a ranné infekce je přijatelná. Infekce kostí a kloubů Po přezkoumání dostupných údajů, sestávajících z malých nesrovnávacích studií výbor CHMP považuje tyto údaje za velmi omezené a metodologie studií za sporné. Výbor CHMP usoudil, že údaje o penetraci kostí nepřevyšují nedostatek podpůrných klinických údajů. Výbor CHMP proto doporučil tuto indikaci odstranit. 15
Porodnické a gynekologické infekce Výbor CHMP přezkoumal dvě předložené otevřené studie, které však uváděly, že cefuroxim není účinný proti řadě kmenů bakterií izolovaných v porodnických a gynekologických infekcích buď z důvodu inherentní rezistence, nebo z důvodu získané rezistence. Výbor CHMP usoudil, že tato indikace nemá dostatečnou podporu a doporučil tedy její odstranění. Gonorea Výbor CHMP přezkoumal předložené studie; ve většině z nich byl podáván cefuroxim v kombinaci s probenecidem spíše než cefuroxim samotný. Výbor CHMP rovněž uvedl, že ačkoli nejčastějším koexistujícím patogenem u pacientů s gonoreou je Chlamydia trachomatis, nebyly předloženy žádné údaje týkající se kombinované terapie (cefuroxim s dalším antibiotikem) k léčbě pacientů se souběžnou infekcí bakteriemi N. gonorrhoeae a C. trachomatis, nebo N. gonorrhoeae a anaerobními bakteriemi. Výbor CHMP usoudil, že dostupné údaje nepodporují tuto indikaci a doporučil tedy její odstranění. Septikémie a meningitida Výbor CHMP přezkoumal studie septikémie, které byly staré, nebyly srovnávací a zahrnovaly malý počet pacientů. Studie byly provedeny v době, kdy získaná rezistence nepředstavovala hlavní problém. S ohledem na meningitidu výbor CHMP uvedl, že většina studií identifikovala H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumonia a S. aureus (non-mrsa) jako převládající kmeny bakterií, což neodráží aktuální situaci v EU, kde aerobní gramnegativní bacily zaujímají stále významnější místo mezi původci infekcí. Výbor CHMP dospěl k závěru, že klinické údaje a údaje Evropského výboru pro stanovení antimikrobiální citlivosti (EUCAST) nepodporují léčbu meningitidy. Závěrem výbor CHMP usoudil, že údaje na podporu indikace septikémie a meningitidy jsou nedostatečné, a doporučil tedy jejich odstranění. Nitrobřišní infekce Výbor CHMP přezkoumal předložené údaje a usoudil, že distribuce infekcí ve dvou největších předložených studiích podporují navrženou indikaci; cefuroxim však není vhodný k léčbě infekcí způsobených gramnegativními nefermentujícími bakteriemi. Závěrem výbor CHMP usoudil, že indikace je přijatelná. Profylaxe Po posouzení všech údajů předložených na podporu různých navržených indikací k profylaxi cefuroximem výbor CHMP usoudil, že indikace profylaxe infekce u gastrointestinálních (včetně ezofageálních), ortopedických, kardiovaskulárních a gynekologických operací (včetně císařského řezu) jsou přijatelné. Indikace u novorozenců Výbor CHMP přezkoumal údaje týkající se novorozenců, včetně údajů o rozmezí a intervalu dávkování. Výbor CHMP definoval novorozence jako děti do věku 3 týdnů včetně právě narozených dětí a shodl se, že cefuroxim se používal u novorozenců po mnoho let bez žádných vážných obav ohledně bezpečnosti. Výbor CHMP se shodl, že novorozencům lze podávat obdobnou celkovou denní dávku, která je doporučena pro děti (30 až 100 mg/kg/den), avšak s kratší frekvencí, rozdělené do 2 nebo 3 dílčích dávek denně, a to z důvodu delšího poločasu v séru. Závěrem výbor CHMP přijal následující harmonizované indikace a znění bodu 4.1: Přípravek je indikován k léčbě níže uvedených infekcí u dospělých a u dětí včetně novorozenců (od narození) (viz body 4.4 a 5.1). Komunitně získaná pneumonie Akutní exacerbace chronické bronchitidy Komplikované infekce močových cest, včetně pyelonefritidy Infekce měkkých tkání: celulitida, erysipel Nitrobřišní infekce (viz bod 4.4) Profylaxe infekce u gastrointestinálních (včetně ezofageálních), ortopedických, kardiovaskulárních a gynekologických operací (včetně císařského řezu) 16
V případě léčby a prevence infekcí, u nichž je vysoce pravděpodobná přítomnost anaerobních mikroorganismů, je třeba cefuroxim podávat v kombinaci s vhodným baktericidním agens. Je třeba vzít v úvahu oficiální pokyny týkající se správného použití antibakteriálních látek. Bod 4.2 Dávkování a způsob Výbor CHMP zaznamenal velkou míru rozdílnosti v národně schválených dávkováních a doporučeních, a proto přezkoumal dostupné údaje na podporu harmonizace bodu 4.2. Výbor CHMP přezkoumal doporučené dávkování pro každou jednotlivou indikaci. Výbor CHMP se shodl, že u běžně používaných schémat intravenózní a intramuskulárního dávkování (tj. 750 mg až 1500 mg s podáváním každých 8 hodin) lze očekávat účinnost vůči mikroorganismům s minimální inhibiční koncentrací až 8 μg/ml včetně. Výbor CHMP usoudil, že u parenterálního cefuroximu mezi méně citlivé bakterie patří převážně Enterobacteriaceae (např. E. coli, P. mirabilis a Klebsiella spp). Výbor CHMP tedy sledoval hraniční hodnoty podle EUCAST, které u Enterobactariaceae činí 8 μg/ml, a k léčbě infekcí způsobených výše uvedenými bakteriemi doporučil dávkovací schéma 1500 mg každých 8 hodin. Výbor CHMP doporučil u všech pacientů zrušit možnost parenterálně perorální sekvenční terapie z důvodu významného omezení expozice léčivé látky při přechodu na perorální lékovou formu. Výbor CHMP přezkoumal údaje s ohledem na pacienty s poruchou funkce ledvin a usoudil, že navržené doporučené dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin je přijatelné. S ohledem na pacienty s poruchou funkce jater výbor CHMP uvedl, že u jaterní dysfunkce se nepředpokládá její dopad na farmakokinetiku cefuroximu. S ohledem na způsob výbor CHMP uvedl, že přípravek by se měl podávat intravenózní injekcí po dobu 3 až 5 minut přímo do žíly nebo pomocí infuzní hadičky nebo soupravy po dobu 30 až 60 minut nebo hlubokou intramuskulární injekcí. Závěrem výbor CHMP přijal harmonizované znění bodu 4.2. Méně závažné rozdíly v dalších bodech souhrnu údajů o přípravku, označení na obalu a příbalové informaci Výbor CHMP rovněž přijal harmonizované znění zbývajících bodů souhrnu údajů o přípravku a sladil označení na obalu a příbalovou informaci s přijatým harmonizovaným souhrnem údajů o přípravku. Zdůvodnění potřebných úprav souhrnu údajů o přípravku, označení na obalu a příbalové informace Důvodem tohoto postup přezkoumání byla harmonizace souhrnu údajů o přípravku, označení na obalu a příbalové informace. Výbor CHMP posoudil údaje předložené držitelem rozhodnutí o registraci, zprávy o hodnocení vypracované zpravodajem a spoluzpravodajem a vědeckou diskuzi v rámci výboru CHMP a dospěl ke stanovisku, že poměr přínosů a rizik přípravku a souvisejících názvů je příznivý. Vzhledem k tomu, že: výbor CHMP zvážil předložení věci k přezkoumání podle článku 30 směrnice 2001/83/ES; výbor CHMP posoudil zjištěné rozdíly v bodech týkajících se terapeutických indikací a dávkování a způsobu, jakož i ve zbývajících bodech souhrnu údajů o přípravku a souvisejících názvů; výbor CHMP přezkoumal údaje, které předložil držitel rozhodnutí o registraci, včetně údajů z klinických studií, publikované literatury a klinické dokumentace, která potvrzuje opodstatněnost navržené harmonizace informace o přípravku; výbor CHMP schválil harmonizaci souhrnu údajů o přípravku, označení na obalu a příbalové informace navrženou držitelem rozhodnutí o registraci; výbor CHMP doporučil změnu podmínek rozhodnutí o registraci přípravku a souvisejících názvů (viz příloha I), jehož souhrn údajů o přípravku, označení na obalu a příbalová informace jsou součástí přílohy III. 17
PŘÍLOHA III SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU, OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE Poznámka: Tento souhrn údajů o přípravku, označení na obalu a příbalová informace je verzí platnou v době rozhodnutí Komise. Po rozhodnutí Komise aktualizují příslušné orgány členského státu ve spolupráci s referenčním členským státem údaje o přípravku tak, jak je požadováno. Tento souhrn údajů o přípravku, označení na obalu a příbalová informace nemusí tudíž nutně představovat aktuální znění. 18
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 19
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU a související názvy (viz Příloha I) 250 mg prášek pro a související názvy (viz Příloha I) 750 mg prášek pro a související názvy (viz Příloha I) 1,5 g prášek pro a související názvy (viz Příloha I) 250 mg prášek a rozpouštědlo pro a související názvy (viz Příloha I) 500 mg prášek a rozpouštědlo pro a související názvy (viz Příloha I) 750 mg prášek a rozpouštědlo pro a související názvy (viz Příloha I) 1 g prášek a rozpouštědlo pro a související názvy (viz Příloha I) 750 mg prášek pro infuzní roztok a související názvy (viz Příloha I) 1,5 g prášek pro infuzní roztok a související názvy (viz Příloha I) 2 g prášek pro infuzní roztok a související názvy (viz Příloha I) 250 mg prášek pro injekční nebo infuzní roztok a související názvy (viz Příloha I) 750 mg prášek pro injekční nebo infuzní roztok a související názvy (viz Příloha I) 1,5 g prášek pro injekční nebo infuzní roztok a související názvy (viz Příloha I) 750 mg prášek pro infuzní roztok (Monovial) a související názvy (viz Příloha I) 1,5 g prášek pro infuzní roztok (Monovial) [viz Příloha I - doplní se národní údaje] 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Síla přípravku Množství sodíku v jedné injekční lahvičce 250 mg 14 mg 500 mg 28 mg 750 mg 42 mg 1 g 56 mg 1,5 g 83 mg 2 g 111 mg 3. LÉKOVÁ FORMA 250 mg, 750 mg, 1,5 g prášek pro 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1 g prášek a rozpouštědlo pro Prášek a rozpouštědlo pro 250 mg, 750 mg, 1,5 g prášek pro injekční nebo infuzní roztok injekční nebo infuzní roztok 750 mg, 1,5 g, 2 g prášek pro infuzní roztok infuzní roztok 750 mg, 1,5 g prášek pro infuzní roztok (Monovial) infuzní roztok 20
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek je indikován k léčbě níže uvedených infekcí u dospělých a dětí včetně novorozenců (od narození) (viz body 4.4 a 5.1). Komunitní pneumonie. Akutní exacerbace chronické bronchitidy. Komplikované infekce močových cest, včetně pyelonefritidy. Infekce měkkých tkání: celulitida, erysipel a ranné infekce. Intraabdominální infekce (viz bod 4.4). Profylaxe infekce při gastrointestinálních (včetně ezofageálních), ortopedických, kardiovaskulárních a gynekologických chirurgických výkonech (včetně císařského řezu). V léčbě a prevenci infekcí, u kterých je velká pravděpodobnost, že jsou způsobeny anaerobními organismy, je třeba podávat cefuroxim s dalšími vhodnými antibiotiky. Při použití přípravku je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibiotik. 4.2 Dávkování a způsob Dávkování Tabulka 1. Dospělí a děti 40 kg Indikace Komunitní pneumonie a akutní exacerbace chronické bronchitidy Infekce měkkých tkání: celulitida, erysipel a ranné infekce Intraabdominální infekce Komplikované infekce močových cest, včetně pyelonefritidy Dávka 750 mg každých 8 hodin (intravenózně nebo intramuskulárně) 1,5 g každých 8 hodin (intravenózně nebo intramuskulárně) Závažné infekce Profylaxe infekce při gastrointestinálních, gynekologických (včetně císařského řezu) a ortopedických chirurgických výkonech Profylaxe infekce při kardiovaskulárních a ezofageálních chirurgických výkonech 750 mg každých 6 hodin (intravenózně) 1,5 g každých 8 hodin (intravenózně) 1,5 g při úvodu do anestezie. Tato dávka může být doplněna dvěma dávkami (intramuskulárně) po 8 a 16 hodinách. 1,5 g při úvodu do anestezie, poté 750 mg (intramuskulárně) každých 8 hodin po dobu dalších 24 hodin. 21
Tabulka 2. Děti < 40kg Komunitní pneumonie Komplikované infekce močových cest, včetně pyelonefritidy Infekce měkkých tkání: celulitida, erysipel a ranné infekce Intraabdominální infekce Kojenci a batolata > 3 týdny a děti < 40 kg 30 až 100 mg/kg/den (intravenózně) podaných ve 3 nebo 4 rozdělených dávkách pro většinu infekcí je vhodná dávka 60 mg/kg/den Kojenci (od narození do 3 týdnů) 30 až 100 mg/kg/den (intravenózně) podaných ve 2 nebo 3 rozdělených dávkách (viz bod 5.2) Porucha funkce ledvincefuroxim je primárně vylučován ledvinami. Proto se, stejně jako u všech takových antibiotik, u pacientů s výraznou poruchou funkce ledvin doporučuje snížení dávek přípravku z důvodu kompenzace jeho pomalejšího vylučování. Tabulka 3. Doporučené dávky přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin Clearance kreatininu T 1/2 (hodiny) Dávka (mg) > 20 ml/min/1,73 m 2 1,7 2,6 Není nutné snižovat standardní dávku (750 mg až 1,5 g třikrát denně). 10-20 ml/min/1,73 m 2 4,3 6,5 750 mg dvakrát denně < 10 ml/min/1,73 m 2 14,8 22,3 750 mg jednou denně Pacienti na hemodialýze 3,75 Na konci každé dialýzy je nutné podat další dávku 750 mg intravenózně nebo intramuskulárně; navíc k parenterálnímu lze sodnou sůl cefuroximu přidat k peritoneální dialyzační tekutině (obvykle 250 mg na každé 2 litry dialyzační tekutiny). Pacienti s renálním selháním na kontinuální arteriovenózní hemodialýze (CAVH) nebo vysokoprůtokové hemofiltraci (HF) na jednotkách intenzivní péče 7,9-12,6 (CAVH) 1,6 (HF) 750 mg dvakrát denně; při nízkoprůtokové hemofiltraci se postupuje podle doporučeného dávkování pro poruchu funkce ledvin. Porucha funkce jater Cefuroxim se primárně vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce jater se neočekává, že by měla vliv na farmakokinetiku cefuroximu. Způsob Přípravek je třeba podávat intravenózně po dobu 3 až 5 minut přímo do žíly, nebo pomocí intravenózní kanyly nebo infuze po dobu 30 až 60 minut, nebo hlubokou intramuskulární injekcí. Instrukce týkající se rekonstituce léčivého přípravku před m, viz bod 6.6. 750 mg, 1,5 g prášek pro infuzní roztok (Monovial). 22
Instrukce týkající se rekonstituce léčivého přípravku před m, viz bod 6.6. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na cefuroxim nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti se známou přecitlivělostí na cefalosporinová antibiotika. Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce) na jakýkoli jiný typ betalaktamových antibiotik (peniciliny, monobaktamy a karbapenemy) v anamnéze. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hypersenzitivní reakce Stejně jako u všech betalaktamových antibiotik byly hlášeny závažné, někdy fatální, hypersenzitivní reakce. V případě závažných hypersenzitivních reakcí musí být léčba cefuroximem okamžitě ukončena a musí být zahájena příslušná léčebná opatření. Před zahájením léčby je zapotřebí prověřit, zda pacient nemá v anamnéze závažné hypersenzitivní reakce na cefuroxim, jiné cefalosporiny nebo na jiné typy betalaktamových antibiotik. Opatrnost je zapotřebí při podávání cefuroximu pacientům s méně závažnými hypersenzitivními reakcemi na jiná betalaktamová antibiotika v anamnéze. Současná léčba silnými diuretiky nebo aminoglykosidy Cefalosporinová antibiotika ve vysokých dávkách je třeba podávat s opatrností u pacientů, kteří jsou současně léčení silnými diuretiky, jako je furosemid nebo aminoglykosidy. Při použití této kombinace byla hlášena porucha funkce ledvin. U starších pacientů a u pacientů se známou již existující poruchou funkce ledvin je třeba monitorovat renální funkce (viz bod 4.2). Přerůstání necitlivých mikroorganismů Při používání cefuroximu může dojít k přerůstání kvasinky rodu Candida. Prodloužené používání může rovněž vést k přerůstání dalších necitlivých mikroorganismů (např. enterokoků a bakterií Clostridium difficile), které může vyžadovat přerušení léčby (viz bod 4.8). Při léčbě cefuroximem byl zaznamenán výskyt pseudomembranózní kolitidy související s léčbou antibiotiky, která může být, co se závažnosti týče, mírná až život ohrožující. Tuto diagnózu je nutné zvážit u pacientů s průjmem, který se objeví během nebo po podávání cefuroximu (viz bod 4.8). Je nutné zvážit přerušení léčby cefuroximem a zahájení specifické léčby infekce způsobené bakterií Clostridium difficile. Nesmí se podávat léčivé přípravky, které inhibují střevní peristaltiku. Intraabdominální infekce Kvůli svému spektru účinnosti není cefuroxim vhodný k léčbě infekcí způsobených gramnegativními nefermentujícími bakteriemi (viz bod 5.1). 23
Interference s diagnostickými testy Vývoj pozitivního Coombsova testu v souvislosti s použitím cefuroximu může interferovat s křížovou krevní zkouškou (viz bod 4.8). Slabou interferenci lze pozorovat při použití metod založených na redukci mědi (Benediktova a Fehlingova zkouška, Clinitest). Nemělo by to však vést k falešně pozitivním výsledkům, jaké lze pozorovat u některých jiných cefalosporinů. Při testu s ferrikyanidem může dojít k falešně negativnímu výsledku, proto se ke stanovení hladin glukózy v krvi/plazmě u pacientů léčených sodnou solí cefuroximu doporučuje použít buď glukózooxidázovou nebo hexokinázovou metodu. Důležité informace o pomocných látkách Přípravek, prášek pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku obsahuje sodík. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku: 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Cefuroxim může ovlivňovat střevní mikroflóru, což může vést ke snížení reabsorpce estrogenu, a tím ke snížení účinnosti kombinovaných perorálních antikoncepčních přípravků. Cefuroxim se vylučuje glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Podávání současně s probenecidem se nedoporučuje. Současné podávání probenecidu prodlužuje vylučování antibiotika a vede ke zvýšeným maximálním hladinám v séru. Potenciálně nefrotoxické léky a kličková diuretika Léčba vysokou dávkou cefalosporinů vyžaduje opatrnost u pacientů, kteří užívají silná diuretika (např. furosemid) nebo potenciálně nefrotoxické přípravky (např. aminoglykosidová antibiotika), protože nelze vyloučit, že tyto kombinace léčiv způsobují poškození renálních funkcí. Jiné interakce Stanovení hladiny glukózy v krvi/plazmě: viz bod 4.4. Společné použití s perorálními antikoagulancii může vést ke zvýšení hodnot mezinárodního normalizovaného poměru (international normalised ratio, INR). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství K dispozici je pouze omezené množství údajů týkajících se použití cefuroximu u těhotných žen. Studie se zvířaty neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek by měl být předepisován těhotným ženám pouze v případě, kdy prospěch z léčby převáží možná rizika. Bylo prokázáno, že cefuroxim prochází placentou a v amniální tekutině i v pupečníkové krvi dosahuje po intramuskulárním nebo intravenózním matce terapeutických hladin. Kojení Cefuroxim se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Nežádoucí reakce se při terapeutických dávkách neočekávají, ačkoli riziko průjmu a mykotických infekcí sliznic nelze vyloučit. Rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu cefuroximem musí být učiněno po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku. Fertilita 24
Žádné údaje týkající se účinku sodné soli cefuroximu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Reprodukční studie se zvířaty neprokázaly žádný vliv na fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky cefuroximu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě známých nežádoucích účinků však není pravděpodobné, že by cefuroxim měl vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou neutropenie, eosinofilie, přechodný vzestup hladiny jaterních enzymů nebo bilirubinu, zvláště u pacientů s již existujícím jaterním onemocněním, nebyl však prokázán škodlivý vliv na játra a reakce v místě aplikace. Kategorie četností přiřazené nežádoucím účinkům níže jsou odhady, protože pro většinu nežádoucích účinků nejsou vhodné údaje pro výpočet incidence k dispozici. Incidence nežádoucích účinků souvisejících se sodnou solí cefuroximu se navíc může lišit v závislosti na indikaci. Ke stanovení četnosti velmi častých až vzácných nežádoucích účinků byly použity údaje z klinických studií. Četnosti přiřazené všem ostatním nežádoucím účinkům (tj. těm, které se objevovaly s četností <1/10,000) byly určené převážně za použití údajů získaných po uvedení přípravku na trh a vztahují se spíše k hlášenému výskytu než ke skutečné četnosti. Nežádoucí účinky související s léčbou, všech stupňů závažnosti, jsou shrnuty níže podle tříd orgánových systémů MedDRA, jejich četnosti a stupně závažnosti. Ke klasifikaci nežádoucích účinků byla použita následující úmluva: velmi časté 1/10; časté 1/100 až < 1/10, méně časté 1/1 000 až < 1/100; vzácné 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné < 1/10 000 a není známo (z dostupných údajů nelze stanovit). 25
Třída orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Méně časté Není známo neutropenie, eosinofilie, pokles koncentrace hemoglobinu přechodné zvýšení jaterních enzymů reakce v místě aplikace injekce, které mohou zahrnovat bolest a tromboflebitidu leukopenie, pozitivní Coombsův test gastrointestinální poruchy přechodné zvýšení bilirubinu kožní vyrážka, kopřivka a pruritus přerůstání kvasinky Candida, přerůstání Clostridium difficile trombocytopenie, hemolytická anémie léková horečka, intersticiální nefritida, anafylaxe, kožní vaskulitida pseudomembranózní kolitida erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza a Stevensonův-Johnsonův syndrom, angioneurotický edém zvýšení sérového kreatininu, zvýšení dusíku močoviny v krvi a snížení clearance kreatininu (viz bod 4.4) Popis vybraných nežádoucích účinků Cefalosporiny jako skupina mají tendenci k absorpci na povrch buněčné membrány červených krvinek a reagují s protilátkami zaměřenými proti léku, čímž způsobují pozitivní Coombsův test (který může interferovat s křížovou zkouškou krve) a ve velmi vzácných případech hemolytickou anémii. Bylo pozorováno přechodné zvýšení jaterních enzymů nebo bilirubinu v séru, které je obvykle reverzibilní. Bolest v místě aplikace intramuskulární injekce je více pravděpodobná při vyšších dávkách. Není však pravděpodobné, že by vedla k přerušení léčby. Pediatrická populace Bezpečnostní profil sodné soli cefuroximu u dětí je stejný jako bezpečnostní profil u dospělých pacientů. 4.9 Předávkování Předávkování může mít neurologické následky, včetně encefalopatie, křečí a kómatu. Příznaky předávkování se mohou objevit u pacientů s poruchou funkce ledvin, pokud nemají dostatečně sníženou dávku (viz body 4.2 a 4.4). Sérové hladiny cefuroximu lze snížit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 26
Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, cefalosporiny II. generace, ATC kód: J01DC02 Mechanismus účinku Cefuroxim inhibuje syntézu buněčné stěny bakterií po navázání na proteiny vázající penicilin (PBP, penicillin binding protein). To vede k přerušení biosyntézy buněčné stěny (peptidoglykanu), což způsobuje lýzu bakteriální buňky a její smrt. Mechanismus rezistence Bakteriální rezistence na cefuroxim může být způsobena jedním nebo více následujícími mechanismy: hydrolýza betalaktamázami včetně (ale ne pouze) širokospektrých betalaktamáz (ESBL) a Amp- C enzymy, které mohou být indukované nebo stabilně potlačené u určitých druhů aerobních gramnegativních bakterií snížení afinity proteinů vázajících penicilin k cefuroximu nepropustnost zevní membrány, což omezuje přístup cefuroximu k proteinům vázajícím penicilin u gramnegativních bakterií bakteriální efluxní pumpy. U organizmů se získanou rezistencí na jiné injekční cefalosporiny lze očekávat rezistenci na cefuroxim. V závislosti na mechanismu rezistence mohou organizmy se získanou rezistencí na penicilin vykazovat sníženou citlivost na cefuroxim. Hraniční hodnoty pro sodnou sůl cefuroximu Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) jsou následující: Mikroorganismus Hraniční hodnoty (mg/l) S R Enterobacteriaceae 1 8 2 > 8 Staphylococcus spp. poznámka 3 poznámka 3 Streptococcus A,B,C a G poznámka 4 poznámka 4 Streptococcus pneumoniae 0,5 >1 Streptococcus (ostatní) 0,5 >0,5 Haemophilus influenzae 1 >2 Moraxella catarrhalis 4 >8 Druhově nespecifické hraniční hodnoty 1 4 5 >8 5 1 Hraniční hodnoty cefalosporinů pro Enterobacteriaceae budou detekovat všechny klinicky významné mechanismy rezistence (včetně ESBL a plazmidem mediované AmpC). Některé kmeny, které produkují betalaktamázu, jsou citlivé nebo intermediárně rezistentní k 3. nebo 4. generaci cefalosporinů s těmito hraničními hodnotami a je třeba je hlásit, když budou zaznamenány, tzn. 27
přítomnost nebo absence ESBL sama o sobě nemá vliv na zařazení do kategorie citlivosti. V mnoha oblastech je detekce a charakteristika ESBL doporučována nebo vyžadována za účelem kontroly infekcí. 2 Hraniční hodnoty vztahující se pouze k dávkování 1,5 g 3 a k E. coli, P. mirabilis a Klebsiella spp. 3 Citlivost stafylokoků na cefalosporiny je odvozena od citlivosti k methicilinu s výjimkou ceftazidimu, cefiximu a ceftibutenu, které nemají hraniční hodnoty a neměly by se tak používat k léčbě stafylokokových infekcí. 4 Citlivost betahemolytických streptokoků skupiny A, B, C a G k betalaktamázám je odvozena od citlivosti k penicilinu. 5 Hraniční hodnoty se týkají denní intravenózní dávky 750 mg x 3 a vysoké dávky alespoň 1,5 g x 3. S=citlivý, R=rezistentní. Mikrobiologická citlivost Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může lišit geograficky a s časem; lokální informace o rezistenci jsou pak potřebné, zvláště při léčbě těžkých infekcí. Když je to nutné, je třeba získat doporučení odborného lékaře, pokud je místní prevalence rezistence známá a pokud je užitek z použití látky alespoň u některých typů infekcí sporný. Cefuroxim je obvykle účinný proti následujícím mikroorganismům in vitro. Běžně citlivé druhy Grampozitivní aerobní: Staphylococcus aureus (citlivý na methicilin)$ Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus mitis (skupina viridans) Gramnegativní aerobní: Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Mikroorganismy, u kterých může být problém získaná rezistence Grampozitivní aerobní: Streptococcus pneumoniae Gramnegativní aerobní: Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus spp (ostatní kromě P. vulgaris) Providencia spp. Salmonella spp. Grampozitivní anaerobní: Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp. Gramnegativní anaerobní: Fusobacterium spp. Bacteroides spp. Přirozeně rezistentní mikroorganismy Grampozitivní aerobní: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Gramnegativní aerobní: 28
Acinetobacter spp Morganella morganii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Grampozitivní anaerobní: Clostridium difficile Gramnegativní anaerobní: Bacteroides fragilis Další: Chlamydia spp Mycoplasma spp Legionella spp $ Všechny S. aureus rezistentní na methicilin jsou rezistentní na cefuroxim. Bylo prokázáno, že in vitro účinnost sodné soli cefuroximu a aminoglykosidových antibiotik v kombinaci byla přinejmenším aditivní s občasným průkazem synergického účinku. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po intramuskulárním (i.m.) cefuroximu zdravým dobrovolníkům se střední maximální koncentrace v séru pohybovaly v rozmezí od 27 do 35 µg/ml pro dávku 750 mg a od 33 do 40 µg/ml pro dávku 1000 mg a byly dosaženy během 30 až 60 minut po. Po intravenózním (i.v.) dávek 750 a 1500 mg byly sérové koncentrace po 15 minutách přibližně 50 a 100 µg/ml. AUC a C max se zvyšovaly lineárně se zvýšením dávky při jednotlivé dávce v rozmezí od 250 do 1000 mg po i.m. a i.v.. U zdravých dobrovolníků nebyla po opakovaném intravenózním dávky 1500 mg každých 8 hodin prokázána akumulace cefuroximu v séru. Distribuce Vazba na bílkoviny byla 33 až 50% v závislosti na způsobu použité metodiky. Průměrný distribuční objem se pohyboval v rozmezí od 9,3 do 15,8 l/1,73 m 2 po i.m. nebo i.v. při rozmezí dávek od 250 do 1000 mg. Koncentrací cefuroximu přesahujících minimální inhibiční hladiny pro běžné patogeny lze dosáhnout v tonzile, tkáních sinů, bronchiální sliznici, kostech, pleurální tekutině, kloubní tekutině, synoviální tekutině, intersticiální tekutině, žluči, sputu a komorové tekutině. Při zánětu mozkových blan prochází cefuroxim hematoencefalickou bariérou. Biologická transformace Cefuroxim není metabolizován. Eliminace Cefuroxim se vylučuje glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Sérový poločas po i.m. nebo i.v. injekci je přibližně 70 minut. Během 24 hodin po dochází k téměř úplnému vychytání (85 až 90 %) nezměněného cefuroximu v moči. Většina cefuroximu se vyloučí během prvních 6 hodin. Průměrná renální clearance se pohybuje v rozmezí od 114 do 170 ml/min/1,73m 2 po i.m. nebo i.v. při rozmezí dávek od 250 do 1000 mg. Zvláštní populace Pohlaví 29
Mezi muži a ženami nebyl po jednorázovém i.v. bolusové injekce 1000 mg cefuroximu ve formě sodné soli pozorován rozdíl ve farmakokinetice. Starší pacienti Po i.m. nebo i.v. je absorpce, distribuce a exkrece cefuroximu u starších pacientů podobná jako u mladších pacientů s odpovídajícími renálními funkcemi. Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je větší pravděpodobnost, že budou mít snížené renální funkce, je třeba u nich věnovat pozornost výběru dávky cefuroximu a může být vhodné monitorovat renální funkce (viz bod 4.2). Pediatričtí pacienti Bylo prokázáno, že u novorozenců je podle gestačního věku sérový poločas cefuroximu významně prodloužený. U starších kojenců (ve věku > 3 týdny) a u dětí však byl zaznamenaný sérový poločas 60 až 90 minut podobný poločasu pozorovanému u dospělých pacientů. Porucha funkce ledvin Cefuroxim je primárně vylučován ledvinami. Stejně jako u všech takových antibiotik se u pacientů se zřejmou poruchou funkce ledvin (tj. Cl Cr < 20 ml/min) doporučuje snížení dávky cefuroximu ke kompenzaci jeho pomalejší exkrece (viz bod 4.2). Cefuroxim je účinně odstraňován hemodialýzou a peritoneální dialýzou. Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, že je cefuroxim primárně eliminován ledvinami, neočekává se, že by porucha funkce jater měla vliv na farmakokinetiku cefuroximu. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Bylo prokázáno, že u cefalosporinů je nejdůležitějším farmakokineticko-farmakodynamickým indexem korelujícím s in vivo účinností procento dávkovacího intervalu (%T), tedy koncentrace nevázané látky, která zůstává nad minimální inhibiční koncentrací (MIC) cefuroximu pro jednotlivé cílové druhy (tj. %T>MIC). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie hodnotící kancerogenitu nebyly provedeny, k dispozici však nejsou žádné důkazy, které by naznačovaly na karcinogenní potenciál. Aktivita gama-glutamyl-transpeptidázy v moči potkanů je inhibována různými cefalosporiny, hladina inhibice je však u cefuroximu nižší. To může mít význam při interferenci s klinickými laboratorními testy u člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek 6.2 Inkompatibility 30
6.3 Doba použitelnosti 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 6.5 Druh obalu a velikost balení 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Návod pro rekonstituci Tabulka 4. Doplňující objemy a koncentrace roztoků, které mohou být užitečné, pokud jsou vyžadovány frakcionované dávky Doplňující objemy a koncentrace roztoků, které mohou být užitečné, pokud jsou vyžadovány frakcionované dávky Velikost injekční lahvičky 250 mg prášek pro 250 mg intramuskulárně intravenózně Množství vody, které je potřeba přidat (ml) 1 ml alespoň 2 ml Přibližná koncentrace cefuroximu (mg/ml)** 216 116 500 mg prášek pro 500 mg intramuskulárně 2 ml 216 750 mg prášek pro injekční nebo infuzní roztok 750 mg intramuskulárně intravenózní bolus intravenózní infuze 1 g prášek pro 1 g intramuskulárně intravenózní bolus 1,5 g prášek pro injekční nebo infuzní roztok 1,5 g intramuskulárně intravenózní bolus intravenózní infuze 3 ml alespoň 6 ml alespoň 6 ml 4 ml 10 ml 6 ml alespoň 15 ml 15 ml* 2 g prášek pro infuzní roztok 2 g intravenózní infuze 20 ml 94 * Rekonstituovaný roztok, který je třeba přidat k 50 nebo 100 ml kompatibilního infuzního roztoku (viz informace týkající se kompatibility níže) ** Výsledný objem roztoku cefuroximu v rekonstitučním médiu je zvýšen vlivem objemového faktoru léčivé látky, což vede k uvedeným koncentracím v mg/ml. 750 mg a 1,5 g prášek pro infuzní roztok (Monovial) Příprava roztoku pro intravenózní infuzi 216 116 116 216 94 216 94 94 31
Obsah lahvičky Monovial přidejte do infuzního vaku o malém objemu obsahujícího infuzní roztok 0,9% chloridu sodného nebo infuzní roztok 5% dextrosy nebo jiný kompatibilní roztok. 1. Sloupněte oddělitelnou vrchní část nálepky a odstraňte kryt. 2. Vložte jehlu Monovial lahvičky do přídatného portu infuzního vaku. 3. Pro aktivaci stlačte plastikový držák jehly lahvičky Monovial dolů až k okraji lahvičky, dokud se neozve cvaknutí. 4. Držte lahvičku dnem vzhůru a naplňte ji přibližně do dvou třetin tak, že vak několikrát stisknete. 5. Lahvičku protřepejte, aby došlo k rekonstituci sodné soli cefuroximu. 6. Lahvičku držte nahoře a pomocí stlačování a uvolňování vaku přeneste obsah lahvičky do infuzního vaku. 7. Vypláchněte lahvičku tak, že budete opakovat kroky 4 až 6. Prázdnou Monovial lahvičku bezpečně zlikvidujte. Zkontrolujte, jestli se prášek rozpustil a těsnost vaku. Kompatibilita 1,5 g sodné soli cefuroximu rekonstituované s 15 ml vody na injekci lze přidat k injekci metronidazolu (500 mg/100 ml) a obě látky si udrží svojí aktivitu po dobu až 24 hodin při teplotě do 25 C. 1,5 g sodné soli cefuroximu je kompatibilní s azlocilinem 1 g (v 15 ml) nebo 5 g (v 50 ml) po dobu až 24 hodin při teplotě 4 C nebo až 6 hodin při teplotě do 25 C. Sodnou sůl cefuroximu (5 mg/ml) lze v 5% w/v nebo 10% w/v injekci xylitolu uchovávat po dobu až 24 hodin při teplotě 25 C. Sodná sůl cefuroximu je kompatibilní s vodným roztokem obsahujícím až 1 % lidokainhydrochloridu. Sodná sůl cefuroximu je kompatibilní s následujícími infuzními tekutinami. Udrží si svoji účinnost po dobu až 24 hodin při pokojové teplotě v následujících roztocích: 0,9% w/v chloridu sodného 5% glukózy 0,18% w/v infuzní roztok chloridu sodného a 4% glukózy 5% glukózy a 0,9% chloridu sodného 5% glukózy a 0,45 % chloridu sodného 5% glukózy a 0,225% chloridu sodného 10% glukózy 10% invertosa ve vodě na injekci Ringerův Laktátový Ringerův Injekční roztok natrium-laktátu M/6 Složený roztok natrium-laktátu (Hartmannův infuzní roztok). Stabilita sodné soli cefuroximu v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného a 5% injekčním roztoku glukózy není ovlivněna přítomností dinatrium-hydrokortison-fosfátu. Sodná sůl cefuroximu je rovněž kompatibilní po dobu 24 hodin při pokojové teplotě po přimíchání do i.v. infuze obsahující: heparin (10 a 50 jednotek/ml) v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného; chlorid draselný (10 a 40 mekv/l) v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI {Název a adresa} <{tel}> <{fax}> 32