Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně v registraci sp.zn.sukls7377/2012, sukls7399/2012 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU PLENDIL ER 5 mg PLENDIL ER 10 mg SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Felodipinum 5,0 mg; resp.10,0 mg v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním. Pomocné látky: hydrogenricinomakrogol 2000, laktosa. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta s prodlouženým uvolňováním. Popis přípravku: Plendil ER 5 mg: růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 9 mm s vyraženým A nad Fm na jedné straně a 5 na druhé straně. Plendil ER 10 mg: červenohnědé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 9 mm s vyraženým A nad FE na jedné straně a 10 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - léčba esenciální hypertenze - profylaktická léčba anginy pectoris (stabilní a vazospastické formy) Přípravek je určen k léčbě dospělých pacientů. 4.2 Dávkování a způsob podání Hypertenze Dávka by měla být upravena vždy individuálně. Léčba se zahajuje dávkou 5 mg jednou denně. Pokud je potřeba, lze dávku zvýšit nebo přidat další antihypertenzívum. Obvyklá udržovací dávka je 5 mg jednou denně. U starších pacientů může být dostatečná počáteční dávka 2,5 mg jednou denně. Angina pectoris Dávka by měla být upravena vždy individuálně. Léčba se zahajuje dávkou 5 mg jednou denně a pokud je potřeba, lze dávku zvýšit na 10 mg jednou denně. Starší pacienti Léčbu je vhodné zahajovat s nejnižší dostupnou dávkou. Pacienti s renální insuficiencí U pacientů s renální insuficiencí není nutná úprava dávkování přípravku. 1/8
Pacienti s hepatální insuficiencí U pacientů s hepatální insuficiencí bývají plazmatické koncentrace felodipinu zvýšené v důsledku snížené clearance v játrech, a proto se doporučuje zahájit léčbu dávkou 2,5 mg denně (viz bod 4.4). Pediatrická populace Existují pouze omezené údaje z klinického použití felodipinu u dětí s hypertenzí (viz body 5.1 a 5.2). Maximální dávka je 20 mg denně. Způsob podání: Plendil ER se užívá nejlépe ráno, před jídlem nebo po lehkém jídle, které není bohaté na tuky a cukry. Tablety se nesmějí kousat, dělit ani drtit. Je nutné je spolknout celé a zapít vodou. Při vynechání jedné dávky se užije další dávka v pravidelnou denní dobu. 4.3 Kontraindikace Těhotenství a známá přecitlivělost na felodipin a ostatní složky přípravku. Dekompenzovaná srdeční nedostatečnost. Akutní infarkt myokardu. Nestabilní angina pectoris. Hemodynamicky významná chlopenní stenóza. Dynamická obstrukce odtoku krve ze srdce. Výrazná hypotenze a kardiogenní šok. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Felodipin, podobně jako jiné účinné vazodilatátory, může ve vzácných případech vyvolat významnou hypotenzi s následnou tachykardiéí, která může u citlivých jedinců vést k projevům ischemie myokardu. Opatrnosti je třeba u pacientů se sklonem k tachykardii. Opatrnosti je třeba u pacientů s pokročilou aortální stenózou. Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním přípravku dětem, přípravek by se proto neměl podávat dětem. Felodipin se vylučuje játry. U pacientů s významně zhoršenou funkcí jater lze očekávat vyšší plazmatické koncentrace a odpověď na léčbu (viz též bod 4.2). Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti trpící vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, hereditární deficiencí laktázy nebo při malabsorpci glukosy-galaktosy by neměli přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Enzymové interakce Současné podávání látek, které interagují s enzymovým systémem cytochromu P4503A4 může ovlivnit plazmatické koncentrace felodipinu. Interakce vedoucí ke zvýšeným plazmatickým koncentracím felodipinu Enzymové inhibitory (např. cimetidin, ranitidin, erythromycin, itrakonazol, ketokonazol a flavonoidy obsažené v grapefruitové štávě, ritonavir, saquinavir, chinidin) zvyšují plazmatické koncentrace felodipinu. Enzymové induktory (např. fenytoin, karbamazepin, rifampicin a barbituráty) mohou snižovat plazmatické koncentrace felodipinu. Interakce vedoucí ke snížení plazmatických koncentrací felodipinu Enzymové induktory (např. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbituráty, efavirenz, nevirapin nebo třezalka tečkovaná) mohou snižovat plazmatické koncentrace felodipinu. 2/8
Další interakce Felodipin neovlivňuje plazmatické koncentrace cyklosporinu. Felodipin může zvyšovat koncentraci léčivé látky takrolimus. Při současném podávání s přípravkem Plendil ER by se měly sledovat sérové koncentrace takrolimu a jeho dávkování podle potřeby upravit. Vysoká vazebnost felodipinu na plazmatické bílkoviny neovlivňuje podíl volné frakce jiných léčiv s vysokou vazebností na plazmatické bílkoviny (např. warfarin). Jiná antihypertenzíva zvyšují antihypertenzní účinek felodipinu. Sympatomimetika snižují účinek felodipinu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Felodipin se nesmí nesmí podávat v průběhu těhotenství. Kojení Felodipin se vylučuje do mateřského mléka, ale pokud se podává v doporučených terapeutických dávkách, je ovlivnění kojence nepravděpodobné. Fertilita Údaje o vlivu na fertilitu nejsou dostupné (viz též bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacient by měl znát svou reakci na podávání felodipinu ještě dříve než bude řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroj. Občas se může objevit závrať nebo slabost. Plendil ER může, zejména na počátku léčby nebo při změně dávkování, ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla a schopnost obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Podobně jako jiné arteriolární vazodilatátory může Plendil ER vyvolat zrudnutí v obličeji, bolesti hlavy, palpitace, závrať a slabost. Většina těchto nežádoucích účinků je závislá na dávce, objevuje se na počátku léčby a/nebo po zvýšení dávky. Pokud se tyto nežádoucí účinky objeví, jsou obvykle přechodné a odeznívají s pokračováním léčby. Podobně jako u jiných dihydropyridinů se u pacientů léčených přípravekm Plendil ER mohou objevit na dávce závislé otoky kotníků, které jsou důsledkem prekapilární vazodilatace a nikoliv tendence k retenci tekutin v organismu. Podle zkušeností z klinického hodnocení přípravku přeruší léčbu v důsledku otoku kotníků 2 % pacientů. U pacientů se významným zánětem dásní nebo periodontu se může objevit mírný otok dásní. Tomu lze účinně bránit pečlivou ústní hygienou. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v průběhu klinického hodnocení přípravku a při postmarketingovém sledování. Byly použity následující definice frekvence výskytu nežádoucích účinků: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000). Tabulka 1 Nežádoucí účinky 3/8
Frekvence Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Velmi časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace periferní edémy Časté Poruchy nervového systému bolest hlavy Cévní poruchy zrudnutí v obličeji Méně časté Srdeční poruchy tachykardie, palpitace Poruchy nervového systému závrať, parestézie Gastrointestinální poruchy nauzea, bolest břicha Poruchy kůže a podkožní tkáně vyrážka a svědění Celkové poruchy a reakce v místě aplikace slabost Vzácné Srdeční poruchy synkopa Gastrointestinální poruchy zvracení Poruchy svalové a kosterní soustavy a bolest kloubů a svalů pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu impotence a sexuální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně kopřivka Velmi vzácné Gastrointestinální poruchy hyperplazie dásní zánět dásní Poruchy jater a žlučových cest zvýšené hodnoty jaterních enzymů Poruchy kůže a podkožní tkáně fotosenzitivní reakce leukocytoklastická vaskulitida Poruchy ledvin a močových cest polakisurie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace reakce z přecitlivělosti, např.angioedém a horečka 4.9 Předávkování Symptomy: Předávkování způsobuje výraznou periferní vazodilataci projevující se klinicky závažnou hypotenzí, někdy doprovázenou bradykardií. Léčba předávkování: Podat aktivní uhlí nebo provést výplach žaludku. Pokud se objeví závažná hypotenze, měla by být zahájena symptomatická léčba. Pacient by měl být uložen v poloze na zádech s nohama výše než trup. V případě současné bradykardie podat atropin 0,5-1 mg i.v. Pokud toto opatření není dostatečné, podat infuzi fyziologického roztoku, glukosy nebo dextranu. Pokud ani potom není dosaženo normalizace klinického stavu, podat alfa 1 -sympatomimetika. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: vazodilatans, selektivní blokátor vápníkového kanálu s převažujícím vaskulárním efektem; ATC kód: C08CA02. Felodipin je vysoce vazoselektivní blokátor kalciového kanálu dihydropyridinového typu, který snižuje arteriální krevní tlak snížením periferní cévní rezistence. V terapeutických dávkách selektivně ovlivňuje hladké svaly arteriol a nemá přímý vliv na srdeční kontraktilitu a vedení vzruchů v převodním systému srdce. Neovlivňuje ani hladké svaly vén a adrenergní vazomotorické mechanismy, a proto není podávání felodipinu spojeno s projevy orthostatické hypotenze. Felodipin má vlastní mírný natriuretický a diuretický účinek, a proto nedochází k retenci tekutin v organismu. 4/8
Felodipin je účinný uvšech stupňů hypertenze. Může být indikován v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antihypertenzívy, např. betablokátory, diuretiky nebo ACE inhibitory, pokud je žádoucí, aby došlo k zesílení antihypertenzního účinku. Felodipin snižuje systolický i diastolický krevní tlak a může být také indikován u izolované systolické hypertenze. Felodipin si zachovává svoji antihypertenzní účinnost i v kombinaci s nesteroidními antiflogistiky (NSAID). Felodipin má antianginózní a antiischemické účinky díky svému vlivu na zlepšení rovnováhy mezi spotřebou a saturací myokardu kyslíkem. Felodipin snižuje koronární vaskulární rezistenci. Průtok krve koronárními cévami a saturace myokardu kyslíkem jsou zvýšeny též v důsledku dilatace epikardiálních artérií a arteriol. Felodipin účinně brání vzniku a rozvoji spazmu koronárních cév. Pokles systémového krevního tlaku způsobuje snížení dotížení ( afterload ) levé komory a snížení nároků myokardu na kyslík. Felodipin zlepšuje toleranci zátěže a snižuje výskyt anginózních záchvatů u pacientů se stabilní námahovou anginou pectoris (AP). U pacientů s vazospastickou formou AP snižuje výskyt symptomatické i němé formy ischemické choroby srdeční. Plendil ER je účinný a je dobře tolerován dospělými pacienty bez ohledu na věk, pohlaví a rasu a také u pacientů s přidruženými chorobami jako je městnavá srdeční slabost, bronchiální astma a jiné obstrukční plicní choroby, insuficience ledvin, diabetes mellitus, dna, hyperlipidémie, Raynaudův fenomén a u pacientů po transplantaci ledvin. Felodipin nemá vliv na glykémii a profil lipidů v krvi. Místo působení a mechanismus účinku Hlavní farmakodynamickou charakteristikou felodipinu je vysoká míra vaskulární selektivity. Myogenně aktivní hladké svaly rezistenčních arteriol jsou zvláště citlivé na působení felodipinu. Felodipin inhibuje elektrickou a kontraktilní aktivitu hladkých svalů cév působením na kalciové kanály v buněčné membráně. Hemodynamické účinky Primárním hemodynamickým účinkem felodipinu je snížení celkové periferní cévní rezistence, což má za následek snížení krevního tlaku. Tento účinek je závislý na dávce. Obecně je snížení krevního tlaku zřejmé 2 hodiny po jednorázovém podání a trvá alespoň 24 hodin a poměr T/P dosahuje hodnot značně vyšších než 50 %. Existuje pozitivní korelace mezi plazmatickou koncentrací léčiva, úrovní snížení periferní cévní rezistence a snížením krevního tlaku. Kardiální účinky Felodipin nemá v terapeutických dávkách vliv na srdeční kontraktilitu, A-V vedení a na refrakterní fázi A-V uzlu. U pacientů se selhávajícím srdcem má felodipin příznivý vliv na funkci levé komory, jak bylo potvrzeno měřením ejekční frakce a systolického objemu. Podávání felodipinu není spojeno s neurohumorální aktivací. Zdá se však, že felodipin neovlivňuje dobu přežívání pacientů. U pacientů s hypertenzí nebo AP lze felodipin podávat i v případě, že je diagnostikována levostranná dysfunkce. Antihypertenzní léčba felodipinem je spojena s významnou regresí již existující hypetrofie levé komory srdeční. Renální účinky Felodipin má natriuretický a diuretický účinek, protože snižuje tubulární reabsorpci sodíku. U některých jiných vazodilatátorů dochází při jejich podávání k retenci sodíku a vody. Felodipin neovlivňnuje denní exkreci draslíku ani albuminu. Renální vaskulární rezistence se při podávání felodipinu snižuje. Normální glomerulární filtrační rychlost (GFR) se nemění. U pacientů s renální insuficiencí se v průběhu podávání felodipinu může GFR zvyšovat. 5/8
U pacientů po transplantaci ledvin léčených cyklosporinem snižuje felodipin krevní tlak a zlepšuje průtok krve ledvinami a GFR. Felodipin může zlepšovat funkčnost transplantované tkáně v časných stádiích po operaci. Ve studii HOT ( Hypertension Optimal Treatment ) byl sledován vliv podávání přípravku Plendil ER, jako základu léčby hypertenze, na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod (např. akutní infarkt myokardu, náhlá mozková cévní příhoda, úmrtí na kardiovaskulární komplikace) ve vztahu k cílovým hodnotám diastolického krevního tlaku ( 90 mm Hg/11,996 kpa, 85 mm Hg/11,33 kpa, 80 mm Hg/10,663 kpa) a skutečně dosaženým hodnotám v průběhu studie. Celkem bylo ve studii sledováno 18790 pacientů s hypertenzí (dtk 100-115 mm Hg/13,333 kpa-15,328 kpa) ve věku od 50-80 roků po průměrnou dobu 3,8 roku (rozmezí 3,3-4,9 roku). Plendil ERbyl podáván v monoterapii nebo v kombinaci s betablokátorem a/nebo ACE inhibitorem a/nebo diuretikem. Studie prokázala klinickou prospěšnost snížení systolického a diastolického krevního tlaku na hodnoty 139 mm Hg/18,527 kpa, resp.83 mm Hg/11,063 kpa. Při snížení dtk z hodnoty 105 mm Hg na hodnotu 83 mm Hg lze preventivně zabránit vzniku pěti až deseti závažným kardiovaskulárním příhodám na 1000 pacientů za 1 rok. To současně znamená snížení kardiovaskulárního rizika o 30 %. Účinné snížení vysokého krevního tlaku je zvláště prospěšné v podskupině pacientů s diabetem. Pediatrická populace Existují pouze omezené klinické zkušenosti s použitím felodipinu u dětí s hypertenzí. V randomizované dvojitě zaslepené 3týdenní studii v paralelních skupinách u dětí ve věku 6-16 let s primární hypertenzí byla srovnávána antihypertenzní účinnost felodipinu 2,5 mg (n=33), 5 mg (n=33) a 10 mg jednou denně (n=31) a placeba (n=35). Studie neprokázala účinnost felodipinu při snižování krevního tlaku u dětí ve věku 6-16 let. Dlouhodobé účinky felodipinu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost antihypertenzní léčby jako léčby dětí ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti nebyla prokázána. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce Felodipin se po perorálním podání tablet s prodlouženým uvolňováním úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Biologická dostupnost u člověka je asi 15 % a je nezávislá na podané dávce v celém terapeutickém intervalu. Felodipin se váže z 99 % na plazmatické bílkoviny, především albumin. Prolongované uvolňování felodipinu z potahovaných tablet má za následek prodloužení absorpční fáze a rovnoměrné plazmatické koncentrace felodipinu po 24 hodin. Plazmatické koncentrace felodipinu jsou přímo úměrné podané dávce v dávkovém intervalu 2,5-10 mg. Metabolismus a eliminace Felodipin se intenzivně metabolizuje v játrech a všechny jeho metabolity jsou farmakologicky neaktivní. Felodipin patří mezi léčiva s vysokou clearance, která dosahuje hodnoty 1200 ml/min. Poločas eliminační fáze (t 1/2 el ) felodipinu z přípravku Plendil ER je 24 hodin. Při dlouhodobém podávání nedochází ke kumulaci léčivé látky. Starší pacienti a pacienti s hepatální insuficiencí mají vyšší plazmatické koncentrace felodipinu než mladší pacienti. Farmakokinetika felodipinu se nemění u pacientů s renální insuficiencí, včetně hemodialyzovaných pacientů. 6/8
Asi 70 % podané dávky felodipinu se vylučuje močí a zbytek stolicí ve formě metabolitů. V nezměněné formě se vyloučí močí méně než 0,5 % podané dávky felodipinu. Pediatrická populace V jednodávkové (felodipin ER 5 mg) farmakokinetické studii s omezeným počtem dětí ve věku od 6 do 16 let (n=12) nebyl zjištěn zřejmý vztah mezi věkem a AUC, C max a poločasem eliminace felodipinu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Reprodukční toxicita Ve studii zaměřené na plodnost a všeobecnou reprodukci u laboratorních potkanů, kterým byl podáván felodipin bylo ve skupinách se střední a vysokou dávkou felodipinu pozorováno prodloužení doby porodu spojené s vyšší úmrtností v průběhu porodu i postnatálně. Tento účinek je připisován inhibičnímu vlivu vysokých dávek felodipinu na kontraktilitu dělohy. Nebyly pozorovány žádné poruchy plodnosti, pokud byl felodipin podáván laboratorním potkanům v dávkách odpovídajících terapeutickým dávkám u lidí. Reprodukční studie na králících prokázaly na dávce závislé reverzibilní zvětšení mléčných žláz u samic a končetinové anomálie u plodů. Anomálie u plodů byly zaznamenány, pokud byl felodipin podáván v počátečních fázích vývoje plodu, tj. před 15. dnem březosti. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: hyprolosa, hydroxypropylmethylcelulosa, laktosa, mikrokrystalická celulosa, hydrogenricinomakrogol 2000, propyl-gallát, hlinitokřemičitan sodný, natrium-stearyl-fumarát. Potahová vrstva: karnaubský vosk, červený oxid železitý, žlutý oxid železitý, hydroxypropylmethylcelulosa, makrogol 6000, oxid titaničitý. 6.2 Inkompatibilty Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Bílá HDPE lahvička s bílým polypropylenovým uzávěrem, krabička. Velikost balení : 30 nebo 100 tablet s prodlouženým uvolnováním. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7/8
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI AstraZeneca UK Limited, 2 Kingdom Street, London W2 6BD, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA PLENDIL ER 5 mg : 83/115/92-B/C PLENDIL ER 10 mg : 83/115/92-C/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 17.6.1992/9.5.2007 10. DATUM REVIZE TEXTU: 27.6.2012 8/8