Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls161113/2009 a příloha sp. zn. sukls175411/2009 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Terfimed 250 Tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje terbinafinum 250 mg (ve formě terbinafini hydrochloridum). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta. Popis přípravku: bílé oválné tablety s půlicí rýhou na obou stranách. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Terfimed 250 je indikován k léčbě následujících mykotických infekcí kůže a nehtů: Léčba onemocnění tinea corporis, tinea cruris a tinea pedis, kdy je perorální léčba považována za vhodnou na základě zvážení místa výskytu, závažnosti a rozsahu infekce. Léčba onychomykózy způsobená dermatofyty. Přípravek Terfimed 250 nemá oproti lokálně podávanému terbinafinu žádný účinek při léčbě pityriasis versicolor. Vždy musí být zváženy také oficiální pokyny týkající se mikrobiální rezistence, jakož i náležitého používání a předepisování antifungálních léčivých přípravků. 4.2 Dávkování a způsob podání Způsob podání: Perorální podání Doporučená dávka Dospělí: 250 mg (1 tableta) jednou denně. Délka trvání léčby Délka trvání léčby bývá různá, závisí na indikaci a závažnosti infekce. - Infekce kůže Pravděpodobná délka trvání léčby u onemocnění tinea pedis, tinea corporis a tinea cruris činí 2-4 týdny. U tinea pedis (interdigitálního, plantárního/mokasínového typu) může být doporučená délka trvání léčby až 6 týdnů. K úplnému vymizení všech příznaků a symptomů infekce může někdy dojít až několik týdnů po mykologickém přeléčení. 1/8
- Onychomykóza U většiny pacientů si účinná léčba vyžádá 6 až 12 týdnů. Onychomykóza nehtů na rukou U většiny infekcí nehtů na rukou postačí léčba po dobu šesti týdnů. Onychomykóza nehtů na nohou U většiny infekcí nehtů na nohou postačí léčba po dobu dvanácti týdnů. U pacientů se špatným růstem nehtů se může stát, že léčba bude trvat déle (6 měsíců nebo déle). Optimální klinický efekt je patrný několik měsíců po mykologickém přeléčení a ustoupení onemocnění. Jde o dobu potřebnou k nárůstu zdravé nehtové tkáně. Použití u starších pacientů Nic nenasvědčuje tomu, že by starší pacienti vyžadovali jinou dávku nebo zaznamenávali jiné vedlejší účinky než pacienti mladší. Je však potřeba vždy zohlednit stávající poruchu funkce jater či ledvin pacienta (viz bod 4.4). Použití u pacientů s poruchou jater Farmakokinetické studie terbinafinu při jednorázovém podání pacientům s jaterní poruchou ukázaly, že clearance terbinafinu u těchto pacientů může být snížena o 50 % (viz bod 5.2), v případě jaterní nedostatečnosti by měli užívat nižší dávku. Léčebné použití terbinafinu u pacientů s aktivním nebo chronickým onemocněním jater nebylo zkoumáno, a proto jej v těchto případech nelze doporučit. Použití u pacientů s poruchou ledvin Použití terbinafinu v tabletách nebylo dostatečně studováno u pacientů s poškozením ledvin, a proto není v této populaci doporučeno (viz bod 4.4 a 5.2). Použití u dětí Použití přípravku Terfimed 250 u dětí a dospívajících (< 18 let) se nedoporučuje pro nedostatek zkušeností u této věkové skupiny. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na terbinafin nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Závažné poruchy jater. Závažné poruchy ledvin. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Farmakokinetické studie terbinafinu při jednorázovém podání na pacientech s jaterní poruchou ukázaly, že se clearance terbinafinu může snížit o 50 %. Léčebné použití terbinafinu u pacientů s chronickým onemocněním jater nebylo zkoumáno v prospektivních klinických studiích, a proto jej v těchto případech nelze doporučit. Před předepsáním přípravku Terfimed 250 má být zjištěna hodnota jaterních testů. K hepatotoxicitě může dojít jak u pacientů se stávající dysfunkcí jater, tak u pacientů bez ní. Pacienti, jimž je předepsán přípravek Terfimed 250, mají být upozorněni, aby okamžitě nahlásili, zaznamenají-li jakékoli symptomy neopodstatněné přetrvávající nevolnosti, anorexie či únavy, bolesti v pravé horní oblasti břicha, výskyt žloutenky, tmavé moči nebo světlé stolice. Pacienti s těmito symptomy mají přestat užívat perorální terbinafin a okamžitě jim má být zjištěna hodnota jaterních funkcí. U pacientů s clearance kreatininu (CrCl) 50 ml/min nebo nižší byla clearance terbinafinu snížena přibližně o 50%. Proto kvůli nedostatku údajů není perorální podání terbinafinu 2/8
doporučeno u pacientů s CrCl 50 ml/min nebo nižší (viz bod 5.2). Studie in vitro ukázaly, že terbinafin inhibuje metabolismus zprostředkovaný enzymem CYP2D6 (viz bod 4.5). V rámci kontrolovaných studií byly hlášeny změny čočky a sítnice v důsledku užívání terbinafinu. Klinický korelát těchto změn není znám. Pacientům s psoriázou a imunodeficitním pacientům by se terbinafin měl podávat s opatrností, jelikož v některých případech bylo v průběhu léčby hlášeno zhoršení těchto onemocnění. K úplnému vymizení všech příznaků a známek infekce může někdy dojít až několik týdnů po antimykotické léčbě. Pacienti užívající terbinafin, kteří zaznamenají vysokou horečku nebo bolest v krku, mají být vyšetřeni, zda u nich nedošlo k hematologické reakci. Pokud se u pacienta objeví neutropenie/agranulocytóza (symptomy jako např. horečka, tonzilitida či jiná infekce), výrazná kožní reakce nebo reakce zasahující do sliznice, léčba má být přerušena. Přípavek Terfimed 250 nemá oproti lokálně podávanému terbinafinu žádný účinek při léčbě kožních infekcí vyvolaných kvasinkami rodu Candida. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinek jiných léčivých přípravků na terbinafin Plazmatickou clearance terbinafinu mohou urychlit léky, které indukují metabolismus, a zpomalit ty, které inhibují cytochrom P450. Je-li nutné podávat takové přípravky společně s terbinafinem, má být odpovídajícím způsobem upraveno dávkování terbinafinu. Účinek nebo plazmatickou koncentraci terbinafinu mohou zvýšit následující léčivé přípravky: Cimetidin snižoval clearance terbinafinu o 33 %. Účinek nebo plazmatickou koncentraci terbinafinu mohou snížit následující léčivé přípravky: Rifampicin zvyšoval clearance terbinafinu o 100 %. Účinek terbinafinu na jiné léčivé přípravky Dle výsledků in vitro studií a studií vedených na zdravých dobrovolnících terbinafin vykazuje jen zanedbatelný potenciál inhibice či zvýšení clearance většiny léků, které jsou metabolizovány systémem cytochromu P450 (např. cyklosporinu, terfenadinu, triazolamu, tolbutamidu nebo perorálních antikoncepčních přípravků), ovšem vyjma těch, které jsou metabolizovány prostřednictvím enzymu CYP2D6 (např. mexiletin), neboť dle výsledků in vitro studií terbinafin zcela prokazatelně inhibuje metabolismus zprostředkovávaný tímto enzymem. U pacientek užívajících terbinafin tablety současně s perorální antikoncepcí byly hlášeny případy nepravidelné menstruace. Mechanizmus této možné interakce je dosud nejasný. Studie na zdravých dobrovolnících prokázala, že současné podání flukonazolu (inhibitoru cytochromu P450) v jednorázové dávce 100 mg vedlo ke zvýšení C max terbinafinu přibližně o 50 a AUC o 70%. V případě nutnosti současného podávání obou léčivých látek je třeba odpovídajícím způsobem upravit dávkování terbinafinu. 3/8
Pacienti, kteří současně dostávají léky metabolizované primárně enzymem CYP2D6 a vyznačující se úzkým terapeutickým indexem, jako je např. metoprolol používaný u chronického selhávání srdce, antiarytmika (např. flekainid, propafenon), tricyklická antidepresiva (TCA), β-blokátory, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory monoaminooxidázy (MAO) typu B (viz bod 4.4), mají být sledováni, je-li rozpětí terapeutické dávky současně užívaných léčivých přípravků malé. Plazmatická clearance terbinafinu může být urychlena přípravky, jež indukují metabolismus, a naopak zpomalena těmi, jež inhibují cytochrom P450. V případě potřeby souběžného užívání těchto léků může být nezbytné odpovídajícím způsobem upravit dávkování terbinafinu. Terbinafin může snižovat plazmatickou koncentraci cyklosporinu. Doporučuje se monitorovat plazmatickou koncentraci cyklosporinu v průběhu léčby terbinafinem a po jejím ukončení. Vzácné případy změn INR a/nebo protrombinového času byly hlášeny u pacientů, kteří užívali terbinafin souběžně s warfarinem. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Studie fetální toxicity a fertility provedené na zvířatech nenaznačují žádné nežádoucí účinky. O používání terbinafinu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné náležité údaje, a proto by měl být v těhotenství podáván pouze v jednoznačně nutných případech. Kojení Terbinafin je vylučován do mateřského mléka, a proto by kojící matky neměly podstupovat léčbu přípravkem Terfimed 250. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Terbinafin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně je třeba mít při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů na paměti, že se vzácně může vyskytnout zmatenost. 4.8 Nežádoucí účinky Četnost: velmi časté (> 1/10), časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1000, <1/100); vzácné > (>1/10 000; <1/1,000); velmi vzácné < (< 1/10 000).. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Časté: Nezávažné formy alergických kožních reakcí (vyrážka, kopřivka). Vzácné: fotosenzitivita Velmi vzácné: Závažné kožní reakce (např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza). V případě výskytu progresivní kožní vyrážky má být léčba terbinafinem ukončena. Exacerbace psoriázy. Byly hlášeny ojedinělé případy vypadávání vlasů, nicméně příčinná souvislost s terbinafinem nebyla prokázána. Závažné kožní reakce ( např.akutní generalizovaná exantematózní pustulóza) Gastrointestinální poruchy: Časté: pocit plnosti, ztráta chuti k jídlu, dyspepsie, nevolnost, mírná bolest v břiše, průjem. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Časté: muskuloskeletální reakce (bolest kloubů, bolest svalů). 4/8
Poruchy nervového systému: Časté: bolest hlavy. Méně časté: změna chuti včetně ztráty chuti, která se obvykle obnoví během několika týdnů po vysazení léku. Byly popsány ojedinělé případy prodlouženého trvání změny chuti. Snížení příjmu potravy má za následek významné snížení tělesné hmotnosti, které bylo pozorováno v několika málo závažných případech. Vzácné: parestezie, hypestezie a závrať. Velmi vzácné: vertigo. Psychiatrické poruchy: Velmi vzácné: deprese a úzkost. Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: V souvislosti s užíváním terbinafinu byly zaznamenány případy hepatobiliární dysfunkce a idiosynkratické akutní hepatitidy (primárně povahy cholestatické), včetně velmi zřídkavých případů závažného jaterního selhání s fatálním důsledkem (viz bod 4.4). Velmi vzácné: závažné jaterní selhání Poruchy imunitního systému: Velmi vzácné: anafylaktoidní reakce (včetně angioedému), precipitace a zhoršení kožních i systémových projevů onemocnění lupus erythematosus. Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi vzácné: Byly hlášeny ojedinělé případy hematologických poruch, např. neutropenie, agranulocytózy a trombocytopenie. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi vzácné: únava. Také byly hlášeny menstruační poruchy (krvácení z průniku a nepravidelný cyklus) u pacientek užívajících terbinafin souběžně s perorálními antikoncepčními přípravky (viz bod 4.5). 4.9 Předávkování Bylo hlášeno několik případů předávkování (užití do 5 g), které vyvolalo bolest hlavy, nevolnost, bolest v epigastriu a závratě. Doporučená léčba předávkování sestává z eliminace léku, primárně podáním aktivního uhlí, a nasazením vhodné podpůrné terapie, je-li potřeba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci ATC kód: D01BA02 Terbinafin patří mezi allylaminy se širokým spektrem účinku proti fungálním patogenům kůže, vlasů a nehtů, včetně dermatofytů např. rodu Trichophyton (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (M. canis) a Epidermophyton floccosum. Při nízkých koncentracích působí terbinafin fungicidně proti dermatofytům, plísním a některým dimorfním houbám. Jelikož zkoušky citlivosti pro dermatofytózu nejsou standardizované, níže uvedená informace je pouhým pokusem o poskytnutí vodítka pro stanovení pravděpodobnosti, že určité mikroorganismy budou či nebudou citlivé na terbinafin. 5/8
Citlivost různých druhů hub na terbinafin, stanovená na základě standardních kultur používaných pro houby, je následující (minimální inhibiční koncentrace MIC): Organismus Rozsah MIC (µg/ml) Trichophyton rubrum 0,001 0,15 Trichophyton mentagrophytes 0,0001 0,05 Trichophyton verrucosum 0,001 0,006 Trichophyton violaceum 0,001 0,1 Microsporum canis 0,0001 0,1 Epidermophyton floccosum 0,001 0,05 Terbinafin vykazuje slabý účinek proti mnohým kvasinkám druhu Candida. Terbinafin tablety oproti lokálně podávanému terbinafinu nemají žádný účinek při léčbě pityriázy (tinea) versicolor. Terbinafin narušuje konkrétně fungální biosyntézu sterolu v časném stadiu. To vede k deficitu ergosterolu a mezibuněčné kumulaci skvalenu, což má za následek odumírání fungální buněčné membrány. Terbinafin působí prostřednictvím inhibice skvalenové epoxidázy ve fungální buněčné membráně. Enzym skvalenová epoxidáza není vázaný na systém cytochromu P450. Při perorálním podání se lék koncentruje v kůži, vlasech a nehtech, a to ve fungicidním množství. Jeho přítomnost v uvedených místech přetrvává 15 až 20 dnů po ukončení léčby. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání 250 mg terbinafinu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace 0,97 μg/ml během 2 hodin po podání. Absorpční poločas je 0,8 hodiny a distribuční poločas je 4,6 hodiny. Terbinafin vykazuje silnou vazbu na plazmatické proteiny (99 %). Proniká rychle škárou a koncentruje se v lipofilním stratum corneum. Terbinafin je též vylučován kožním mazem, díky čemuž se ve vysokých koncentracích vyskytuje ve vlasových váčcích, vlasech a pokožce bohaté na maz. Rovněž bylo prokázáno, že v prvních několika týdnech po zahájení léčby terbinafin prostupuje do nehtových plotének. Terbinafin je rychle a rozsáhle metabolizován nejméně sedmi CYP izoenzymy, přičemž nejvíce se na procesu podílejí 2C9, 1A2, 3A4, 2C8 a 2C19. Výsledkem biologické transformace jsou metabolity s nulovou antifungální aktivitou, vylučované převážně močí. Eliminační poločas činí 17 hodin. Kumulace účinné látky v plazmě není prokázána. Nebyly zaznamenány žádné změny farmakokinetického profilu v závislosti na věku, nicméně rychlost eliminace může být snížena u pacientů s poruchami funkce ledvin či jater, neboť v jejich důsledku dochází k zvýšení hodnot terbinafinu v krvi. Biologická dostupnost přípravku Terfimed 250 je mírně ovlivněna konzumací jídla, ale ne natolik, aby bylo potřeba úpravy dávkování. Farmakokinetické studie terbinafinu při jednorázovém podání u pacientů s dysfunkcí jater ukázaly, že clearance terbinafinu může být snížena přibližně o 50 %. Terbinafin není vylučován do moči v nezměněné formě. Nicméně jeho eliminační poločas je prodloužen při renálním poškození, pravděpodobně kvůli změně metabolismu u těchto pacientů nebo snížené jaterní funkci sekundárně při renálním onemocnění. Snížená eliminace terbinafinu 6/8
při renální nedostatečnosti svědčí pro potřebu redukce dávky, ačkoli konkrétní doporučení neexistuje. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V rámci dlouhodobých studií (s trváním do 1 roku) provedených na potkanech a psech nebyly pozorovány žádné výrazné toxické účinky při perorálních denních dávkách do 100 mg/kg. Při vyšších dávkách byly jako cílové orgány možného poškození identifikovány játra a eventuálně též ledviny. V průběhu dvouleté studie karcinogenity na myších při denních perorálních dávkách 130 mg/kg u samců a 156 mg/kg u samic nebyly zjištěny žádné známky tvorby neoplazmat ani jiné abnormality, které by se daly připsat na vrub léčbě hodnoceným přípravkem. V rámci dvouleté studie karcinogenity provedené na potkanech byl pozorován zvýšený výskyt nádorů jater u samců po nejvyšší denní dávce 69 mg/kg. Tyto změny, které mohou souviset s proliferací peroxizomů, se ukázaly jako druhově specifické, neboť nebyly pozorovány v rámci zmíněné studie karcinogenity na myších ani v rámci jiných studiích na myších, psech a opicích. V průběhu studií vysokých dávek terbinafinu na opicích byly pozorovány refrakterní změny retiny (hranici netoxického účinku představovala dávka 50 mg/kg). Tyto změny měly souvislost s přítomností metabolitu terbinafinu v oční tkáni a vymizely po vysazení léku. Nedoprovázely je histologické změny. Standardní sada in vitro a in vivo testů genotoxicity neprokázala mutagenní ani klastogenní potenciál přípravku. Studie na potkanech a králících neukázaly žádné nežádoucí účinky na plodnost ani na jiné parametry související s reprodukcí. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Sodná sůl karboxymetylškrobu (typ A) Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Průhledný PVC/Al blistr, krabička Balení obsahují 8, 14, 28 nebo 42 tablet. Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Žádné zvláštní požadavky. 7/8
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PRO.MED.CS Praha a.s., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 26/489/06-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 13.12.2006 / 16.6.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 15.12.2010 8/8