sp.zn.sukls233382/2015 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Rhinocort Aqua 64 µg nosní sprej, suspenze SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml suspenze obsahuje budesonidum 0,64 mg. Jedna dávka obsahuje budenosidum 64 mikrogramů. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Nosní sprej, suspenze (nosní sprej). Bílá nebo téměř bílá viskózní suspenze. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Sezónní (alergická) rýma a celoroční (alergická i nealergická) rýma. Léčba nosních polypů. Prevence nosních polypů po polypektomii. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování má být individuální a dávka má být vždy upravena na nejnižší dávku potřebnou ke kontrole symptomů onemocnění. Pacienti mají být informováni o tom, že plného účinku budesonidu je dosaženo teprve po několika dnech léčby. Léčba sezónní rýmy má být zahájena, pokud je to možné, před expozicí alergenům. Způsob podání viz bod 6.6. Léčba rýmy Dospělí, starší pacienti a děti od 6 let: Doporučená počáteční dávka je 256 mikrogramů denně. Dávku lze podat jednou denně (ráno) nebo rozdělit do dvou denních dávek; ráno a večer. Lze například předepsat 128 mikrogramů (2 x 64 µg) do každé nosní dírky ráno nebo 64 µg do každé nosní dírky ráno a večer. 1/7
Nejsou k dispozici data, která by dokládala, že denní dávky vyšší než 256 mikrogramů zvyšují účinnost. U pacientů se sezónní a celoroční alergickou rýmou bylo prokázáno, že podání přípravku Rhinocort Aqua 64 µg ve srovnání s placebem vede ke zlepšení příznaků rýmy již 10 hodin po podání první dávky. Toto pozorování bylo učiněno na podkladě dvou zaslepených, placebem kontrolovaných, randomizovaných studií v paralelních větvích. Jedna studie zahrnovala pacienty se sezónní alergickou rýmou vystavených pylu ve speciální klima skříni a druhá byla multicentrická, čtyřtýdenní studie s pacienty s celoroční alergickou rýmou. Když je dosaženo očekávaného klinického účinku, obvykle za 1 až 2 týdny pravidelné léčby, má být udržovací dávka snížena na nejnižší dávku potřebnou ke kontrole symptomů rýmy. Léčba sezónní rýmy má být podle okolností zahájena před očekávanou expozicí alergenům. Někdy je nutné současně předepsat doplňkovou léčbu pro potlačení očních symptomů alergické rýmy. Léčba a prevence nosních polypů: Doporučená dávka je 256 mikrogramů denně. Denní dávku lze podat v jedné ranní dávce nebo rozdělenou do dvou dávek, ráno a večer. Po dosažení žádoucího klinického účinku má být udržovací dávka snížena na nejnižší dávku potřebnou ke kontrole symptomů. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Podávání vysokých dávek glukokortikoidů nebo dlouhodobé podávání může vést k projevům hyperkorticismu, supresi osy hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin a/nebo ke zpomalení růstu u dětí. Při dlouhodobém podávání vysokých dávek intranazálních glukokortikoidů se mohou objevit systémové účinky. Tyto nežádoucí účinky jsou daleko méně pravděpodobné ve srovnání s perorálními glukokortikoidy a výskyt může být variabilní u jednotlivých pacientů a mezi různými přípravky s glukokortikoidy. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, adrenální supresi, retardaci růstu u dětí a dospívajících, kataraktu a glaukom a velmi vzácně řadu psychologických nežádoucích účinků nebo poruchy chování jako je např: psychomotorická hyperaktivita, poruchy spánku, úzkost, deprese a agresivita (především u dětí). Účinky dlouhodobého intranazálního podávání glukokortikoidů dětem nejsou zcela dobře známy. Lékař má pečlivě sledovat růst dětí, které užívají dlouhodobě glukokortikoidy (včetně jiných způsobů podání), a vždy vážit léčebný přínos a možné riziko zpomalení růstu dítěte. Účinnost a bezpečnost podávání přípravku dětem do 6 let nebyla klinicky hodnocena. Hepatální insuficience může ovlivnit eliminaci glukokortikoidů vedoucí ke zpomalené rychlosti eliminace a vyšší systémové dostupnosti. V této souvislosti je nutné mít na paměti možnost systémových nežádoucích účinků. Farmakokinetika budesonidu po intravenózním podání je však u pacientů s jaterní cirhózou podobná jako u zdravých jedinců. Po perorálním podání budesonidu je u pacientů s hepatální insuficiencí zvýšena biologická dostupnost budesonidu. Toto zjištění má však v případě přípravku Rhinocort Aqua omezenou klinickou závažnost, neboť systémová dostupnost účinné látky je po podání do nosu relativně malá. 2/7
Zvýšenou pozornost je třeba věnovat pacientům s aktivní nebo latentní formou plicní tuberkulózy a s lokální infekcí dýchacích cest (virová, bakteriální či mykotická infekce), nosní ulcerací a pacientům s glaukomem. Hojení poraněné nosní sliznice může být zpomaleno. Vliv na růst V průběhu dlouhodobé léčby nosními kortikosteroidy u dětí se doporučuje pravidelná kontrola jejich tělesné výšky. Pokud dojde ke zpomalení růstu, léčba má být přehodnocena za účelem redukce dávky nazálního kortikosteroidu. Je třeba pečlivě zvažovat prospěch z léčby kortikosteroidy a možné riziko zpomalení růstu. Dále má být zváženo odeslání pacienta ke specialistovi na dětské respirační nemoci. U dětí léčených nazálními kortikosteroidy v doporučených dávkách byly hlášeny případy zpomalení růstu. Změna cesty podání V případě jakéhokoli podezření na zhoršenou funkci nadledvin je třeba opatrnosti při převádění pacientů ze systémové léčby steroidy na Rhinocort Aqua. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Dosud nebyla zjištěna interakce budesonidu s jinými léčivy indikovanými k léčbě rýmy. Metabolismus budesonidu je zprostředkován převážně CYP3A, isoenzymem cytochromu P450. Inhibitory tohoto enzymu, např. ketokonazol a itrakonazol, mohou několikanásobně zvyšovat systémovou dostupnost budesonidu. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné údaje, které by umožnily doporučit dávkování, tato kombinace se nedoporučuje. Pokud to není možné, měla by být doba mezi podáním obou léčiv co možná nejdelší a lze též uvažovat o snížení dávky budesonidu. U žen léčených souběžně estrogeny a kontraceptivy na bázi steroidů byly pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace a účinky kortikosteroidů, ale nebyl pozorován žádný účinek při kombinaci budesonidu a souběžném podávání nízko dávkovaných kombinovaných perorálních kontraceptiv. Vzhledem k tomu, že funkce nadledvin může být snížena, mohou být výsledky ACTH stimulačního testu určeného k diagnostice nedostatečnosti hypofýzy neobjektivní (falešně nízké hodnoty). Cimetidin má v doporučeném dávkování mírný, ale klinicky nevýznamný, vliv na farmakokinetiku perorálně podaného budesonidu. Omeprazol nemá vliv na farmakokinetiku perorálně podaného budesonidu. Pokud je nutné současně podávat do nosu i jiné léčivé přípravky, doporučuje se podat je alespoň půl hodiny po podání přípravku Rhinocort Aqua 64 µg, aby nedošlo k odstranění budesonidu z povrchu nosní sliznice. 4.6 Těhotenství a kojení Výsledky prospektivních epidemiologických studií a poregistrační používání přípravku ukazují, že není zvýšeno riziko vrozených malformací při použití inhalovaného či intranazálního budesonidu v časných fázích těhotenství. Podobně jako v jiných případech je podávání budesonidu v průběhu těhotenství odůvodněné pouze v případech, kdy prospěch z léčby převáží nad potenciálním rizikem pro plod. 3/7
Budesonid je vylučován do mateřského mléka. Udržovací léčba inhalačním budesonidem (200 nebo 400 µg dvakrát denně) u astmatických kojících žen vedla k zanedbatelné systémové expozici budesonidu u kojených dětí. Předpokládá se, že v rozsahu terapeutických dávek nedochází k ovlivnění kojence. Rhinocort Aqua 64 µg lze podávat v průběhu kojení. Ve farmakokinetické studii byla odhadovaná denní dávka budesonidu, které je vystaveno dítě, 0,3 % denní dávky podávané matce pro obě dávkovací hladiny. Průměrná plazmatická koncentrace u dětí byla odhadnuta na 1/600 koncentrace naměřené v plazmě matky za předpokladu úplné perorální dostupnosti budesonidu. Všechny koncentrace budesonidu ve vzorcích plazmy dětí byly pod limitem kvantifikace. Na základě údajů pro inhalovaný budesonid a s ohledem na skutečnost, že budesonid vykazuje lineární farmakokinetiku v rozsahu terapeutických dávek po intranazálním, inhalačním, perorálním a rektálním podání, se předpokládá, že expozice kojence je nízká. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Rhinocort Aqua 64 µg neovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla ani schopnost obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Pro výskyt nežádoucích účinků platí následující definice: Frekvence jsou vyjadřovány: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1000 až < 1/100); vzácné ( 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída systémů Poruchy systému orgánových imunitního Frekvence Méně časté Nežádoucí účinky Časné a pozdní hypersenzitivní reakce, zahrnující kopřivku, vyrážku, dermatitidu, angioedém a svědění Velmi vzácné Anafylaktická reakce Poruchy endokrinního Vzácné Příznaky a projevy systémových systému účinků kortikoidů zahrnující adrenální supresi a retardaci růstu Poruchy oka Není známo Katarakta Glaukom Respirační, hrudní a Časté Hemoragická sekrece a epistaxe mediastinální poruchy Iritace nosní sliznice Velmi vzácné Ulcerace nosní sliznice, perforace nosního septa Dysfonie Lze očekávat, že asi 5 % pacientů v průběhu léčby zaznamená některý z lokálních nežádoucích účinků. Mohou se objevit systémové účinky glukokortikoidů, zvláště při podávání vysokých dávek po dlouhou dobu (viz bod 4.4). 4/7
U dětí léčených nasálními kortikosteroidy byla hlášena růstová retardace. Vzhledem k riziku růstové retardace u pediatrické populace musí být růst sledován, jak je popsáno v bodě 4.4. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. 4.9 Předávkování Akutní předávkování i vysokými dávkami přípravku Rhinocort Aqua 64 µg není pravděpodobně klinickým problémem. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Otorhinolaryngologikum, hormon. ATC kód: R01AD05 Budesonid je glukokortikoid s vysokým lokálně protizánětlivým účinkem. Přesný mechanismus účinku glukokortikoidů při léčbě rýmy není zcela znám. Protizánětlivé účinky, jako je inhibice uvolňování mediátorů zánětu a inhibice imunitních reakcí zprostředkovaných cytokiny, jsou pravděpodobně důležité. Účinnost budesonidu, měřená jako afinita k receptoru pro glukokortikoidy, je asi 15krát vyšší ve srovnání s prednisolonem. Klinická studie srovnávající intranazální podání přípravku Rhinocort (ve formě dávkovaného aerosolu), perorálně podaný budesonid a placebo u pacientů se sezónní rýmou prokázala, že terapeutický účinek budesonidu lze vysvětlit jeho lokálním působením. Profylaktické podávání budesonidu působí protektivně proti eosinofilii a přecitlivělosti vyvolané lokálním provokačním testem. Při dodržení doporučeného dávkování nevyvolává Rhinocort Aqua 64 µg u pacientů s rýmou klinicky významné změny bazálních koncentrací kortizolu v plazmě ani změny v koncentracích kortizolu po stimulaci ACTH. U zdravých dobrovolníků však bylo pozorováno na dávce závislé snížení koncentrací kortizolu v plazmě a moči po krátkodobém podávání přípravku Rhinocort Aqua 64 µg. Klinická účinnost Terapeutická účinnost přípravku Rhinocort Aqua Nasal Spray byla hodnocena u několika tisíc dospělých a dětí. Ve většině studií byly podány dávky Rhinocort Aqua od 32 μg do 256 μg intranazálně jednou denně. Níže jsou uvedeny příklady reprezentativních studií hodnotících podání přípravku Rhinocort Aqua u dětí se sezónní a celoroční alergickou rýmou. Primárním hodnotícím parametrem účinnosti bylo kombinované skóre nosních symptomů (CNSS - combined nasal symptoms score), které je součtem skóre jednotlivých nosních symptomů (3 nosních symptomů: kongesce, vodnatá rýma, kýchání; každý hodnocen na škále 0-3). 5/7
Sezónní alergická rýma Dvoutýdenní randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami hodnotila účinnost a bezpečnost Rhinocort Aqua 16, 32 a 64 μg podávaného jednou denně u 400 dětí (ve věku 2 až 5 let) s alergickou rýmou (sezónní nebo celoroční). Došlo k výraznému snížení CNSS oproti výchozím hodnotám u všech léčených skupin, včetně placeba. Rozdíl mezi Rhinocort Aqua 64 μg a placebem nebyl statisticky signifikantní. Celoroční alergická rýma Šestitýdenní randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami hodnotila účinnost a bezpečnost Rhinocort Aqua 128 μg podávaného jednou denně u 202 dětí (ve věku 6 až16 let) s celoroční alergickou rýmou. Primárním hodnotícím parametrem byly hodnoty CNSS a hodnoty maximálního inspiračního nosního průtoku (PNIF - peak nasal inspiratory flow). Rhinocort Aqua zlepšil CNSS a PNIF statisticky signifikantně, více než placebo. Počátek působení přípravku Rhinocort Aqua byl 12 hodin po první dávce pro CNSS a 48 hodin pro PNIF. Klinická bezpečnost V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii zaměřené na růst dětí byl 229 prepubertálním dětem ve věku 4 roky až 8 let podáván Rhinocort Aqua 64 μg nebo placebo jednou denně po dobu 12 měsíců, po základní fázi studie v délce 6 měsíců. V této studii byla rychlost růstu ve skupině s Rhinocortem Aqua a ve skupině s placebem po 12 měsících podobná: průměrný rozdíl v rychlosti růstu (placebo-rhinocort Aqua) byl 0,27 cm/rok (95% konfidenční interval: -0,07 až 0,62). Vliv na koncentraci plazmatického kortisolu Rhinocort Nevel nezpůsobuje v doporučených dávkách klinicky relevantní změny v bazálních plazmatických koncentracích kortisolu nebo ve stimulaci ACTH. U zdravých dobrovolníků byla po krátkodobém podávání Rhinocort Nevel pozorována suprese plazmatického kortisolu a suprese koncentrace kortisolu v moči závislá na dávce. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Systémová dostupnost budesonidu z přípravku Rhinocort Aqua je 33 % (vztaženo k odměřené dávce). Maximální plazmatická koncentrace u dospělých po podání 256 µg budesonidu z přípravku Rhinocort Aqua je 0,64 nmol/l a je dosažena za 0,7 h po podání. Plocha pod křivkou koncentrací v závislosti na čase (AUC) po podání 256 µg budesonidu z přípravku Rhinocort Aqua u dospělých má hodnotu 2,7 nmol.h/l. Distribuce Budesonid má distribuční objem (V d ) asi 3 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je v průměru 85-90 %. Biotransformace Budesonid podléhá extenzivní biotransformaci (asi z 90 %) prvním průchodem játry na metabolity s nízkou glukokortikoidní aktivitou. Glukokortikoidní aktivita hlavních metabolitů, 6 -hydroxybudesonidu a 16 -hydroxyprednisolonu, je menší než 1 % aktivity budesonidu. Metabolismus budesonidu je zprostředkován zejména CYP3A, isoenzymem cytochromu P450. Budesonid nepodléhá lokální metabolické inaktivaci v nose. Eliminace 6/7
Budesonid se vylučuje převážně ledvinami ve formě konjugovaných nebo nekonjugovaných metabolitů. Samotný budesonid nebyl v moči detekován. Budesonid má vysokou hodnotu celkové clearance (Cl p ) asi 1,2 l/min. Eliminační biologický poločas (t 1/2 ) po intravenózním podání je 2-3 hodiny. Linearita Farmakokinetika budesonidu je závislá na dávce v celém dávkovém rozmezí. U 4-6letých dětí s astmatem má budesonid systémovou clearance přibližně 0,5 l/min. Děti mají asi o 50 % vyšší clearance na kg tělesné hmotnosti oproti dospělým. Terminální poločas budesonidu po inhalaci je u dětí s astmatem přibližně 2,3 hodiny. To přibližně odpovídá terminálnímu poločasu u dospělých. Plocha pod křivkou AUC po podání 256 μg budesonidu z přípravku Rhinocort Aqua je u dětí 5,5 nmol.h/l, což ukazuje na vyšší systémovou glukokortikoidní expozici u dětí ve srovnání s dospělými. V klinicky doporučených dávkách je farmakokinetika budesonidu úměrná dávce a plazmatická expozice koreluje s tělesnou hmotností pacienta. To má být vzato v úvahu při dávkování u dětí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Výsledky studií na akutní, subakutní a chronickou toxicitu ukazují, že systémové účinky budesonidu, tj. snížený přírůstek tělesné hmotnosti a atrofie lymfoidní tkáně a kůry nadledvin, jsou menší nebo podobné ve srovnání s jinými glukokortikoidy. Budesonid hodnocený šesti různými testy neměl mutagenní ani klastogenní účinky. Zvýšená incidence mozkových gliomů u samců potkanů ve studii na kancerogenitu nebyla potvrzena opakovanou studií, ve které se incidence gliomů nelišila ve skupinách s aktivní léčbou (budesonid, prednisolon, triamcinolon-acetonid) a kontrolních skupinách. Změny v jaterním parenchymu (primární hepatocelulární karcinom) zjištěné u samců potkanů v původní studii na kancerogenitu byly zjištěny i v opakované studii u budesonidu i referenčních glukokortikoidů. Tyto účinky mají pravděpodobně vztah k receptorové interakci a představují skupinový účinek. Dostupné klinické zkušenosti ukazují, že neexistují praktické důvody se domnívat, že budesonid nebo jiné glukokortikoidy indukují vznik mozkových gliomů či primárního hepatocelulárního karcinomu u lidí. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Disperzní celulosa, glukosa, polysorbát 80 (E433), dihydrát dinatrium-edetátu, kalium-sorbát (E202), kyselina chlorovodíková a čištěná voda. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 7/7
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. Chraňte před mrazem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Lahvička z tmavého skla (10 ml nebo 20 ml), dávkovací ventil, plastový adaptér s krytem, krabička. Velikost balení: 120 nebo 240 dávek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Před prvním použitím přípravku Rhinocort Aqua 64 µg je nutné poučit pacienta o správném způsobu aplikace přípravku. Před první aplikací přípravku je nutné obsah lahvičky protřepat a asi 5-10krát stisknout do vzduchu, aby se vytvořila stejnorodá mlha. Pokud není přípravek používán denně, potom je nutné před každou další aplikací sprej jedenkrát stisknout do vzduchu. 1. Před aplikací se pacient vysmrká; obsah lahvičky se protřepe a sejme se hnědý ochranný uzávěr. 2. Lahvička se drží ve svislé poloze, jak je nakresleno na obrázku. 3. Aplikátor se zasune do jedné nosní dírky a zmáčkne se tolikrát, kolik dávek je předepsáno. Stejně se postupuje i u druhé nosní dírky. 4. Hnědý ochranný kryt se nasadí zpět na aplikátor. Rhinocort Aqua 64 µg nelze užívat častěji, než je předepsáno. Čištění: Hnědý ochranný kryt a aplikátor z bílé umělé hmoty je nutné pravidelně čistit. Ochranný kryt i aplikátor se sejmou a umyjí v teplé vodě. Nechají se oschnout a znovu se nasadí na lahvičku. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI AstraZeneca UK Limited, 2 Kingdom Street, London W2 6BD, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 69/725/99-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 3.11.1999 Datum posledního prodloužení registrace: 29.4.2009 8/7
10. DATUM REVIZE TEXTU 14.1.2016 Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv www.sukl.cz 9/7