Doc. RNDr. Antonína Holého, Dr.Sc., Dr.h.c. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik Obsah Kapitola 1 Úvod.. 1. Co jsou antimetabolity... 2. Co rozumíme chemickou obměnou metabolitu... 3. beta-laktamová antibiotika... 4. Modifikace složek nukleových kyselin... 5. Principy stavby virů, jejich taxonomie - významné lidské pathogeny... 6. Vakcíny. 7. Viry způsobující nejvážnější choroby a epidemie... a) Chřipkové viry (influenzaviry)... b) Rotaviry... c) Varicella zoster virus... d) Lidské cytomegaloviry (HCMV)... e) Enteroviry f) Rhinoviry (rýmové viry)... g) Virus lidské žloutenky typu A ( infekční žloutenky )... h) Virus lidské žloutenky typu B (HBV)... i) Virus lidské žloutenky typu C (HCV)... j) Virus varioly ( pravých neštovic )... k) Virus neštovic opic (monkeypoxvirus)... l) Viry vyvolávající hemoragické horečky (Lassa, Ebola, argentinská hemoragická horečka, bolivijská hemoragická horečka, krymská hemoragická horečka a další).... m) Hantaviry - virus Sin Nombre... n) Retroviry HIV - původci onemocnění AIDS... 8. Životní cyklus virů...
9. Obecně o nádorech a leukémii... 10. Nemoci hemopoetického systému... a) Chronické defekty kmenových buněk... b) Akutní (blastické) leukémie... c) Nádorová onemocnění hemopoetického systému... 11. Účinnost chemoterapie onemocnění hemopoetického systému a protinádorové chemoterapie... 12. Protozoální infekce... 13. Prionová onemocnění... 14. Dědičné metabolické anomálie... KAPITOLA 2... Stručná chemie nukleosidů a nukleotidů... 1. Syntézy ribonukleosidů... 2. Syntézy 2-deoxyribonukleosidů nukleosidací... 3. Syntézy beta-ribonukleosidů otevíráním 1,2-oxiranů... 4. Syntézy pyrimidinových ribonukleosidů výstavbou kruhu... 5. Transformace cukerné složky nukleosidů... a) v řadě pyrimidinové... b) Anhydronukleosidy v řadě purinové... c) Přímá transformace cukerné komponenty nukleosidů... 6. Transformace na heterocyklické bázi nukleosidů.... a) Pyrimidinové nukleosidy.... b) Purinové nukleosidy... c) Hydroxy ~ oxo tautomerie v purinových derivátech... d) Regiospecificita alkylací pyrimidinových a purinových bazí v nukleosidech a bazí samotných... 7. Nukleotidy... a) Úvod b) Syntézy 5 -nukleotidů... c) Syntézy nukleosid 5 -difosfátů a 5 -trifosfátů....
Kapitola 3. Inhibitory biosyntézy prekursorů bazí a anabolismu nukleosidů... 1. Inhibitory glyoxalasy I... 2. Inhibitory glycinamidribonukleotidtransformylasy... 3. Inhibitory dihydropyrimidindehydrogenasy (DHPD)... 4. Inhibitory dihydroorotátdekarboxylasy... 5. Inhibitory adenosinkinasy... 6. Inhibitory thymidinkinasy... 7. Inhibitory cytidintrifosfátsynthasy (CTP-synthasy)... Kapitola 4. Inhibitory jednotlivých stupňů multiplikace virů... 1. Látky ovlivňující adsorpci virionu na buněčnou membránu... 2. Látky interagující s povrchovými strukturami virionu... 3. Látky interferující se svléknutím (uncoating) virové nukleové kyseliny... 4. Inhibitory syntézy virových nukleových kyselin... a) analogy substrátu... b) Acyklické nukleosidy... c) Analogy produktu... d) Chelatační činidla... e) Látky generující disulfidové můstky v proteinu polymerasy... f) Interkalátory... g) Látky interagující s proteinem polymerasy... h) Inhibitory herpesvirové helikasy-primasy... i) Inhibitory RNA-dependentní RNA-polymerasy... j) Inhibitory NTPasy-helikasy HCV... 5. Inhibitory reversní transkripce viru HIV... a) Nukleosidové inhibitory RT... b) Nukleosidové inhibitory reversní transkriptasy viru hepatitidy B... c) Nukleotidové inhibitory RT... Acyklické nukleosidfosfonáty (ANP)...
Profarmaka nukleotidů... d) Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptasy... 6. Inhibitory HIV integrasy a transkripce virové RNA... 7. Inhibitory virových proteas... Současné možnosti terapie AIDS... 8. Inhibice methylačních reakcí... 9. Inhibice glykosylačních reakcí... Kapitola 5 Principy protinádorové a antileukemické chemoterapie... A. Děje související s buněčným dělením... 1. Úvod 2. Inhibitory cyklin-dependentních proteinkinas... 3. Ostatní proteinkinasy... B. Tubulin... 1. Úvod... 2. Druhy interakcí s tubulinem... 3. Antimitotické látky interagující s tubulinem... a) Látky rozvolňující strukturu mikrotubulů na vazebném místě kolchicinu. b) Látky rozvolňující strukturu mikrotubulů na vazebném místě vincristinu. c) Makrolidové inhibitory polymerisace tubulinu... d) Látky stabilizující strukturu mikrotubulů... C. Mnohočetná léková resistence (multiple drug resistance, MDR)... Kapitola 6 Enzymy biosyntézy složek nukleových kyselin... 1. Nukleosiddifosfátreduktasa (NDP-reduktasa)... 2. Dihydrofolátreduktasa... a) Polyglutamovatelné inhibitory... (b) Nepolyglutamovatelné inhibitory typu A - neklasické antifoláty... c) Thymidylsanthasa... 4. IMP-Dehydrogenasa...
Kapitola 7 Enzymy katabolismu nukleových kyselin... 1. Cytidindeaminasa... 2. Adenosinaminohydrolasa ( adenosindeaminasa )... 3. Adenylátdeaminasa... 4. Purinnukleosidfosforylasa... 5. Xanthinoxidasa/xanthindehydrogenasa... 6. Uridinfosforylasa a thymidinfosforylasa... Kapitola 8 Nukleosidová antibiotika... Kapitola 9 Inhibitory prenylace proteinů... Intermezzo 1.. Kapitola 10 Alkylační léčiva... 1. Dusíkaté yperity... 2. Alkylsulfonáty... 3. Aziridiny... 4. Nitrosomočoviny... 5. Oxirany a jejich profarmaka... 6. Alkylující hydraziny a příbuzné látky... 7. Protinádorové sloučeniny platiny a dalších kovů... Kapitola 11 Sekvenčně specifické interakce na helixu DNA... Kapitola 12
Cytostatika založená na selektivním účinku v hypoxických buňkách... Kapitola 13 Inhibitory topoisomeras... 1. Inhibitory DNA-gyrasy... 2. Inhibitory topoisomerasy I... 3. Inhibitory topoisomerasy II... a) Demethylepipodofylotoxiny... b) Antracykliny... c) Elipticiny... d) 9-Aminoakridiny a chinolinkarboxamidy... e) Aktinomyciny... f) Anthraceny a anthrapyrazoly... g) Pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxaziny... h) Pyridoakridiny... 4. Inhibitory topoisomerasou II katalysované reakce... 5. Bis-interkalátory... Kapitola 14 Látky napodobující poškození DNA UV-zářením... Kapitola 15 Radiomimetika a opravné mechanismy... 1. Bleomyciny a peplomyciny... 2. Neokarcinostatin A a kedarcidin... 3. Leinamycin... 4. Streptonigriny a lavendamycin... Kapitola 16 Angiogenese a její inhibitory... 1. Úvod...
2. Inhibitory angiogenese.... 3. Inhibitory thymidinfosforylasy... Kapitola 17 Telomerasa a její inhibitory... 1. Úvod 2. Inhibitory telomeras... Kapitola 18 Imunomodulátory... 1. Úvod... 2. Imunosupresiva a imunostimulancia... 3. Nukleosidové deriváty... 4. Vrozená imunita: Toll-like receptory (TLR)... Kapitola 19 Inhibitory proteosynthesy... Kapitola 20 Inhibice nežádoucího účinku androgenů a estrogenů... 1. Inhibitory aromatasy... 2. Inhibitory 5-alfa-reduktasy... Kapitola 21 Receptory, transdukce signálu... 1. Úvod... 2. Receptory pro adenosin a ATP (purinoceptory).... a) Obecně... b) Agonisté adenosinových a purinových receptorů...
c) Antagonisté adenosinových receptorů.... 3. Antagonisté CCR5 chemokinového receptoru... 4. Inhibitory AMP-deaminasy... 5. Existují také pyrimidinové receptory?... Kapitola 22 Adeninnukleotidtranslokasa... Kapitola 23 Protisměrné (antisense) oligonukleotidy jako terapeutika... Kapitola 24 Inhibitory glykosylas... Intermezzo 2.... Kapitola 25 Vývoj léku... 1.Úvod... 2. Biologicko-farmakologická část vývoje... 3. Výrobně-analytická část vývoje léčiva a vývoj lékové formy.... 4. Minoritní léčiva... Kapitola 26 Patenty a licence... Kapitola 27 Perspektivy a úkoly... Dodatek.. Něco z historie...
Seznam obrázků... Seznam schemat... Seznam tabulek... Příklady uvedených obrázků Obr. 1. Přibližné zastoupení skupin léčiv ve vývoji farmaceutického průmyslu USA... Obr. 3 Odvození cytostatik metotrexátu a edatrexátu od kyseliny listové... Obr. 4. Příbuznost struktury beta-laktamových antibiotik s peptidovou vazbou... Obr. 9. Strukturní principy nukleosidů... Obr. 13. Aza a deazanalogy adeninu a guaninu.... Obr. 15. Hlavní degradační reakce nukleosidů a nukleotidů... Obr. 17. Léky používané při terapii infekcí VZV... Obr. 19. Potenciální léky proti picornaviroým infekcím... Obr. 21. Schéma životního cyklu DNA viru... Obr. 23. Inhibitory AICAR transformylasy... Obr. 26. Inhibitory adenosinkinasy... Obr. 30. Povrchově aktivní látky působící na buněčnou membránu.... Obr. 32. Antivirotika interagující s povrchovými strukturami virionů... Obr. 39. Acyklické nukleosidy s účinkem proti herpesvirům... Obr. 41. Inhibitory polymeras založené na generování disulfidu... Obr. 42. Interkalátory inhibující DNA-polymerasy... Obr. 45. Specifické inhibitory DNA-pol alfa... Obr. 47. Nukleosidové inhibitory RNA-depend. RNA-polymerasy HCV... Obr.49. Inhibitory NTPasy/helikasy HCV...
Obr. 51. Mechanismus účinku antiretrovirotik na syntézu DNA de novo... Obr. 54. Nukleosidové analogy s anti-hbv aktivitou... Obr. 57. Přehled modifikací na fosforu u nukleotidů... Obr. 58. Principy biologické stálosti ANP... Obr. 59. Srovnání jednotlivých skupin ANP... Obr. 73. Inhibitory CMV proteasy peptidového typu... Obr. 74. Inhibitory CMV proteasy nepeptidového typu... Obr. 76. Inhibitory HRV proteasy... Obr. 78. Symetrický inhibitor Asp proteasy HIV (Merck)... Obr. 80. Inhibitory methylace s protivirovým účinkem... Obr. 82. Jednotlivá stádia buněčného cyklu eukaryotických buněk.... Obr. 83 Inhibitory Cdk-kinas - staurosporiny... Obr. 85. Inhibitory Cdk-kinas - puriny... Obr. 87. Paullony a ostatní inhibitory Cdk-kinas... Obr. 91. Schéma mechanizmu pohybu mikrotubulů a mechanického transportu... Obr. 93. Látky interagující s tubulinem ve vazebném místě kolchicinu (I)... Obr.97. Makrolidové inhibitory polymerizace tubulinu a phomopsin... Obr. 112. Nejdůležitější reakce probíhající se spoluúčastí folátů (thymidylátový cyklus).(dhf dihydrofolát, THF tetrahydrofolát)... Obr. 114. Polyglutamylovatelné antifoláty (I)... Obr. 115. Polyglutamylovatelné antifoláty (II)... Obr. 144. Nukleosidová antibiotika. Deriváty adeninu... Obr. 150. Spicamyciny a septacidiny... Obr. 151. Princip farnesylace proteinů... Obr. 152. Inhibitory farnesyl-proteintransferasy... Obr. 157. Alkylační léčiva - nitrosomočoviny... Obr. 160. Platinová cytostatika... Obr. 163. Pyrrolo[1,4]-benzodiazepiny interagující s malým žlábkem... Obr. 165. Látky alkylující na malém žlábku... Obr. 189. UV-světlem stimulované oxidační reakce na nukleobazích... Obr. 199. Inhibitory metaloproteinas - hydroxamové pseudopeptidy...
Obr. 215. Palau amin... Obr. 228. Antiandrogenní látky... Obr. 240. Inhibitory AMP-deaminasy... Obr. 242. Typy protisměrných analogů oligonukleotidů... Obr. 251. Inhibitory glykosylas - pyrrolicidiny... Obr. 256. Nagstatin, kifunensin a episiastatiny... Obr.257. Léky schválené FDA v letech 1993-1999... Vybraná schémata Schéma 1. Syntéza sialylfosfolipidu kompetujícího s receptory rotavirů... Schéma 11. Hilbertova-Johnsonova metoda syntézy pyrimidinových nukleosidů.... Schéma 12. Silylová varianta Hilbertovy-Johnsonovy syntézy nukleosidů... Schéma 17. Syntéza antivirotika adeninarabinosidu (vidarabinu, araa) 2 -amino-darabinofuro-1,2-oxazolinu.... Schéma 18. Syntézy pyrimidinových anhydronukleosidů... Schéma 19. Hydrolýza anhydronukleosidů uracilu... Schéma 23. Anhydronukleosidy v purinové řadě... Schéma 29. Oxidace ribonukleosidů... Schéma 35. Konverze purinových nukleosidů... Schéma 36. Aminolýza derivátů 2,6-dichlorpurinu... Schéma 46. Příprava isomerně čistých 2 a 3 -ribonukleotidů... Schéma 47. Syntéza nukleosid-5 -difosfátů a nukleosid-5 -trifosfátů... Schéma 48. Mechanismus transformace methylglyoxalu na D-laktát... Schéma 49. Postavení glycinamidribonukleotidtransformylasy a AICAR transformylasy v biosyntéze purinových nukleotidů... Schéma 59. Vznik chirálního centra při fosforylaci gancicloviru... Schéma 83. Úloha IMP v biosyntéze purinových nukleosidů a nukleotidů... Schéma 84. Mechanismus konverze IMP na XMP... Schéma 99. Metabolické přeměny AMP... Schéma 100. Vývoj nového léku...
Příklady uvedených tabulek Tabulka 1. DNA viry... Tabulka 2. RNA viry... Tabulka 3. Viry nesoucí nebo využívající reversní transkriptasu... Tabulka 4. Klasifikace lidských herpesvirů... Tabulka 6. Dostupnost terapie chorob vyvolaných DNA viry... Tabulka 14. Důležité pojmy... Tabulka 15. Citlivost nádorů vůči chemoterapii... Tabulka 16. Nejužívanější cytostatika ze skupiny analogů nukleových kyselin... Tabulka 22. Místa výskytu A-receptorů... Tabulka 27. Hlavní cíle současného vývoje antivirotik... Tabulka 28. Vývoj chemoterapie nádorových onemocnění... Tabulka 29. Vývoj chemoterapie virových onemocnění