CZECH EDITION ISSN 2336-4017 (Print) ISSN 2694-7218 (On-line) P A E D I A T R I C E N D O C R I N O L O G Y N E W S Č A S O P I S P R O O D B O R N Í K Y V E Z D R A V O T N I C T V Í P A E D I A T R I C ENDOCRINOLOGY ROČNÍK 5 ČÍSLO 2 LISTOPAD 2018 N E W S GYNEKOMASTIE 6 str. INDIKACE A INTERPRE- TACE LABORATORNÍHO VYŠETŘENÍ ŠTÍTNÉ ŽLÁZY V PEDIATRICKÉ PRAXI 15 str.
OBSAH News Editorial Jan Lebl 4 Gynekomastie Jiřina Zapletalová, Bohumil Zálešák........................................................... 6 Indikace a interpretace laboratorního vyšetření štítné žlázy v pediatrické praxi Eva Al Taji.................................................................................. 15 Vitamin D u dětí: Komu, kolik a jak dlouho Zdeněk Šumník............................................................................. 22 Výtok z prsních bradavek a galaktorea Jaroslav Škvor.............................................................................. 25 ESPE 2018 střípky ze 48. výroční konference Evropské společnosti dětské endokrinologie Zdeněk Šumník............................................................................. 28 Setkání v Syrakusách: Patronka oftalmologie svatá Lucie a mistr šerosvitu Caravaggio Juliana Boublíková Jahnová, Jan Lebl........................................................ 30 Tiráž Vydavatel: We Make Media, s. r. o. Jednatelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Italská 24, 120 00 Praha 2, Česká republika Tel.: +420 778 476 475 E-mail: info@wemakemedia.cz / www.wemakemedia.cz IČO: 27656624 Předseda redakční rady: prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Členové redakční rady: MUDr. Darina Aleksijević, MUDr. Dana Černá, MUDr. Eva Dortová, MUDr. Stanislava Koloušková, CSc., MUDr. Olga Magnová, MUDr. Dana Novotná, Ph.D., MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D., doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D., MUDr. Jiří Strnadel, MUDr. Jaroslav Škvor, CSc., doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D., doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D. Odpovědné redaktorky: Mgr. Pavla Veškrnová, p.veskrnova@wemakemedia.cz, Judita Vogelová, j.vogelova@wemakemedia.cz Jazyková redaktorka: PhDr. Hana Kaiserová Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Jakékoliv kopírování či šíření celého obsahu nebo části tohoto časopisu, ať již v tištěné či elektronické podobě, je bez výslovného souhlasu vydavatele přísně zakázáno. Vychází 2x ročně / 5. ročník / ISSN 2336-4017 Registrováno pod evidenčním číslem MK ČR E 21681 3
EDITORIAL Vážení přátelé, na celém světě žijí děti, které mají diabetes a další endokrinní nemoci. Všechny potřebují kvalitní diagnostiku a léčbu. K tomu jsou nezbytní vzdělaní lékaři. Evropská společnost dětské endokrinologie (ESPE) již přes dvacet let organizuje postgraduální kurzy v různých částech světa s cílem šířit kvalitní medicínské vzdělání. Jsou zaměřené na geografické oblasti, ve kterých chybějí centra pro postgraduální trénink. První takovou školou dětské endokrinologie byla ESPE Winter School pro lékaře z východní Evropy. V minulých deseti letech se školy rozšířily do dalších částí světa v současné době se každoročně koná ESPE Central Asia and Caucasus School pro převážně ruskojazyčné lékaře z postsovětských republik, ESPE Maghreb School pro frankofonní lékaře ze zemí severní Afriky, ale také ASPED-ESPE School pro dětské endokrinology z arabských zemí, pořádaná ve spolupráci s Arabskou společností dětské endokrinologie a diabetu (ASPED). Čtvrtá ASPED-ESPE School se nedávno uskutečnila v Abú Dhabí. Ukázala obrovský pokrok arabské dětské endokrinologie za poslední roky. Navíc představila pro Evropana vcelku neočekávanou adventní atmosféru Abú Dhabí ozdobené vánoční stromy v hotelích a v nákupních centrech, stánky s vánočními předměty zdobené umělým sněhem a rampouchy, a dokonce nabídku pravých vánočních jedlí. Jen kapři chyběli. Arábie je laboratoří dětské endokrinologie. Díky extrémně vysoké prevalenci příbuzenských sňatků mezi původním obyvatelstvem jsou arabští lékaři experty na jinde raritní formy genetických poruch syndromického diabetu mellitu, recesivní formy vrozeného hyperinzulinizmu, neobvyklé formy křivice a sexuální diferenciace. Tyto děti se dnes ve většině arabských zemí správně diagnostikují a řadě z nich lze pomoci moderní diagnostika ale často naráží na archetypální kulturní předsudky při rozhodnutí o pohlaví u poruch sexuální diferenciace či na neujasněné legislativní a náboženské aspekty umělého přerušení těhotenprof. MUDr. Jan Lebl, CSc. ASPED-ESPE School založila Dr. Asma Deebová, lékařka libyjského původu, která vystudovala medicínu v Tripolisu, získala kvalifikaci v Manchesteru a poté se s manželem a čtyřmi dětmi rozhodla pro další život ve Spojených arabských emirátech. Asma silou své osobnosti získala ke spolupráci jak silnou lobby saúdskoarabských lékařů mužů, tak odborně zdatnou, ale neprůbojnou skupinku kuvajtských lékařek a před pěti lety založila Arabskou společnost dětské endokrinologie a diabetu (ASPED) se sídlem v Abú Dhabí. Asma oceňuje, že ji tehdy podpořila Evropská společnost dětské endokrinologie (ESPE), ve které jsem vedl výbor pro vzdělávání, a já naopak kvituji s povděkem, že Asma už naši zemi zná a už ji nepíše jako Check Republic. Porézní kopule muzea od světoznámého architekta Jeana Nouvela se klene nad výstavními sály a přesahuje nad vody Perského zálivu. Jeden z deseti oceněných architektonických počinů světa roku 2017. 4
EDITORIAL univerzálním muzeem v arabském světě. Proč univerzálním? Protože ve své expozici spojuje celé lidstvo. Příběh lidstva vypráví Louvre Abú Dhabí ve dvanácti kapitolách. Každá z kapitol představuje témata a ideje sdílené lidskými společenstvími v dané době v různých částech světa a rozdílných civilizacích. Kapitoly nás vedou od prehistorických artefaktů až po výtvarná díla současnosti. Nepřekvapí, že pro Evropana je role arabského světa a islámu v kompozici muzea mírně nadhodnocená, autorům expozice ale nelze upřít snahu o vyvážený pohled. Část sbírkových předmětů získalo muzeum akvizicemi, část je zapůjčená ze světových muzeí, zejména z Louvru. Jediným českým vkladem do Louvru Abú Dhabí je plátno zakladatele abstraktní malby Františka Kupky nazvané Krystal. Je součástí kapitoly Výzvy moderního světa. Bohužel je uvedeno pouze místo vzniku díla Puteaux ve Francii. Národnost autora je pominuta, takže své vědí pouze zasvěcení. Dílo je majetkem Louvru Abú Dhabí. Závěrečná kapitola nese jak jinak titul Globální scéna. Je uvedena notickou přibližně tohoto znění: Poslední dekáda 20. století ukončila epochu, kdy Západ dominoval světu. Ekonomický vzestup více světadílů otevřel cestu k multipolárnímu a multikulturnímu univerzu, ve kterém umělci rozvíjejí různé podoby modernity. Když člověk vyhlédne zpod kopule Louvru Abú Dhabí na dynamickou a stále rostoucí linii mrakodrapů v centru metropole, uvědomí si naplno tuto hlubokou pravdu. A také si připomene, v čem je smysl naší evropské integrace: v zachování Evropy jako významného činitele globálního světa. Skupina súdánských dětských endokrinologů nadšeně pózuje před dílem současného súdánského autora (kapitola Globální scéna). Máme se rádi, proto mě mezi sebe pozvali. ství z genetické indikace. Tyto paradoxy jsou nejpatrnější v Saúdské Arábii, kde o interrupci rozhoduje imám, který je také členem mezioborového konsorcia při určování pohlaví u dětí s poruchou sexuální diferenciace. Zpestřením 4. ASPED-ESPE School byla večerní prohlídka nedávno otevřeného muzea Louvre Abú Dhabí. Architektonické dílo Jeana Nouvela (mimochodem jeden z deseti vítězných architektonických počinů roku 2017) postavené na umělém ostrově částečně nad vodami Perského zálivu se stalo podle naší průvodkyně charismatické Palestinky Fátimy prvním Pro většinu arabských účastníků včetně Asmy byla návštěva Louvru Abú Dhabí první životní zkušeností z umělecké galerie. Přicházeli s otázkou: Jak obstojí toto naše nové a univerzální muzeum v kontextu ostatních světových muzeí? Odpovídám jim upřímně: Pro mě je úžasné protože je právě tady a právě teď. Značí, že osvícený monarcha šejk Saíd investuje petrodolary do trvalých hodnot, které nepřinášejí okamžitý zisk. Čímž překročil pomyslný Rubikon mezi zbohatlíkem a moudrým vládcem. Asma k tomu povzdechne: Škoda že se to nedaří v mé rodné Libyi. Ta je přitom o tolik krásnější, má úžasné antické památky a je o tolik blíž Evropě. A ropy má ještě víc než Spojené arabské emiráty. Často záleží víc na moudrosti vládce než na barelech vytěžené ropy. Buďme rádi, že jsme Evropany, a pokusme se porozumět i jiným částem světa. Příjemné čtení našeho časopisu vám přeje Jan Lebl Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha e-mail: jan.lebl@lfmotol.cuni.cz 5
Gynekomastie Jiřina Zapletalová 1, Bohumil Zálešák 2 1 Dětská klinika LF UP a FN Olomouc, 2 Klinika plastické a estetické chirurgie LF UP a FN Olomouc Úvod Gynekomastie je zvětšení prsních žláz u jedinců mužského pohlaví, které se může objevit v kterémkoliv věku. Její název je odvozen z řeckého termínu gynec (žena) a mastos (žláza). Toto označení poprvé použil Galén ve 2. století před naším letopočtem, nicméně první obrazový záznam gynekomastie se datuje do období 18. egyptské dynastie u Tutanchamona a jeho příbuzných (obrázek č. 1). Gynekomastie u adolescentů bývá náhodným nálezem při běžném fyzikálním vyšetření, nebo si jí první všimnou sami Obrázek č. 1: Familiární výskyt gynekomastie v 18. egyptské dynastii (Tutanchamon, Andreas F. Voegelin, Antikenmuseum Basel) chlapci. Může být unilaterální, bilaterální nebo asymetrická, často je na pohmat citlivá. Detekovatelná prsní žláza je, pokud dosahuje rozměru 0,5 cm v průměru. Většinou jde o benigní proliferaci mužských prsních žláz, které se od ženských žláz liší absencí vývoje terminálních alveol (progesteron). Za pseudogynekomastii označujeme nahromadění tukové tkáně u obézních jedinců bez glandulární proliferace, případně velmi vzácný nádorový nebo zánětlivý proces způsobující obvykle jednostranné zbytnění žlázy. Vždy je nutné odlišit vývojovou variantu od patologického procesu, který vyžaduje specifickou léčbu. Pubertální gynekomastie u většiny chlapců spontánně regreduje, jen ve výjimečných případech je nutná farmakologická léčba nebo chirurgické řešení. Z hlediska psychologického je gynekomastie u dospívajících jedinců vážným problémem a může být příčinou sociální maladaptace. Epidemiologie U jedinců mužského pohlaví jsou známá tři období výskytu fyziologické gynekomastie, která korespondují s hormonálními změnami: 1. Novorozenecké období, v němž má přibližně 60 90 % dětí obou pohlaví přechodně hmatné prsní žlázy v rámci tzv. minipuberty, která je důsledkem přetrvávání aktivace hypotalamo-hypofyzo-gonadální osy v intrauterinním období (ke spontánní involuci dochází během prvních 12 měsíců života). 2. Období puberty, s výskytem u 4 69 % dospívajících (velká variační šíře je dána nejednotnými kritérii definujícími gynekomastii), a její incidence má pozitivní korelaci s věkem 10 13 let a negativní s věkem 14 17 let. 3. Období senia, kdy je zvětšení prsních žláz výsledkem hormonálních, metabolických a funkčních změn tkání. Zdroj: Seshadri, KG. The breasts of Tutankhamun. Indian J Endocrinol Metab. 2012 May-Jun;16(3):429 430. doi: [10.4103/2230-8210.95696] Patofyziologie Účinek estrogenů a progesteronu na růst ženské prsní žlázy je synchronní. Zatímco estrogeny vazbou na estrogenové receptory (ER) potencují růst vývodů prsní žlázy, 6
Obrázek č. 2: Stimulační a inhibiční vliv hormonů na růst a diferenciaci prsní žlázy + : stimulační vlivy růstový hormon + estrogen + cirkulující IGF1 + progesteron + prolaktin + estrogenový receptor receptor IGF1 receptor RH (růstového hormonu) progesteronový receptor IGF tvořené v pojivové tkáni prolaktinový receptor duktální růst PRSNÍ ŽLÁZA alveolární diferenciace androgenní receptor aromatáza testosteron : inhibiční vlivy Zdroj: upraveno podle Swerdloff RS. Gynecomastia: Etiology, Diagnosis, and Treatment, Endotext, 2015 Tabulka č. 1: Gynekomastie patofyziologické mechanizmy Absolutní zvýšení volných estrogenů přímá sekrece - z materno-placento-fetální jednotky - z testikulární tkáně - z tkáně kůry nadledvin extraglandulární aromatizace prekurzorů uvolnění estrogenů z vazby na sex hormone binding globulin (SHBG) snížené odbourávání estrogenů exogenní podání estrogenů Snížení endogenních androgenů snížená tvorba zvýšený metabolizmus Relativní zvýšení poměru volné estrogeny / volné androgeny Androgenní insenzitivita vrozená porucha androgenních receptorů Jiné estrogen-like účinek léků zvýšená senzitivita prsní žlázy k normální hladině estrogenů Zdroj: Zdroj: upraveno podle Braunstein GD. Gynecomastia. N Engl J Med 1993 7
progesteron vazbou na specifický receptor (PR) zodpovídá za růst alveol (tyto v mužské prsní žláze chybějí). Při vývoji prsní žlázy se uplatňují i hypofyzární hormony růstový hormon (GH) a osa IGF 1 ovlivňují v součinnosti s estrogeny a progesteronem duktální růst, prolaktin (PRL) syntetizovaný i v epiteliálních buňkách prsní žlázy stimuluje jejich proliferaci a lobuloalveolární diferenciaci, ale pouze za přítomnosti progesteronu. Růst prsní žlázy je ovlivněn nejen hladinou cirkulujících estrogenů, ale i jejich lokální produkcí. Enzym aromatáza P450 katalyzuje v periferních tkáních konverzi adrenálních i gonadálních androgenů na estradiol (E2) a estron (E2) (obrázek č. 2). Zvýšená nabídka androgenů nebo zvýšení aktivity aromatázy zvyšuje koncentraci estrogenů. Příkladem je kompletní forma androgenní insenzitivity (CAIS) u 46,XY pacientů. Předpokládanou příčinou gynekomastie je relativní nepoměr mezi androgeny (testosteron a androstendion) a estrogeny. Hormonální dysbalance může být způsobena absolutním zvýšením volných estrogenů, snížením endogenních volných androgenů, androgenní insenzitivitou nebo léky s estrogen-like účinkem (tabulka č. 1). Pubertální (fyziologická) gynekomastie Typicky se začínají prsní žlázy zvětšovat v průměru za 6 měsíců od objevení se prvních známek dospívání (zvětšení testes 4 ml), s vrcholem incidence ve III. IV. stadiu puberty podle Tannerovy stupnice. Kumanov popsal u rozsáhlé studie 6 200 chlapců nejvyšší prevalenci gynekomastie při volumu varlat mezi 5 10 ml. Může být unilaterální, bilaterální nebo asymetrická, často je na pohmat citlivá (obrázky č. 3 a 4). K regresi pubertální gynekomastie dochází fyziologicky během 1 3 let. Pouze u 10 % adolescentů přetrvává do 17. roku. Jednoznačná příčina vzniku pubertální gynekomastie není zcela objasněna, ale za předpokladu, že estrogeny mají proliferační účinek na růst žlázy a androgeny tento efekt tlumí, je vysvětlením dočasná/tranzitorní hormonální nerovnováha mezi zvýšenou estrogenní a sníženou androgenní aktivitou, a to zejména na úrovni samotné prsní žlázy, jak potvrzují histopatologické studie. Jen ojedinělá klinická hodnocení prokázala rozdíl v poměru cirkulujících androgenů a estrogenů u adolescentů s gynekomastií oproti těm bez gynekomastie. U některých jedinců s pubertální gynekomastií a anamnestickým údajem neonatální gynekomastie byla prokázána zvýšená citlivost ER v prsní žláze. V poslední době byly výzkumy věnovány vlivu leptinu, jehož přímý stimulační vliv byl potvrzen přítomností leptinových receptorů v epiteliálních buňkách prsní žlázy. Leptin současně zvyšuje aktivitu enzymu aromatázy v prsní žláze a v tukové tkáni, a tím i koncentraci lokálních estrogenů. Patologická gynekomastie V diferenciální diagnostice pubertální gynekomastie je nezbytné vyloučit relativně vzácné vrozené nebo získané patologické stavy, narušující rovnovážný stav mezi androgeny a estrogeny, vedoucí ke zvětšení prsních žláz (tabulka č. 2). Na rozdíl od neonatální nebo pubertální gynekomastie bývá tato gynekomastie provázena patologickým nálezem při klinickém vyšetření: Vyskytuje se mimo věk neonatální nebo pubertální gynekomastie. Je patrná u chlapců bez jiných známek pohlavního vyzrávání. Rychle progreduje. Obrázek č. 3: Minimální pubertální gynekomastie u 13letého chlapce Zdroj: archiv autorů Obrázek č. 4: Jednostranná pubertální gynekomastie u 14letého chlapce Zdroj: archiv autorů 8
Obrázek č. 5: Patologická prepubertální gynekomastie u 3letého chlapce s familiárně zvýšenou aktivitou extragonadální aromatázy (autozomálně dominantně dědičné onemocnění spojené s pigmentacemi na rtech, polypózou střev a hormonálně aktivními tumory u jedinců mužského i ženského pohlaví) nebo Carneyův komplex (spojený se srdečními myxomy, kožními pigmentacemi, adrenální nodulární hyperplazií a hyperkorticizmem). Nádory kůry nadledvin mohou ve zvýšené míře produkovat dehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-sulfát (DHEA-S) a androstendion, které se aromatizují na E2 (obrázek č. 5) 2. Jiná příčina Zvýšená aktivita extragonadální aromatázy se často vyskytuje familiárně (familiární prepubertální gynekomastie) (obrázek č. 6), např. při polymorfizmu genu kódujícího cytochrom P450 (CYP19), ale také u obézních jedinců nebo u hypertyreózy. Kongenitální adrenální hyperplazie (deficit 11-β-hydroxylázy, 3-β-OH-dehydrogenázy, nebo 21-hydroxylázy) může být v důsledku zvýšení estrogenních prekurzorů vzácně spojena s gynekomastií. Zdroj: archiv autorů Obrázek č. 6: Patologická gynekomastie u 5,5letého chlapce (vpravo) s adenomem kůry nadledvin produkujícím adrenální androgeny aromatizující se na estrogeny (na obrázku se stejně starým vrstevníkem) A) Zvýšení estrogenů Testikulární tkáň produkuje do systémové cirkulace jen velmi malé množství estrogenů (15 % E2 a 5 % E1), zbytek pochází z extraglandulární aromatizace testosteronu a androstendionu (A-dion). 1. Nádory Nejčastější příčinou elevace estrogenů bývají nádory z Leydigových buněk, Sertolliho buněk, buněk granulózy, zárodečných buněk nebo adrenokortikální nádory (tabulka č. 3). Nádory z Leydigových buněk se ve 25 % vyskytují u pediatrických pacientů a bývají spojeny s rychle progredující předčasnou pubertou, u tumorů ze Sertolliho buněk a buněk granulózy se gynekomastie vyskytuje u 1/3 1/2 chlapců a není spojena s jinými známkami dospívání. Nádory ze zárodečných buněk (embryonální karcinom, nádor ze žloutkového vaku, choriokarcinom a teratom) jsou nejčastější ve věku 25 35 let a typický pro ně je vzestup choriového gonadotropinu (hcg), který přes LH receptor v testes stimuluje Leydigovy buňky. Tyto nádory se mohou vyskytovat jak v samotných varlatech, tak i extragonadálně (mediastinum). Pro některé nádory je typická zvýšená aktivita aromatázy, např. feminizující tumor ze Sertolliho buněk u chlapců s Peutzovým-Jeghersovým syndromem Zdroj: archiv autorů 9
Tabulka č. 2: Vybrané příčiny gynekomastie u dětí a dospívajících a s nimi spojené nejdůležitější klinické nebo laboratorní nálezy TYP GYNEKOMASTIE ASOCIOVANÉ NÁLEZY FYZIOLOGICKÁ neonatální pubertální může být spojena i s galaktoreou, zvykle ustoupí do 12 měsíců během III. st. puberty, ve věku 12 14 let, Pu 3 4, Te 8 10 ml PATOLOGICKÁ NÁDORY testikulární (Leydigovy, Sertolliho bb) adrenální feminizující produkující hcg (NET) rezistence ve varleti (často v anamnéze kryptorchismus), Peutzův-Jeghersův syndrom (pigmentace, střevní polypóza) retroabdominální tumor (CT, MRI) vysoká hladina β-hcg, AFP, průkaz tumorózní masy (MRI, PET CT) - varle - jiná lokalita (plíce, mozek, mediastinum, játra, ledviny ) HYPOGONADIZMUS primární (hypogonadotropní) - vrozený - Klinefelterův syndrom - oboustranný kryptorchismus - porucha tvorby testosteronu vysoký FSH a LH v době očekávaného začátku puberty, nízký testosteron - vysoká měkká, malá testes v období věku puberty (47,XXY) - hypoplazie, ageneze, intrauterinní torze obou varlat - 17βHSD III hypovirilizace nebo feminizace zevního genitálu - získaný (ozáření, operace, úrazy ) - anamnestický údaj sekundární (hypogonadotropní) nízký FSH, LH a testosteron v době očekávaného začátku puberty - vrozený - genové defekty spojené s izol. defektem gonadotropinů nebo kombinovaným deficitem pituit. hormonů - získaný (nádor, ozáření, úraz ) - anamnestický údaj - hyperprolaktinémie - vysoký PRL JINÉ HORMONÁLNÍ PŘÍČINY zvýšená aktivita aromatázy necitlivost k androgenům CAH urychlený tělesný růst a kostní zrání, prepubertální gynekomastie, (vysoký estradiol) variabilní stupeň feminizace (vysoký testosteron a DHT) 11-β-hydroxyláza (urychlení růstu, časná puberta, hypertenze) 3-β-HSDH feminizace zevního genitálu late onset 21-hydroxyláza, urychlení růstu, adrenarché, akné JINÁ CHRONICKÁ ONEMOCNĚNÍ nemoci jater, ledvin, malnutrice (refeeding)... hypertyreóza nízký BMI, příznaky spojené se základním onemocněním struma, oftalmopatie, tachykardie, hubnutí Zdroj: Upraveno podle: Braunstein GD. Clinical practice. Gynecomastia. N Engl J Med 2007; Ma NS, Geffner ME. Gynecomastia in prepubertal and pubertal men. Curr Opin Pediatr 2008 10
B) Snížení androgenů K porušení rovnováhy mezi estrogeny a androgeny vede i nízká hladina mužských pohlavních hormonů. Příčina může být kdekoliv na hypotalamo-hypofyzo-gonadální ose. Primární hypogonadizmus (testikulární) bývá nejčastěji spojován s Klinefelterovým syndromem (47,XXY), který se vyskytuje u mužského pohlaví s četností 1:500. Polovina jeho nositelů má gynekomastii při současné absenci vývoje druhotných pohlavních znaků. Vzácnou vrozenou příčinou periferního hypogonadizmu je porucha syntézy testosteronu v důsledku chybění 17-oxosteroid reduktázy, která katalyzuje konverzi A-dionu na testosteron. Periferní hypogonadizmus může být i získaný v důsledku traumatu, zánětu, ozáření, chemoterapie apod. Sekundární nebo terciární hypogonadizmus (na úrovni hypofýzy nebo hypotalamu) může být rovněž vrozený nebo získaný, izolovaný nebo spojený s chyběním jiných hypofyzárních hormonů. Vzácně může být příčinou centrálního hypogonadizmu hyperprolaktinémie. Prolaktin (PRL) současně snižuje počet androgenních receptorů, a naopak zvyšuje počet estrogenních a gestagenních receptorů v prsní žláze. Gynekomastie je u hyperprolaktinémie provázena galaktoreou. Ke zvýšení hladiny PRL může vést i užívaní některých léků (viz bod E) Farmakologické příčiny). C) Necitlivost k androgenům Syndromy testikulární feminizace spojené s androgenní rezistencí mají kompletní (CAIS), nebo parciální formu (PAIS, Reifensteinův syndrom) a jsou vždy spojeny s různým stupněm feminizace zevního genitálu. Vzácný Kennedyho syndrom (neurodegenerativní onemocnění) je podmíněn genovou mutací vedoucí k defektnímu androgennímu receptoru. Důsledkem androgenní rezistence je u obou klinických jednotek vysoká hladina plazmatického testosteronu, který je aromatizován na estrogeny (E1 a E2) způsobující gynekomastii. D) Jiná onemocnění Chronická onemocnění jater provází nízká hladina SHBG, u chronické renální insuficience je snížená produkce testosteronu Leydigovými buňkami. Významná malnutrice vede k supresi hypotalamo-hypofyzo-gonadální osy a při refeedingu dochází ke zvýšené produkci gonadálních steroidů, podobně jako v průběhu fyziologické puberty (pubertální gynekomastie). Hypertyreóza může být vzácnou příčinou gynekomastie u dospělých mužů (1,5 %), u pediatrické populace je popsána pouze kazuisticky. E) Farmakologické příčiny Užívání léků, potravinových doplňků, drog, ale i topických přípravků může způsobit růst prsních žláz. Působí různým známým i neznámým mechanizmem. Ke známým příčinám patří: Estrogen-like účinek, vazba na E-receptory (digitalis, klomifen, marihuana, topické estrogeny krémy...). Zvýšení sekrece estrogenů (gonadotropiny, růstový hormon). Estrogenní prekurzory (exogenní androgeny doping, androgenní prekurzory androstendion, DHEA). Léky poškozující testikulární tkáň (busulfan, nitrosurea, vinkristin, etanol). Blokátory syntézy testosteronu (ketokonazol, spironolakton, metronidazol, etomidát). Blokátory účinku androgenů (flutamid, finasterid, cyproteron acetát, cimetidin, ranitidin, spironolakton). Substance vytlačující estrogeny z vazby na SHBG (etanol, spironolakton). Léky zvyšující hladinu PRL (neuroleptika, tricyklická antidepresiva ). Léky způsobující gynekomastii neznámým způsobem: Antihypertenziva (blokátory Ca kanálu, ACE inhibitory, alfa-blokátory, metyldopa). Psychoaktivní látky (fenytoin, haloperidol). Návykové substance (heroin, amfetaminy, metadon). Jiné (theofylin, metotrexát, omeprazol...). F) Pseudogynekomastie Nejde o zvětšení prsní žlázy, ale o útvar morfologicky jiné podstaty. Může být přítomen jednostranně, vzácněji oboustranně. Nejčastěji jde o zmnožení tuku v oblasti prsních žláz u obézních jedinců (adipomastie, lipomastie). Mastitis (flegmóna nebo absces) bývá pozorována u novorozenců nebo kojenců a pojí se s palpační bolestivostí, zarudnutím, teplotou a mnohdy i hnisavou sekrecí z bradavky. Zhoubný nádor prsní žlázy je u dětí extrémně vzácný. Rizikoví pro jeho vznik jsou pacienti s Klinefelterovým syndromem, gonadálním selháním, pozitivní anamnézou familiárního výskytu karcinomu (gen BRCA2). Bývá lokalizován excentricky ve vztahu k prsní bradavce, způsobuje často její retrakci a mamilární krvácení, zpravidla pevně lne k hrudní stěně. Nebývá palpačně citlivý a je výrazně tuhý. Častější než karcinom jsou jiné benigní léze jako např. hemangiom, lipom, lymfangiom, dermoidní cysta. Nezastupitelnou diagnostickou metodou je ultrasonografické vyšetření. 11
Vyšetření pacienta Anamnestické údaje jsou nezbytné: výskyt gynekomastie v širším příbuzenstvu, u samotného pacienta údaj o chronických nemocech, dlouhodobé medikaci, užívání bylinných přípravků, anabolických steroidů, abúzu alkoholu nebo jiných substancí. Gynekomastie mimo neonatální a pubertální období a její rychlá progrese mohou být projevem závažného onemocnění. Při klinickém vyšetření zkoumáme prsní žlázy nejen vestoje, ale zejména vleže, kdy postupujeme od periferie k areole. Hmatná žláza je obvykle palpovatelná, když její velikost dosahuje alespoň 20 mm v průměru. Z malignity jsou podezřelé proti spodině nepohyblivá nebolestivá masa umístěná mimo areolu, vpáčená bradavka a axilární lymfadenopatie. Palpační citlivost je naopak typická pro pubertální gynekomastii. Nezbytné je vyšetření genitálu: varujícím příznakem hypogonadizmu jsou měkká testes velikostí neodpovídající věku, feminizace zevního genitálu. Asymetrická velikost varlat může být známkou malignity. Posouzení růstové křivky a vývoje BMI a jejich srovnání s populační normou (percentilové grafy) jsou základní součástí somatického vyšetření. K základním laboratorním testům patří stanovení hladiny plazmatického testosteronu, estradiolu, folikulostimulačního (FSH), luteinizačního hormonu (LH) a beta-hcg. Rozšířené laboratorní vyšetření je indikováno při patologických hodnotách a doplňuje zobrazovací (USG, MRI, PET CT) a genetické vyšetření po zhodnocení klinického vyšetření a laboratorních hodnot. Pacienti jsou často indikováni k vyšetření do poraden pro choroby prsu, kde je jim indikována mammografie, která v případě, že se nejedná o neoplazma, nemá žádnou výpovědní hodnotu. Léčba V případě endokrinologických, systémových nebo onkologických onemocnění léčíme vyvolávající příčinu. Pubertální gynekomastie ustoupí spontánně během 1 2 let u 75 90 % adolescentů. V případě výrazné bolestivé gynekomastie, která vede k psychosomatickým problémům a brání běžným aktivitám, je možné zvolit farmakologickou léčbu, v případě jejího selhání výjimečně i chirurgické řešení. A) Farmakologická léčba Podstatou medikamentózní léčby pubertální gynekomastie je vyrovnání nepoměru mezi estrogeny a androgeny několika možnými způsoby: Blokádou estrogenních receptorů v cílové tkáni (tamoxifen, raloxifen, klomifen). Podáváním androgenů (danazol). Inhibicí estrogenní sekrece (anastrozol, testolakton). Výsledky klinických studií jsou často limitovány malými počty adolescentů a absencí kontrolní skupiny. Jako nejúčinnější se prokázal blokátor estrogenních receptorů tamoxifen. V systematickém přehledovém článku publikovaném v r. 2013 a hodnotícím účinek podávání tamoxifenu na pubertální gynekomastii byl potvrzen jeho pozitivní účinek na palpační citlivost a velikost žlázy. Doba aplikace se pohybovala od 3 do 8 měsíců v dávce 10 20 mg 2 denně. Lepší účinek byl u pacientů s gynekomastií menší než 40 mm v průměru a u těch, u kterých potíže netrvaly déle než 2 roky. V žádné ze studií nebyly popsány závažnější vedlejší účinky, nebyl ovlivněn tělesný růst, ani dosažená dospělá výška. Farmakologická léčba pubertální gynekomastie není rutinně doporučována a uvedené léky včetně tamoxifenu jsou ve většině států používány off- -label. Výjimečně by měla být indikována u vybraných pacientů s rychle progredujícím růstem prsních žláz, které jsou dle USG větší než 40 mm v průměru. Účinná je zejména během proliferativní fáze trvající přibližně 12 měsíců. B) Chirurgická léčba První zpráva o chirurgické léčbě gynekomastie se váže ke jménu byzantského lékaře Pauluse z Aiginy (625 690 n. l.), který provedl redukující mamoplastiku z měsícovitého řezu pod prsní žlázou. V současné době je operační přístup jako definitivní řešení zvažován u neobézních adolescentů s výraznou bolestivou gynekomastií, perzistující více než 12 měsíců, jež vede k významným psychosociálním problémům nebo u pacientů, u kterých je zřejmé, že jde o nezvratné změny (obrázek č. 7a, b). S ohledem na různé formy gynekomastie volí plastický chirurg individuální operační přístup. V posledních 20 letech je preferovanou metodou ultrazvuková asistovaná liposukce, jež je provázena minimem komplikací (hematomy, otoky, kontraktury). Operační léčbu indikuje endokrinolog ve spolupráci s plastickým chirurgem, který ji potom na svém pracovišti realizuje (obrázek č. 8a, b). Závěr Pubertální gynekomastie je častým přechodným symptomem, který ale v době dospívání může být vnímán jako vážný zdravotní problém. Přestože se většinou jedná o fy- 12
Obrázek č. 7a, b: Pubertální gynekomastie u 17letého chlapce po selhání konzervativní léčby. Zdroj: archiv autorů Obrázek č. 8a, b: Výsledek operační korekce pubertální gynekomastie u chlapce z obrázku č. 7a, b. Zdroj: archiv autorů 13
ziologickou tranzitorní gynekomastii, je nutné vyloučit možnost patologického procesu obvykle k tomu postačí podrobná anamnéza (včetně dotazu na užívání léků, výživových doplňků nebo na abúzus alkoholu, případně drog) a klinické vyšetření pacienta. Patologická gynekomastie a prepubertální gynekomastie jsou poměrně vzácné a jsou většinou provázeny závažnými symptomy, po kterých musíme při somatickém vyšetření aktivně pátrat. V případě diagnózy patologického stavu je léčba kauzální (odstranění nádoru, léčba hypogonadizmu nebo chronického onemocnění apod.) Pubertální gynekomastie nevyžaduje obvykle žádnou medikamentózní léčbu, ustoupí spontánně během jednoho roku. Přestože se léčba tamoxifenem nebo jinými preparáty s analogickým účinkem jeví jako slibná, je nutné si její efekt ověřit placebem kontrolovanými randomizovanými klinickými studiemi na větším počtu pacientů. Operační odstranění prsních žláz může být definitivním řešením přetrvávající výrazné a bolestivé gynekomastie provázené psychosociálním strádáním. Literatura 1. Kumanov P, Deepinder F, Robeva R, et al. Relationship of adolescent gynecomastia with varicocele and somatometric parameters: a crosssectional study in 6200 healthy boys. J Adolesc Health 2007; 41:126 131. 2. Lapid O, van Wingerden JJ, Perlemuter L. Tamoxifen therapy for the management of pubertal gynecomastia: a systematic review. J Pediatr Endocrinol Metab 2013; 26(9 10):803 807. 3. Lemaine V, Cayci C, Simmons PS, Petty P. Gynecomastia in adolescent males. Semin Plast Surg 2013; 27(1):56 61. 4. Mieritz MG, Rakêt LL, Hagen CP, Nielsen JE, et al. A Longitudinal Study of Growth, Sex Steroids, and IGF-1 in Boys With Physiological Gynecomastia, J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(10):3752 3759. 5. Nordta CA, DiVastaa AD. Gynecomastia in adolescents. Curr Opin Pediat 2008; 20:375 382. 6. Nuzzi L, Cerrato F, Erikson C, Webb M, et al. Psychosocial Impact of Adolescent Gynecomastia: A Prospective Case-Control Study, Plasti Reconstr Surg 2013; 131(4), 890 896. doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D. 1, MUDr. Bohumil Zálešák, Ph.D. 2 1 Dětská klinika LF UP a FN Olomouc 2 Klinika plastické a estetické chirurgie LF UP a FN Olomouc e-mail: jirina.zapletalova@fnol.cz 14
Indikace a interpretace laboratorního vyšetření štítné žlázy v pediatrické praxi Eva Al Taji Klinika dětí a dorostu, 3. LF UK a FN Královské Vinohrady Souhrn Článek podává přehled současných možností laboratorní diagnostiky tyreoidální osy, ale také upozorňuje na některá její úskalí. Podrobněji se zabývá interpretací a diferenciálně diagnostickou rozvahou jak typických, tak i méně častých laboratorních nálezů. Zdůrazňuje také nutnost odlišení náhodně detekovaných hraničních nálezů a variant normy od skutečných tyreopatií. Obrázek č. 1: Historické využití glykemické křivky k hodnocení funkce štítné žlázy (po podání 15 20% roztoku glukózy per os dle věku a hmotnosti dítěte) Klíčová slova: tyreopatie, tyroxin, tyreotropin, hypotyreóza, hypertyreóza Historie a současnost laboratorní diagnostiky tyreopatií Poruchy štítné žlázy jsou nejčastější klinické endokrinní obrazy v dětském věku, napsala již v roce 1954 prof. Jiřina Čížková-Písařovicová ve své Klinické endokrinologii dětského věku (1). V té době bylo při podezření na poruchu funkce štítné žlázy možné provést pouze laboratorní vyšetření, která na tyreopatii poukazovala nepřímo zachycením metabolických změn. Využívalo se nejen základní biochemické vyšetření jako stanovení koncentrace cholesterolu, plazmatických bílkovin, jódu (tzv. proteinový jód séra), stanovení poměru kreatinu a kreatininu moči, krevní obraz, ale také vyšetření bazálního metabolizmu (měření spotřeby kyslíku) a glykemická křivka po podání glukózy. Jako laboratorní nález typický pro hypotyreózu byla např. uváděna nižší glykemie, plochá glykemická křivka po podání glukózy (obrázek č. 1), zvýšený cholesterol, snížená alkalická fosfatáza, celková bílkovina a hemoglobin a také snížené vylučování kreatinu v moči. Přímé stanovení koncentrace tyreoidálních hormonů v krvi nebylo dostupné a na rozdíl od jiných hormonů (např. estrogenu, gonadotropinů) se nepoužívaly ani in vivo testy na laboratorních zvířatech (tzv. biologické zkoušky v moči). Laboratorní vyšetření tak bylo spíše Interpretace: hypotyreóza plochá, může být ale i normální nebo vysoká glykemická křivka (graf b), hypertyreóza velký vzestup glykemické křivky až ke glykosurii, návrat k normě za 3 hodiny, výrazná hypoglykemická fáze (graf a). Zdroj: Převzato z Čížková-Písařovicová J. Vyšetřovací methody. In: Čížková-Písařovicová J. Klinická endokrinologie dětského věku. Státní zdravotnické nakladatelství, Praha 1954; 153 167 (1) pomocným nástrojem a diagnostika spočívala v podrobné anamnéze a pečlivém fyzikálním vyšetření. Zavedení radioimunoanalýzy (RIA) do laboratorní endokrinologické diagnostiky na počátku 60. let 20. století (jako první použita pro stanovení inzulínu Yalowovou a Bersonem v roce 1960) znamenalo průlom i pro diagnostiku tyreopatií. Nejprve bylo dostupné stanovení ze séra (TSH Odell 1965, T4 Murphey 1965), posléze i ze suché krevní kapky (Dussault a Laberge 1973), které umožnilo zavedení novorozeneckého screeningu vrozené hypotyreózy. U nás bylo stanovení celkového tyroxinu metodou RIA zavedeno již na začátku 70. let prof. Olgou Hníkovou. Ve druhé polovině 70. let pak se spolupracovníky vyvinula domácí cenově přístupnou 15
metodu RIA pro stanovení celkového tyroxinu ze suché krevní kapky, což bylo zásadním krokem pro zpřístupnění celoplošného screeningového vyšetření novorozenců. Ten pak byl úsilím prof. Hníkové u nás zaveden jako v první tzv. socialistické zemi. Tyreopatie, ať už vrozené nebo získané, jsou nadále ve všech věkových skupinách nejčastějšími endokrinopatiemi vůbec. V současné době se v jejich laboratorní diagnostice využívá značné spektrum imunochemických metod. Jejich principem je specifická reakce antigen protilátka. Ke konečné detekci se používají rozdílné technologie (kromě radioimunoanalýzy RIA, IRMA, enzymoimunoanalýza např. ELISA, fluoroimunoanalýza např. DELFIA, luminiscenční imunoanalýza). Za uplynulých 50 let se tak diagnostika poruch tyreoidální osy přesunula od diagnostiky na základě klinických symptomů a nepřímých laboratorních metod k přímé laboratorní diagnostice ještě asymptomatických stadií. Kromě nesporných výhod to s sebou přináší i určitá rizika. Úskalím při široké dostupnosti laboratorního vyšetření se může stát správnost jeho indikace, zejména ve smyslu nadužívání, a především jeho interpretace. Některé studie ukazují, že narůstá preskripce levotyroxinu a jeho indikace se posouvá k nižším hodnotám TSH (2). Jak odlišit skutečnou, byť incipientní tyreopatii, která vyžaduje pravidelné sledování a posléze případně i léčbu, od varianty normy nebo tranzientní odchylky, a nezatížit tak zdravé jedince opakovaným vyšetřováním nebo dokonce zbytečnou léčbou to je jeden z nelehkých úkolů každodenní endokrinologické i pediatrické praxe. Indikace laboratorního vyšetření štítné žlázy Laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy je v dnešní době celoplošně dostupné a hojně využívané, často i bez konkrétní klinické indikace. Laboratoře navíc mnohdy nabízejí značné spektrum vyšetřovaných analytů: tyreotropin (TSH), volný tyroxin (ft4) a volný trijodtyronin (ft3), protilátky proti tyreoidální peroxidáze (atpo neboli TPOAb), proti tyreoglobulinu (ahtg neboli TgAb) a proti receptoru pro TSH (TRAK neboli atshr), dále tyreoglobulin (TG), kalcitonin, event. tyroxin vázající globulin (TBG), jodurii z ranní moči a 24hodinového sběru, obvykle stále ještě celkový tyroxin (tt4) a celkový trijodtyronin (tt3) (3). Před indikací laboratorního vyšetření štítné žlázy je proto důležité si zodpovědět otázku, zda a proč je v dané situaci indikované, co od něho očekáváme a které parametry je u konkrétního pacienta racionální stanovovat, příp. dlouhodobě sledovat. K základnímu vstupnímu vyšetření tyreoidální osy, zejména v ordinaci praktického lékaře pro děti a dorost, postačuje stanovení TSH a optimálně současně ft4. Současné stanovení TSH a ft4 je zlatým standardem tyreologické diagnostiky a spolehlivým diagnostickým nástrojem i nástrojem pro dlouhodobé sledování a monitoraci, např. substituční léčby (3, 4). Stanovení ft3 není běžně nutné. Racionální uplatnění nachází zejména v rámci diagnostiky, příp. monitorování léčby méně častých poruch tyreoidální osy (centrální hypotyreóza, některé vrozené defekty tyreoidální osy) a k podrobnějšímu monitorování léčby Gravesovy-Basedowovy (GB) tyreotoxikózy. Indikace jeho stanovení a interpretace je proto spíše úkolem pro endokrinologa. Stále je nutné připomínat, že v současné době už k posouzení funkce štítné žlázy není vhodné stanovení tt3 a tt4. Celkové koncentrace hormonů štítné žlázy jsou ovlivněny koncentrací vazebných bílkovin, která se mění u řady netyreoidálních chorob a stavů a také při léčbě některými farmaky. TBG se snižuje např. při hladovění, fyzické námaze, u horečnatých stavů, jaterních chorob nebo při léčbě nesteroidními antirevmatiky, naopak se typicky zvyšuje při užívání kontraceptiv (3, 4). Tyreoidální autoprotilátky atpo, příp. ahtg je vhodné indikovat hned při prvním vyšetření u klinického podezření na tyreopatii (hmatná struma, ultrazvukový nález), při pravidelném screeningu tyreopatií u rizikových skupin (tabulka č. 1) a při předchozím zjištění odchylek hodnot ft4 Tabulka č. 1: Indikace k pravidelnému screeningu tyreopatií Genetické syndromy Nejčastější indikace k pravidelnému screeningu tyreopatií v pediatrii* Autoimunitní onemocnění Riziková anamnéza *Kromě ft4 a TSH je v těchto případech vhodné sledovat také autoprotilátky atpo, ahtg, příp. je indikováno i pravidelné ultrazvukové vyšetření. Zdroj: Archiv autorky Downův syndrom Turnerův syndrom Klinefelterův syndrom syndrom Noonanové diabetes mellitus 1. typu celiakie polyglandulární autoimunitní syndromy stav po ozařování (hlava, krk, hrudník, celotělové) některá farmaka (např. lithium, amiodaron, biologická léčba) tyreopatie v osobní anamnéze 16
a TSH. Při zjištění hyperfunkce štítné žlázy doplňujeme i protilátky atshr. Následující analyty stanovujeme v pediatrické praxi zcela výjimečně, jsou indikovány obvykle endokrinologem jen ve specifických situacích: tyreoglobulin, kalcitonin, TBG, jodurie. Nejdůležitějším využitím stanovení tyreoglobulinu je sledování stavu po totální tyroidektomii pro karcinom štítné žlázy (současně se stanovují ahtg). Jako marker diferencovaného karcinomu štítné žlázy ho lze ale chápat pouze po totální tyreoidektomii. V ostatních případech může být zvýšení tyreoglobulinu způsobeno řadou benigních onemocnění štítné žlázy, jako jsou např. struma, GB tyreotoxikóza, hyperfunkční uzel, a neznamená malignitu. Jako ukazatel přítomnosti tkáně štítné žlázy je také pomocným ukazatelem suspektní ektopie u vrozené hypotyreózy. Zvýšený bývá u neonatální strumy při dyshormonogenezi. Se sníženým až suprimovaným tyreoglobulinem se setkáváme po tyreoidektomii, u léčby levotyroxinem,výrazně u thyrotoxicosis factitia. Kalcitonin je senzitivní a specifický marker medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC), senzitivitu zlepšuje stimulace pentagastrinem. Využívá se zejména k monitoraci po operační léčbě MTC, dále u dětí z rodin s familiárním výskytem MTC, které jsou nositeli mutace RET protoonkogenu, do provedení tyroidektomie. Na rutinní stanovení koncentrace kalcitoninu při nálezu tyreoidálního uzlu není zcela jednoznačný názor, ale pro pediatrickou populaci není považováno za přínosné a není zahrnuto v aktuálních doporučených postupech pro děti s uzlem štítné žlázy. Výskyt sporadického MTC u dětí je extrémně nízký, nejsou vypracovány normy kalcitoninu pro jednotlivé věkové skupiny a u dětí do 3 let interpretaci navíc ztěžuje fyziologicky vyšší koncentrace kalcitoninu. TBG je hlavní přenašeč tyroxinu v krvi. Jeho koncentrace se mohou měnit vlivem geneticky podmíněné vrozené poruchy a jsou ovlivněny řadou netyreoidálních stavů. Při dostupnosti vyšetření volných tyreoidálních hormonů se TBG ani v endokrinologické praxi v současnosti běžně nestanovuje. Jodurie, tj. koncentrace jódu v moči, se obvykle vyšetřuje v prvním ranním vzorku moči a má dle WHO dosáhnout 100 μg/l (tabulka č. 2). Česká republika je dle WHO/ICCIDD Tabulka č. 2: Hodnocení jódového zásobení na základě jodurie (dle WHO a ICCIDD 2002) Jodurie (μg/l) Zdroj: Archiv autorky Stav zásobení jódem Odpovídající denní příjem jódu (μg/den) < 20 těžký deficit < 30 20 49 středně těžký deficit 30 74 50 99 mírný deficit 75 149 100 199 optimální stav 150 299 200 299 nadměrný příjem 300 449 > 299 nadbytek > 449 od roku 2004 hodnocena jako země s dostatečnou jódovou saturací. Hlavní příčinou strumy u dětí vyrůstajících v našich podmínkách už v současné době není jódový deficit, ale autoimunitní tyreopatie. Jodurie je u nás proto nadále vhodná zejména pro epidemiologická šetření s cílem monitorování zásobení populace jódem. U jednotlivce je vyšetřovaná výjimečně, výpovědní hodnotu má pak spíše až opakovaně snížená/zvýšená hodnota. Dynamické testy např. TRH test se provádí v tyreologii jen výjimečně. Může být užitečný např. v rámci diferenciální diagnostiky TSH adenomu a rezistence na tyreoidální hormony, příp. k potvrzení centrální hypotyreózy. Několik praktických poznámek k laboratornímu stanovení tyreoidálních parametrů K laboratornímu vyšetření tyreoidální osy se odebírá venózní srážlivá krev, analyty se stanovují v séru, kromě kalcitoninu jsou vcelku odolné. Sérum lze uchovat několik dnů v chladničce při 4 8 C (3, 4). Přesné podmínky odběru a transportu lze najít v laboratorní příručce dané laboratoře. Tyroxin je hormon s dostatečně dlouhým poločasem, výpovědní je proto jeho hodnota i z náhodně odebraného vzorku. Pokud vyšetřujeme koncentraci ft4 u pacienta léčeného levotyroxinem, je odběr krve doporučeno provádět před ranním podáním substituční dávky, resp. nejdříve za 3 4 hodiny po ranním podání léku, aby se zamezilo hodnocení koncentrace ft4 v době jejího přechodného vzestupu po podání levotyroxinu. 17
TSH vykazuje diurnální variabilitu s pulzní sekrecí, která dosahuje maxima mezi půlnocí a 4. hodinou ranní a minima mezi 7. a 13. hodinou. Vzhledem k tomu, že se odběry obvykle uskutečňují mimo období fyziologického vzestupu, není tato diurnální variabilita klinicky nijak významná. Koncentrace TSH je ale ovlivněna také extratyreoidálními faktory a některými farmaky. TSH může být sníženo např. v důsledku závažného celkového onemocnění, psychiatrického onemocnění, hladovění, chronického stresu. TSH se naopak zvyšuje po cvičení, v rekonvalescenci po těžším onemocnění a při akutním stresu. Po zavedení substituční léčby u hypofunkce štítné žlázy se koncentrace ft4 upravuje rychle v řádu dnů, TSH klesá pomalu v řádu týdnů. Stejně tak při léčbě tyreotoxikózy přetrvává suprese TSH i po úpravě ft4. Interpretace tyreologických laboratorních nálezů Výsledky všech parametrů je třeba vždy posuzovat dle referenčních mezí pro laboratorní metodiku, kterou používá daná laboratoř, a nejlépe i dle věku dítěte. V optimálním případě je laboratoř schopna poskytnout věkovou stratifikaci norem dle laboratorní metodiky a výrobce. Pokud tomu tak není, lze využít obecné normy získané vyšetřením větších populačních skupin zdravých dětí (5, 6). Ke sledování dynamiky je nejvhodnější stanovení opět ve stejné laboratoři. Interpretace základních tyreologických nálezů je uvedena v tabulce č. 3. Nejvhodnější je hodnotit TSH a ft4 současně. Zatímco samotné TSH může sloužit jako základní ukazatel funkce tyreoidální osy, pouze samotné ft4, bez znalosti TSH, nikdy nehodnotíme. Nález sníženého ft4 při zvýšeném TSH nebo zvýšeného ft4 se suprimovaným TSH, tedy laboratorní obraz manifestní hypotyreózy nebo hypertyreózy, obvykle nečiní obtíže v diagnostické, ani terapeutické rozvaze. Častým, většinou náhodným nálezem je hypertyreotropinémie mírně zvýšené TSH při normálním ft4. V těchto případech je TSH a ft4 vhodné zkontrolovat za plného zdraví s časovým odstupem asi měsíce až šesti týdnů. U většiny dětí se nález normalizuje nebo neprogreduje (8). Při trvajícím zvýšení TSH hladiny atpo (a ahtg) a ultrazvukové vyšetření štítné žlázy pomohou při rozhodování, zda se jedná o počínající fázi CLT, nebo je etiologie spíše neautoimunitní. Terapeutický přístup k mírné subklinické hypotyreóze (TSH do dvojnásobku horní hranice normy s normálním ft4) je u dětí nad tři roky věku, bez strumy a bez anamnézy ozařování v současné době zdrženlivý, stav je ale třeba sledovat (9). Diagnostickým oříškem bývá situace, kdy snížené hodnoty ft4 nedoprovází elevace TSH, nebo naopak jsou hodnoty ft4 zvýšené při nesuprimovaném TSH. Při nálezu sníženého ft4 bez adekvátní elevace TSH (TSH je snížené, normální, event. hraničně zvýšené) zvažujeme centrální etiologii sekundární (hypofyzární) nebo terciární (hypotalamickou) hypotyreózu. V tom případě je nutné vyloučit kombinovaný deficit hypofyzárních hormonů. S obdobným nálezem se můžeme setkat i u závažných celkových onemocnění, případně Tabulka č. 3: Interpretace základních tyreologických nálezů ft4 TSH Doplníme Subklinická hypotyreóza v normě zvýšeno atpo (ahtg) Periferní manifestní hypotyreóza sníženo zvýšeno atpo (ahtg) Centrální hypotyreóza sníženo sníženo nebo v normě až mírně zvýšeno ft3 Subklinická hypertyreóza v normě sníženo atshr, ft3 Manifestní hypertyreóza zvýšeno sníženo atshr, ft3 Generalizovaná rezistence na tyreoidální hormony Vysvětlivky: ahtg autoprotilátky proti tyreoglobulinu, atshr autoprotilátky proti receptoru pro TSH, atpo autoprotilátky proti tyreoidální peroxidáze, ft3 volný trijodtyronin, ft4 volný tyroxin, TSH tyrotropin. Zdroj: Upraveno dle Al Taji, 2018 (10) zvýšeno v normě až mírně zvýšeno (ft3) 18
Tabulka č 4: Diferenciálně diagnostická rozvaha při hypertyroxinémii (zvýšení ft4) Příčina TSH Autoprotilátky Autoimunitní Neautoimunitní Gravesova-Basedowova tyreotoxikóza hyperfunkční fáze CLT autonomie štítné žlázy (toxický adenom, hyperplazie) exogenní (thyrotoxicosis factitia, exces jódu, poléková) genetická (aktivační mutace genu pro TSHR) generalizovaná rezistence na tyreoidální hormony TSH dependentní hypertyreóza (pituitární adenom) familiární dysalbuminemická hypertyroxinémie odběr po požití levotyroxinu, non compliance* při léčbě suprimované normální až zvýšené pozitivní atshr pozitivní atpo, ahtg (atshr) negativní dle základní diagnózy Vysvětlivky: ahtg autoprotiláty proti tyreoglobulinu, atpo autoprotilátky proti tyreoidální peroxidáze, atshr autoprotilátky proti receptoru pro TSH, CLT chronická lymfocytární tyreoiditida, ft4 volný tyroxin, TSH tyrotropin, TSHR receptor pro TSH. Zdroj: Upraveno dle Al Taji, 2018 (7), Lebl, et al., 2016 (10) *nepravidelné užívání substituční léčby a požití větší dávky před odběrem u chronického stresu. Snížení ft4 a TSH může provázet také mentální anorexii. Typický pro tuto diagnózu je syndrom nízkého T3 (nízké ft3, normální až mírně snížené ft4 a TSH). Reaktivita hypotalamo-hypofyzární osy bývá narušena u psychiatrických pacientů (např. u bipolární afektivní poruchy, při léčbě některými psychofarmaky), TSH u nich pak často nereaguje ani na pokles ft4 při rozvoji periferní hypotyreózy. Pokud zvýšené hodnoty ft4 (a ft3) nejsou provázeny sníženým suprimovaným TSH, může se jednat o generalizovanou rezistenci na tyreoidální hormony. V širší diferenciální diagnostice je také nadprodukce TSH z hypofyzárního adenomu (tyrotropinomu), v dětství je ale velmi vzácná. Pro endokrinologa jsou užitečnými pomocníky k odlišení mezi těmito dvěma jednotkami rodinná anamnéza, stanovení SHBG (vyšší u centrální nadprodukce TSH), odpověď TSH v TRH testu a T3 supresní test (oba negativní u centrální nadprodukce TSH), dále zobrazení hypotalamo-hypofyzární oblasti magnetickou rezonancí a molekulárně genetické vyšetření jaderného β-receptoru pro tyreoidální hormony. Příčinou hypertyroxinémie bez suprese TSH může být také familiární dysalbuminemická hypertyroxinémie. Je způsobená autozomálně dominantní mutací v genu pro sérový albumin, který pak zvýšeně váže tyreoidální hormony. Při některých laboratorních metodikách dochází ke stanovení zvýšených hladin nejen celkových, ale i volných tyreoidálních hormonů. Diferenciální diagnostická rozvaha u hypertyroxinémie, tj. zvýšeného ft4, je uvedena v tabulce č. 4 (upraveno dle 7, 10). Při vyšetření tyreoidálních autoprotilátek je obtížné sjednotit referenční meze mezi výrobci, proto by se mělo u daného pacienta provádět stále stejnou metodikou (3, 4). Zvýšení atpo je typické pro chronickou lymfocytární tyreoiditidu (detekovatelné asi u 90 % pacientů), méně významně může být zvýšeno i u GB tyreotoxikózy. Protilátky atpo a ahtg primárně nemají přímý podíl na destrukci štítné žlázy a až později hrají roli v sekundárním poškození (na protilátkách závislá cytotoxicita, aktivace komplementu). U chronické lymfocytární tyreoiditidy mají tedy diagnostický význam, jejich titr nemá zásadnější prognostický význam a není nutné je opakovaně vyšetřovat. Negativita autoprotilátek autoimunitní proces zcela nevylučuje, protože mohou být namířeny i proti jiným antigenům, které se standardně nevyšetřují, např. NIS (natrium-jodidový symportér). 19
Protilátky proti TSH receptoru mají přímý funkční dopad na TSH receptor a jejich stanovení a sledování dynamiky má roli nejen diagnostickou, ale i prognostickou. Běžnou metodikou jejich funkční dopad (aktivační nebo inhibiční) nelze rozlišit, ale lze ho odvodit z klinického obrazu. Pokud atshr receptor pro TSH stimulují, vedou ke klinickému obrazu GB tyreotoxikózy. Stanovení atshr je důležité u diferenciální diagnostiky hypertyreózy. Využívá se také při sledování průběhu GB tyreotoxikózy a vyhodnocení rizika relapsu, protože má přímý vztah k aktivitě GB choroby a klesá při navození remise. Funkčně inhibiční protilátky proti TSH receptoru jsou typické pro atrofickou formu chronické lymfocytární tyreoiditidy. Diskrepance laboratorních nálezů ft4/tsh/ft3 Diskrepance v laboratorních nálezech tyreoidální osy nebo výsledek neodpovídající klinickému stavu pacienta může mít řadu příčin od chyb v preanalytické a analytické fázi přes možné lékové interakce až po vzácnější tyreoidální onemocnění (10). Vždy je vhodné informovat laboratoř, ověřit identifikaci vzorku a opakovat stanovení hodnot, při jejich potvrzení pak vyšetření provést v laboratoři využívající jinou technologii k vyloučení interference (např. heterofilní protilátky falešné snížení nebo zvýšení tyreoidálních parametrů) (4). V úvahu je třeba vzít také farmakologickou anamnézu pacienta. U léčby levotyroxinem je třeba vyloučit, že odběr neproběhl bezprostředně po ranní dávce levotyroxinu, a zvážit možnou nespolupráci při léčbě (nepravidelné užívání a požití vyšších dávek před odběrem). Nespecifické laboratorní nálezy u tyreopatií Znalost některých nespecifických laboratorních nálezů u tyreopatií je nezbytná ze dvou pohledů jednak mohou být prvním patologickým nálezem a vést k vyšetření tyreoidálního profilu a k diagnóze tyreopatie, na druhou stranu jejich nález u již známé tyreopatie může sloužit i jako indikátor její závažnosti a hodnocení metabolického stavu periferie. Typickým doprovodným příznakem u hypotyreózy je anémie. Nejčastěji se jedná o normocytární normochromní anémii v důsledku negativního vlivu hypotyreózy na erytropoézu a snížené produkce erytropoetinu. Při malabsorbci železa (např. vlivem edému intestinální stěny, při asociované celiakii) nebo při metroragii se může vyskytnout anémie mikrocytární hypochromní. Pokud je autoimunita štítné žlázy asociovaná s perniciózní anémií a sníženou resorbcí vitaminu B12, rozvine se makrocytární anémie. Anémie může doprovázet i hypertyreózu. Klasickým nálezem jsou také změny lipidogramu zvýšení celkového cholesterolu, LDL a triacylglycerolů u hypotyreózy, naopak snížení u tyreotoxikózy. U hypotyreózy stoupají transaminázy (ALT, AST), kreatinkináza a další enzymy svalové a jaterní tkáně. Obdobné změny mohou být i u hypertyreózy. U těžké hypotyreózy je sklon k hypoglykémii nalačno. Vlivem centrální stimulace se zvyšuje prolaktin. Závěr Laboratorní vyšetření tyreoidálních parametrů je v našich podmínkách zcela běžně dostupné a velmi často využívané. I přesto, nebo právě proto, je nutné se čas od času pozastavit a zamyslet se nad situacemi, kdy, u koho, proč a v jakém rozsahu ho indikujeme, nemělo by být indikováno paušálně. Interpretace jeho výsledků a z toho plynoucí následné diagnostické, případně terapeutické kroky by měly být v souladu s aktuálními poznatky a doporučeními. Přestože jsou vrozené a získané poruchy tyreoidální osy nejčastějšími endokrinopatiemi, neznamená nutně každá laboratorní odchylka právě tuto diagnózu. Neopomenutelným nástrojem k diagnostice a zejména k racionálnímu posouzení výstupů laboratorního vyšetření by měla nadále zůstat rodinná, osobní i farmakologická anamnéza, změny ve fyzikálním nálezu a klinický stav pacienta. MUDr. Eva Al Taji, Ph.D. Klinika dětí a dorostu, 3. LF UK a FN Královské Vinohrady e-mail: evataji@email.cz Literatura: 1. Čížková-Písařovicová J. Štítná žláza thyreoidea. In: Čížková-Písařovicová J. Klinická endokrinologie dětského věku. Státní zdravotnické nakladatelství, Praha 1954; 37 40. 2. Taylor PN, Iqbal A, Minassian C, Sayers A, Draman MS, Greenwood R, Hamilton W, Okosieme O, Panicker V, Thomas SL, Dayan C. Falling threshold for treatment of bordeline elevated thyrotropin levels balancing benefits and risks. Evidence from a large community-based study. JAMA Intern Med 2014; 174: 32 39. 3. Bezdíčková D. Laboratorní vyšetřování v thyreoidologii. In: Límanová Z. Štítná žláza. Galén, Praha 2006; 16 29. 4. Límanová Z, Pikner R, Springer D. Doporučení pro laboratorní diagnostiku funkčních a autoimunních onemocnění štítné žlázy. www.cskb.cz/res/file/doporuceni/thyreo/stitna-zlaza.pdf 20
5. Lem AJ, de Rijke YB, van Toor H, de Ridder MA, Visser TJ, Hokken-Koelega AC. Serum thyroid hormone levels in healthy children from birth to adulthood and in short children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:3170 3178. 6. http://www.rki.de/de/content/gesundheitsmonitoring/studien/kiggs/ Basiserhebung/Basiserhebung_node.html) 7. Al Taji E. Autoimunitní onemocnění štítné žlázy v ordinaci PLDD. Pediatr praxi 2018; 19:13 17. 8. Lazar L, Frumkin, Battat E, Lebenthal Y, Phillip M, Meyerovitch J. Natural history of thyroid function tests over 5 years in a large pediatric cohort. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:1678 1682. 9. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, et al. 2014 European Thyroid Association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and children. Eur Thyroid J 2014; 3:76 94. 10. Lebl J, Al Taji E, Koloušková S, Průhová Š, Šnajderová M, Šumník Z. Tyreopatie. In: Lebl J, Al Taji E, Koloušková S, et al. Dětská endokrinologie a diabetologie. 1. vydání. Galén, Praha 2016; 189 235. 21
Vitamin D u dětí: Komu, kolik a jak dlouho Zdeněk Šumník Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha Adekvátní nasycení organizmu vitaminem D a vápníkem představuje základní předpoklad růstu a mineralizace dětského skeletu. Definovat minimální, či ještě lépe optimální, dávky pro udržení kostního zdraví u dětí a adolescentů však překvapivě představuje obtížný úkol. Tento článek si klade za cíl popsat současný stav znalostí vycházející z medicíny založené na důkazech. Fyziologický úvod Vitamin D je souhrnný název pro steroidní hormonální prekurzory, označované jako kalciferoly. Chemicky se rozlišuje vitamin D2 (ergokalciferol) a vitamin D3 (cholekalciferol). Hlavním zdrojem vitaminu D3 je endogenní produkce v kůži při expozici 7-dehydrocholesterolu ultrafialovému (UV) záření o vlnové délce 290 320 nm a následné tepelné izomerizaci. Množství v kůži syntetizovaného vitaminu D3 je závislé jednak na dostupnosti 7-dehydrocholesterolu, jednak na expozici UV záření. Syntéza vitaminu D v těle je proto ovlivňována jednak environmentálními faktory, jakými jsou sezonalita, zeměpisná šířka nebo znečištění vzduchu, ale také individuálními a kulturními zvyklostmi, např. používáním opalovacích krémů nebo mírou zahalování tělesného povrchu. V případě dlouhodobé sluneční expozice je provitamin D3 fotolyticky konvertován na tachysterol a lumisterol, inaktivní metabolity, které nemají vliv na kalciofosfátový metabolizmus. Tímto mechanizmem dochází k prevenci intoxikace vitaminem D. D-binding protein) který facilituje jeho transport k cílovým tkáním, kde dochází k jeho uvolnění a interakci s intracelulárním receptorem pro vitamin D (VDR). Hlavní funkcí kalcitriolu je udržování homeostázy Ca a P v krvi stimulací absorpce Ca a P v tenkém střevě. K reabsorpci Ca rovněž dochází v proximálních renálních tubulech, kde je stimulována především parathormonem (PTH), ale také kalcitriolem. V kostech spouští vazba vitaminu D na VDR osteoblastů kaskádu dějů, které vedou k osteoklastogenezi. Vitamin D se tedy podílí na obměně kostní tkáně a uvolňování Ca a P do krve. Důležitou regulační funkci v metabolizmu vitaminu D zaujímá PTH. Aktivita 1α-hydroxylázy, enzymu zodpovědného za konverzi neaktivní formy vitaminu D na aktivní, je stimulována především působením PTH. Naopak kalcitriol Obrázek č. 1: Metabolizmus vitaminu D v lidském organizmu Po vstupu do krevního řečiště podléhá vitamin D dvoustupňové hydroxylaci. Vlivem enzymu 25-hydroxylázy dochází v játrech k přeměně na biologicky neaktivní 25-hydroxyvitamin D (kalcidiol, 25-OHD), který je poté převážně v ledvinách dále metabolizován 25(OH)D-1α-hydroxylázou na aktivní formu vitaminu D kalcitriol (1,25-(OH) 2 D) (obrázek č. 1). Aktivní i neaktivní forma vitaminu D může v malém množství cirkulovat v krvi volně (méně než 1 %). Většina (88 %) je však navázána na vitamin D vážící protein (VDBP, vitamin Zdroj: Lebl J, a kol. Dětská endokrinologie a diabetologie, Galén, 2016 22
zpětnovazebně potlačuje aktivitu a produkci PTH inhibicí proliferace buněk příštítných tělísek a dále stimuluje expresi 24-hydroxylázy, která katalyzuje konverzi kalcitriolu na biologicky neaktivní, ve vodě rozpustné metabolity, které jsou vylučovány se žlučí. Správná funkce systému kalcitriol PTH tedy představuje základní mechanizmus pro udržování homeostázy vápníku a fosforu v organizmu (1). Mimokostní účinky vitaminu D Vitamin D není hormon, který by působil exkluzivně v kostech, či ovlivňoval pouze procesy související s mineralizací. Svědčí o tom přítomnost VDR v cytoplazmě řady buněk, jejichž funkce nesouvisí s metabolizmem vápníku a fosforu. Z klinického hlediska je důležité, že vitamin D ovlivňuje zejména funkci imunitních buněk, makrofágů, T- i B-lymfocytů (2). Experimentální studie skutečně prokázaly, že úplný deficit vitaminu D vede k těžkým imunopatologiím (3). Nicméně přestože jsou popisovány četné asociace mezi nízkou sérovou koncentrací vitaminu D a těmito chorobami, intervenční studie neprokazují konzistentně preventivní, ani terapeutický efekt pro žádnou z testovaných imunopatologií, ať už se jedná o stavy autoimunitní, či alergické (4, 5, 6), přestože zejména u alergických stavů je třeba dalších studií (6). V této souvislosti zůstává klíčovou a dosud nezodpovězenou otázkou, jaká je optimální tkáňová koncentrace vitaminu D, která je nutná pro zajištění extraskeletálních účinků vitaminu D, a jak ji testovat. Zde totiž nelze použít níže uvedená referenční rozmezí, protože ta byla vytvořena na základě koncentrace PTH, vycházejí tedy pouze z vlivu vitaminu D na kostní metabolizmus. Sledování nasycení organizmu vitaminem D O nasycení těla vitaminem D (částečně) vypovídá sérová koncentrace 25-OHD. Ten sice není aktivním metabolitem, nicméně jeho hladiny jsou vlivem delšího poločasu stabilnější než u aktivního kalcitriolu. Při hodnocení koncentrací 25-OHD je třeba zohlednit fyziologické sezónní kolísání v důsledku rozdílné doby slunečního svitu. Nejvyšší hladiny 25-OHD jsou na konci léta, naopak nejnižší koncem zimy a v prvních jarních měsících. Definice normálních hladin je v současné době předmětem čilé diskuze odborných společností, což ukazuje obrázek č. 2. Část odborníků považuje za minimální koncentraci 25-OHD 50 nmol/l, existují však dobré důkazy pro to, že i 30 nmol/l je zcela dostačující pro rostoucí organizmus (7). Většina doporučení se shoduje na tom, že i nižší koncentrace však nemusejí automaticky vést k zahájení substituce u jinak zdravého dítěte s negativní anamnézou fraktur. Podle posledního doporučení Obrázek č. 2: Doporučení pro interpretaci sérových koncentrací 25-OHD (dle jednotlivých odborných společností) Schéma zobrazuje, jakým způsobem různé země a odborné společnosti interpretují sérové koncentrace vitaminu D. Červená představuje závažný deficit, žlutá stav mírného deficitu, zelená skupinu s dostatečnou koncentrací vitaminu D. Vysvětlivky: AAP = American Academy of Pediatrics; AGS = American Geriatrics Society; DACH = Německo, Rakousko, Švýcarsko; IOF = International Osteoporosis Foundation; IOM = Institute of Medicine; SACN = Scientific Advisory Committee on Nutrition Zdroj: Bouillon, 2017 (7) ESPE neexistuje hranice kalcidiolu, pod kterou bychom měli v každém případě zahájit substituci u dětí bez další rizikové anamnézy (1). U nejasných či hraničních stavů je velmi výhodné vyšetřit sérovou koncentraci PTH. V případě jejího zvýšení zahajujeme substituci vždy. Při interpretaci nálezů 25-OHD je třeba počítat s výraznými rozdíly mezi jednotlivými komerčně dostupnými kity (8). Výsledky se mohou lišit až o 90 %, proto je třeba přistupovat k těmto analýzám uvážlivě, zohlednit anamnézu a roční období a rozhodnutí o dlouhodobé substituci ideálně potvrdit vyšetřením PTH. Doporučení pro substituci vitaminu D u dětí a adolescentů 1. Prenatální, novorozenecké a kojenecké období Plod získává vitamin D transplacentárně z krve matky. Udržování adekvátních maternálních sérových hladin je tedy předpokladem pro správný vývoj fétu. Doporučená substituce pro gravidní ženy kolísá mezi 1 000 2 000 IU/den. Po porodu hladina vitaminu D u novorozence rychle klesá (poločas 25-OHD je 2 3 týdny), proto je třeba u všech dětí neodkladně zahájit substituci, protože množství vitaminu D dodávané stravou (mateřským mlékem nebo částečně fortifikovanou umělou mléčnou výživou) je nedostatečné. Podáváme cholekalciferol v dávce 500 IU (1 2 kapky preparátu Vigantol ), a to do věku 1 roku. Pro dříve doporučovanou diferencovanou substituci podle ročního období při na- 23
rození není dostatek racionálních důkazů. U dětí s nízkou porodní hmotností včetně extrémně nedonošených dětí zahajujeme tuto substituci také, dávkování se podle posledního doporučení neliší od dětí donošených (1). Je však třeba u nich dbát na dostatečný příjem vápníku a fosforu pro snížení rizika vzniku osteopatie nedonošených. 2. Substituce u dětí starších 1 roku U dětí bez zvýšeného rizika deficitu vitaminu D (malabsorpce, systémová onemocnění, malignity, systémová kortikoterapie, dlouhodobá malnutrice) se podle aktuálního názoru mezinárodních autorit nedoporučuje paušální suplementace vitaminem D (1) ani vyšetřování 25-OHD. U rizikových skupin postupujeme podle doporučení pro jednotlivé choroby, nicméně ani u nich nelze najít korelaci mezi rizikem fraktur či aktivitou choroby a koncentrací 25-OHD (4, 9, 10). Standardem je pravidelná kontrola 25-OHD á 1 2 roky společně s koncentrací parathormonu. Pokud dosáhneme dlouhodobé remise onemocnění, platí stejná doporučení jako pro děti zdravé. Shrnutí V profylaxi nutriční rachitidy podáváme 500 IU cholekalciferolu 1 denně od 2 týdnů do 12 měsíců. Vyšetřování koncentrace kalcidiolu není u starších dětí bez rizikové anamnézy indikováno. U rizikových je cílem zvýšení koncentrace 25-OHD nad 30 50 nmol/l a zejména udržení normální koncentrace PTH. prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha e-mail: zdenek.sumnik@lfmotol.cuni.cz Literatura 1. Munns CF, Shaw N, Kiely M, et al. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. Horm Res Paediatr 2016; 85(2):83 106. 2. Shaw NJ, Mughal MZ. Vitamin D and child health: part 2 (extraskeletal and other aspects). Arch Dis Child 2013 May; 98(5):368 372. 3. Cantorna MT, Snyder L, Lin YD, Yang L. Vitamin D and 1,25(OH)2D regulation of T cells. Nutrients 2015 Apr 22; 7(4):3011 3021. 4. Maratova K, Hradsky O, Matyskova J, et al. Musculoskeletal system in children and adolescents with inflammatory bowel disease: normal muscle force, decreased trabecular bone mineral density and low prevalence of vertebral fractures. Eur J Pediatr 2017; (176):1355 1363. 5. Bizzarri C, Pitocco D, Napoli N, Di Stasio E, Maggi D, Manfrini S, Suraci C, Cavallo MG, Cappa M, Ghirlanda G, Pozzilli P; IMDIAB Group. No protective effect of calcitriol on beta-cell function in recent-onset type 1 diabetes: the IMDIAB XIII trial. Diabetes Care 2010 Sep; 33(9):1962 1963. 6. Jolliffe DA, Greenberg L, Hooper RL, et al. Vitamin D supplementation to prevent asthma exacerbations: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med 2017 Nov; 5(11):881 890. 7. Bouillon R. Comparative analysis of nutritional guidelines for vitamin D. Nat Rev Endocrinol 2017; 13(8):466 479. 8. Vanuga A, Huba P, Sagova I, et al. Úskalia stanovenia vitaminu D. Vnitr Lek 2017; 63(6):403 408. 9. Maratova K, Soucek O, Matyskova J, et al. Muscle functions and bone strength are impaired in adolescents with type 1 diabetes. Bone 2018 Jan; 106:22 27. 10. Hradsky O, Soucek O, Maratova K, et al. Inflammatory Bowel Diseases Supplementation with 2 000 IU of cholecalciferol is associated with improvement of trabecular bone mineral density and muscle power in pediatric patients with IBD. Inflamm Bowel Dis 2017; 23(4):514 523. 24
DIAGNÓZA Výtok z prsních bradavek a galaktorea Jaroslav Škvor Dětská klinika UJEP, Masarykova nemocnice, Krajská zdravotní a.s., Ústí nad Labem Přicházejí často. Pořád jí něco teče z prsou! To přece není normální. Stačí, když se prsu jenom dotkne. Jde o něco vážného?, servírují nám matky slečen důrazně, když sedí naproti nám v ordinaci. Normální to úplně není a vážné být může. Správná odpověď? Co jim říkáte vy? Pro rodiče jde pochopitelně o alarmující situaci. Příčiny bývají naštěstí v dětském věku obvykle benigní. Jejich výčet shrnuje tabulka č. 1. Tabulka 1: Příčiny výtoku z prsních bradavek a galaktorey u dětí Zdroj: El-Radhi (1) chronický emocionální stres lokální stimulace, např. u běžkyň jogger s nipple ektázie duktu prsní žlázy léky (včetně kontraceptiv) prolaktinom (nádor hypofýzy, tvořící prolaktin) těhotenství infekce prsu (absces/mastitida) hypotyreóza intraduktální papilom karcinom prsu fibroadenom fibrocystická nemoc poranění prsu idiopatické V diferenciální diagnostice na první pohled napoví tabulka č. 2. Výtok může být trvalý nebo intermitentní, mírný nebo silný, vyvolaný stimulací bradavky nebo samovolný, jednonebo oboustranný. Obecně platí: Mléčný výtok hustý nebo řídký svědčí pro záležitost benigní (s výjimkou galaktorey při prolaktinomu). Purulentní výtok ukazuje na infekci. Serózní, sangvinolentní až krvavý provází mastitidu, ektázii duktu (mlékovodu), intraduktální papilom nebo karcinom (zde jsou v prsu subareolárně nebo periferně rezistence). Obstrukce duktu a kolekce tekutiny běžně mizí spontánně, ale může se infikovat. Pro mastitidu svědčí zarudnutí, ztuhnutí, bolest a zvýšená teplota v místě zánětu. Doporučená vyšetření: Prolaktin (PRL, vyloučení hyperprolaktinémie) a TSH (tyreostimulační hormon) spolu s ft4 (volný tyroxin, je hypotyreóza?), dle klinického stavu LH (luteinizační hormon) a FSH (folikulostimulační hormon). U postpubertálních dívek zvážit hcg (choriový gonadotropin, těhotenství?). Mikroskopické vyšetření sekretu k potvrzení galaktorey nálezem globulí tuku (literární údaj, nemám vlastní zkušenost, poznámka autora). Mikrobiální kultivace při podezření na infekci. Sonografie u ložiskových změn (rezistencí), jako jsou absces, tumor nebo ektázie mlékovodu. Magnetická rezonance mozku, je-li hyperprolaktinémie (případně jiné známky léze CNS). Mammografie, duktografie, kultivace a cytologie jsou špatnými prediktory histologické diagnózy. Proto v případech nejasného výtoku z prsních bradavek přichází do úvahy biopsie s cílem zjistit přesnou diagnózu. 25
DIAGNÓZA Tabulka č. 2: Diferenciální diagnostika na první pohled Lokální stimulace Ektázie duktu Léky Těhotenství Prolaktinom časté v adolescenci ano možné možné ano možný bilaterální možné ano ano ano ano může se objevit u chlapců ne ano ano ne ano CNS příznaky (bolesti hlavy...) ne ne ne ne ano potřeba dalšího vyšetření ne možná ne ne ano Zdroj: El-Radhi (1) Tabulka č. 3: Látky vyvolávající galaktoreu Skupina látek antikonvulziva antidepresiva anxiolytika antihypertenziva antipsychotika antiemetika hormonální kontraceptiva myorelaxancia stimulancia prokinetika rostlinné látky Zdroj: El-Radhi (1); Sass, et al. (4) Příklad valproáty tricyklická antidepresiva alprazolam atenolol, methyldopa, verapamil, reserpin haloperidol, fenothiaziny, pimozid, risperidon, olanzapin, molindon prochlorperazin cyklobezaprin amfetamin, marihuana, opiáty metoklopramid anýz, fenykl, kopřiva aj. Klinická doplnění: Oboustranné zvětšení prsou je velmi časté u novorozenců v důsledku působení mateřských hormonů cirkulujících v krvi dítěte. Je-li současně výtok z bradavek, jde o mléko a měl by být ponechán volně, protože manipulace může vyvolat mastitidu. Galaktorea je sekrece mléka nebo mléčné tekutiny bez souvislosti s porodem. Často postihuje obě prsa současně, bývá benigní, nejčastěji ji vyvolává chronická stimulace nebo dráždění bradavek, léky a jiné látky (tabulka č. 3), gravidita, nádory secernující PRL a periferní nebo centrální (hypofyzární) hypotyreóza. Bilaterální výtok téměř jistě vylučuje závažnou chorobu uvnitř prsu, tj. tumor. V anamnéze se nesmí opomenout informace o užívaných lécích nebo jiných přípravcích včetně rostlinných, které mohou galaktoreu vyvolávat (tabulka č. 3). Karcinom prsu je u malých dětí rarita, u kojenců nebyl popsán. Obavy rodičů by proto měly být diskutovány a rozptýleny. Upozornění: V dospívání možnou utajovanou graviditu potvrdí nebo vyloučí těhotenský test (hcg). Prohlídka výtoku napomáhá diagnóze. U benigních příčin jde obvykle o více nebo méně čiré mléko, infekci provází výtok hnisavý a karcinom serózní nebo krvavý. U každé galaktorey by měl být vyšetřen centrální nervový systém, zvážena magnetická rezonance a vždy stanovena hladina PRL v séru s cílem vyloučit tumor hypofýzy (prolaktinom) nebo poškození hypotalamu (trauma, nádorová infiltrace aj.). Hyperprolaktinémie může být součástí syndromu polycystických ovarií nebo často jen provázet emoční či tělesný stres. Idiopatická galaktorea, tj. diagnóza per exclusionem, může být stanovena až po vyloučení příčin pomocí pečlivé anamnézy, klinického a laboratorního vyšetření. Krvavý výtok z prsní bradavky způsobuje nejčastěji chronická iritace (např. u běžkyň), mastitida, absces nebo ektázie mlékovodu (např. obstrukcí), což zpočátku maskuje případný skrytý karcinom. 26
DIAGNÓZA Sledování a léčba Podezření na tumor (je-li výtok serosangvinolentní nebo krvavý, s přítomností rezistence v prsu nebo bez ní), vyžaduje spolupráci s prsním chirurgem (excize). Galaktorea je léčena dle příčiny, např. substituce tyroxinem u hypotyreózy, změna medikace u léky indukované galaktorey. Léčba prolaktinomu patří do rukou specializovaného endokrinologa (utlumení sekrece PRL agonisty dopaminu) a neurochirurga. V kojeneckém věku nebyl popsán karcinom prsní žlázy. Krvavý výtok v tomto věku způsobuje nejpravděpodobněji ektázie mlékovodu. Sonografie, PRL, TSH a estradiol jsou dle literatury normální. Vhodné je situaci kontrolovat. Adolescentky s galaktoreou bez rezistence (masy) v prsou, které mají normální hladinu PRL, ft4 a TSH v séru, mohou být klinicky sledovány a informovány o zamezení stimulace bradavek, snížení stresu, vedení menstruačního kalendáře (včasné zachycení oligomenorey). V mnoha těchto případech příznaky odezní spontánně, aniž je odkryta příčina. MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. Dětská klinika UJEP, Masarykova nemocnice, Krajská zdravotní a.s., Ústí nad Labem e-mail: jaroslav.skvor@kzcr.eu Literatura 1. El-Radhi S. Pediatric Symptom Sorter, Radcliffe Publishing Ltd, London, 2012, 107 109. 2. Felsch KN, Merrit DF. Breast concerns, in: Kliegman RM. Nelson Texbook of Pediatrics. Edition 20, Elsevier, Philadelphia 2016, p. 2616 2617. 3. Koloušková S. Gynekomastie, in: Lebl J, Bronský J, Pohunek P, Seeman T. Diferenciální diagnostika v pediatrii. Galén, Praha 2014, s. 65 67. 4. Sass AE, Kaplan DW. Adolescence, in: Hay WW, et al. Current Diagnosis and Treatment. Pediatrics, Edition 21, Lange Medical Book, New York 2012, p. 133. 27
ZPRÁVA Z ODBORNÉ AKCE ESPE 2018 střípky ze 48. výroční konference Evropské společnosti dětské endokrinologie Zdeněk Šumník Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha Letošní ESPE se konalo ve dnech 27. 29. září 2018 v řeckých Aténách (obrázek č. 1). Ti účastníci, kteří očekávali samozřejmé propojení načerpávání nových odborných informací s prodloužením léta, byli bohužel velmi zklamáni. Po celou dobu konference totiž v ulicích řádil medikán (středomořská obdoba hurikánu) nazvaný stylově Zorba, což se projevovalo silným větrem a prudkým deštěm komplikujícím život místním i hostům. Na přednáškách však nečekané počasí přispělo k bohaté účasti, což dělalo radost organizátorům. Program byl tradičně rozdělen na plenární přednášky, sympozia, ústní prezentace původních výsledků, postery a sympozia s podporou farmaceutických firem. Z plenárních zasedání mě osobně nejvíce zaujala hned ta první. Profesorka a děkanka lékařské fakulty z Chicaga Theresa Woodroof prezentovala výsledky své dlouholeté práce týkající se nových technik prezervace oocytů u osob podstupujících protinádorovou terapii. Bylo fascinující sledovat, jak se jí postupně začalo dařit v experimentu na myších ovariích obnovit cyklickou funkci oocytu in vitro a jak na laserové tiskárně skutečně tiskne základ ovaria následně transplantovaného do dutiny břišní těchto laboratorních zvířat. Její práce představují důležitý krok na cestě k obnovení fertility u žen po agresivní onkologické léčbě. Velmi zajímavé bylo též sdělení profesorky Anette Ziegler z Mnichova. Tato úřadující prezidentka mezinárodní společnosti pro studium imunity diabetu ve své přednášce shrnula výsledky svých studií zaměřených na časnou fázi diabetu 1. typu. Z jejích prací je zřejmé, že u 2/3 osob, které onemocní diabetem 1. typu, začíná preklinická fáze ve věku mladším pěti let, nejčastěji mezi druhým a třetím rokem života. Změny ve specifických funkcích lymfocytů a metylaci některých úseků DNA je možné detekovat již v prvních měsících života. Je tedy možné, že riziko diabetu 1. typu bude možné do určité míry Zdroj: ESPE lépe kvantifikovat již při narození, což by otevíralo cestu k zavedení experimentálních přístupů preventivní diabetologie již v prenatálním období. Profesorka Ziegler se svými spolupracovníky iniciovala před třemi lety zahájení projektu Frida, který si klade za cíl rozpoznat děti v prediabetické fázi na úrovni obecné populace. Nejprve v Bavorsku a nyní v rámci klinické studie v dalších šesti zemích provádí screening diabetu 1. typu pomocí vyšetřování autoprotilátek z kapilární krve u dětí ve věku 3 5 let s následnou aplikací orálního inzulinu v případě záchytu pozitivity alespoň dvou těchto autoprotilátek s cílem utlumit autoimunitní proces, a tím oddálit nástup klinické fáze onemocnění. Výsledky lze očekávat v následujících letech. Zajímavým, na ESPE tradičně velmi oblíbeným, nicméně v našich podmínkách stále vzácným formátem, jsou diskuzní dvojpřednášky, kdy každý ze spíkrů hájí opačný názor na kontroverzní témata. Dvojboj profesora Rosenfelda a pro- 28
ZPRÁVA Z ODBORNÉ AKCE Obrázek č. 2: doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D., přebírá od prof. Stefana Cianfaraniho, šéfredaktora časopisu Hormone Research in Pediatrics, cenu za nejlepší článek publikovaný v minulém roce Zdroj: archiv autora fesora Carrela na téma terapie růstovým hormonem u dětí s idiopatickým malým vzrůstem patřilo k vrcholům letošního ESPE. Zatímco americká praxe považuje ISS za indikaci terapie růstovým hormonem, evropská léková agentura EMA je v tomto bodě prozatím konzervativní. Profesor Rosenfeld velmi přesvědčivě dokazoval racionalitu schválení této terapie a závěrečné hlasování účastníků ukázalo, že přítomní dětští endokrinologové byli jednoznačně na jeho straně. Hlavním argumentem byla velmi nízká specifita stimulačních testů na růstový hormon, zejména u prepubertálních dětí. Vyšetřením zdravých, normálně rostoucích dětí tohoto věku bylo ukázáno, že celých 61 % z nich dosahuje v dynamických testech patologických výsledků. Samozřejmě jde o skupinu velmi heterogenní, nicméně predikce odpovědi na růstový hormon je bez klinického pokusu prakticky nemožná, a to bez ohledu na výsledky stimulačních testů a koncentraci IGF-1. Novým formátem letošního ESPE byla sdělení typu Jak to dělám já, tedy krátké přednášky zaměřené na jednoznačně definované, klinicky zaměřené téma. V rámci jednoho z těchto sdělení se diskutoval přístup k dětem s izolovanou nízkou koncentrací vitaminu D (kalcidiolu). Doktor Raja Padidela z britského Manchesteru představil svůj pohled na věc. Vychází vždy z pečlivé anamnézy, zejména denního příjmu kalcia, laboratorně potom doplňuje kromě kalcemie a fosfatemie též koncentraci parathormonu. V případě nízkého příjmu kalcia vede intervenci tímto směrem. Pokud je příjem kalcia v normě a zjistí-li normální koncentraci parathomonu, terapii vitaminem D nepodává bez ohledu na tíži laboratorně zjištěného deficitu vitaminu D. Ukazuje se totiž, že adekvátní přísun vápníku je do velké míry schopen nahradit nižší koncentraci vitaminu D a že současná doporučení pro optimální koncentraci kalcidiolu jsou velmi pravděpodobně příliš přísná a neexistuje dostatečná evidence pro zahájení dlouhodobé terapie vitaminem D v těchto případech. Česká stopa byla na letošním ESPE již tradičně hodně výrazná. Mladí čeští výzkumníci prezentovali celkem šest původních sdělení, vesměs s velmi příznivými ohlasy. Vrcholem české účasti bylo přebírání ceny za nejlepší článek v časopise Hormone Research in Pediatrics za minulý rok (obrázek č. 2). V těžké konkurenci výzkumných týmů celého světa zvítězila v kategorii Novel Clinical Insights práce autorů z Pediatrické kliniky FN v Motole nazvaná Short Stature in a Boy with Multiple Early-Onset Autoimmune Conditions due to a STAT3 Activating Mutation: Could Intracellular Growth Hormone Signalling Be Compromised? Jde o unikátní kazuistiku, která přispěla k pochopení etiopatogeneze poruch růstu a reakce na terapii růstovým hormonem. Opravdu stojí za přečtení. Na ESPE zazněla samozřejmě řada dalších zajímavých sdělení, která zde není možné z prostorových důvodů uvést. Nezbývá, než pro příští roky zvážit účast na této pro dětské endokrinology zcela klíčové konferenci. Takže nezapomeňte, příští ESPE se koná 10. 12. 9. 2019 v nedaleké Vídni. prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha e-mail: zdenek.sumnik@lfmotol.cuni.cz 29
MEDICÍNA A UMĚNÍ Setkání v Syrakusách: Patronka oftalmologie svatá Lucie a mistr šerosvitu Caravaggio Juliana Boublíková Jahnová 1, Jan Lebl 2 1 Historička umění, 2 Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha V dnešním pojednání o endokrinologii v umění se zastavíme u odkazu svaté Lucie, patronky očních nemocí a očního lékařství. Oční nálezy jsou pro endokrinologa skutečným oknem do organizmu a oftalmolog je jeho každodenním partnerem v diagnostice. Oční nálezy u diabetických pacientů, u tyreotoxikózy, atrofie zrakových nervů při poruchách vývoje střední čáry, bitemporální hemianopsie při expanzi v selární oblasti, fundoskopické cévní změny při endokrinní hypertenzi, keratokonjunktivitida při autoimunitním polyglandulárním syndromu 1. typu, hypokalcemická či hypoglykemická katarakta, syndromologické poselství polohy očních štěrbin to jsou jen příklady prolnutí endokrinní a oftalmologické diagnostiky. Proto s lehkou nadsázkou mohou i endokrinologové, kteří vlastního patrona postrádají, pohlížet na svatou Lucii jako na svoji adoptivní světici. Za svatou Lucií se vypravíme do Syrakus. Byla zpodobněna mnohokrát, ale největšího věhlasu zřejmě dosáhl obraz Pohřbívání svaté Lucie (1608) od mistra šerosvitu Caravaggia. Caravaggio bouřlivák a rváč, geniální malíř Caravaggio byl bouřlivák, neklidný, vznětlivý a prchlivý. Narodil se jako Michelangelo Merisi 29. září 1571 v Miláně. Pocházel ze zámožné rodiny jeho otec pracoval jako stavitel v Caravaggiu, kam rodina odešla po vypuknutí moru v Miláně v roce 1576 a kde získal svoje umělecké jméno. Caravaggio v mládí prošel v Římě a v Benátkách několika dílnami malířů, kteří pracovali v tehdy oblíbeném manýristickém stylu. V Římě si díky svým obrazům zátiší, na kterých už je zřejmý jeho talent, získal pozornost znalců umění. Caravaggia si v té době najal jeden známý kněz, pro kterého malíř za byt a stravu kopíroval náboženské obrazy. Protože ale s tímto druhem odměny nebyl spokojen, ze služby odešel, Michelangelo Merisi zvaný Caravaggio: Pohřbívání svaté Lucie (1608; 408 300 cm). Kostel Santa Lucia alla Badia, Syrakusy. Zdroj: https://en.wikipedia.org/wiki/burial_of_st._lucy_(caravaggio) jak sám prohlásil, kvůli lakotě svého zaměstnavatele. Někteří přátelé pak mladému umělci pomáhali s prodejem jeho obrazů. Poté, co namaloval r. 1595 obraz Extáze sv. Františka, stal se jeho velkým mecenášem kardinál Francesco Maria del Monte opět muž z církevních kruhů, tentokrát ale v hierarchii církevních hodnostářů na vyšším stupni. Caravaggio se ov- 30
MEDICÍNA A UMĚNÍ patří např. Věštkyně (po 1594), Loutnista (1596 1597), Chlapec s košíkem ovoce (1593 1594), Chlapec kousnutý ještěrkou (1593) nebo Nemocný Bacchus (po 1591). Caravaggio velmi osobitě pojal šerosvit, rozvíjený některými jeho předchůdci již v době renesance. Caravaggiův šerosvit je spíše temnosvitem, protože na většině obrazů je výrazná polarita světla a tmavého stínu. Světlo zpravidla vychází z jed- Michelangelo Merisi zvaný Caravaggio: Extáze sv. Františka (1595) Zdroj: Wikipedie (https://cs.wikipedia.org/wiki/caravaggio) šem kvůli své bouřlivé povaze dostával často do konfliktu se zákonem, několikrát byl obviněn, že při rvačce soupeře zranil nebo dokonce zabil. Po jedné takové bitce, končící smrtí protivníka, byla nad ním vynesena klatba a byl odsouzen k smrti; proto věčné město opustil. Jeho cesta vedla do Neapole, kde sice získal několik významných zakázek, ale nakonec se rozhodl odejít na Maltu (1607). Měl v úmyslu stát se členem Řádu maltézských rytířů, protože doufal, že mu pak papežská kurie udělí milost. Mezi maltézské rytíře byl skutečně přijat a navíc na Maltě vytvořil řadu vynikajících děl. Ale opět vybuchla jeho násilná povaha: Po šarvátce s jiným maltézským rytířem byl uvězněn, z vězení však uprchl na Sicílii, kde se usadil nejprve v Syrakusách, pak v Messině a posléze v Palermu. Odtud po nějaké době odplul zpět do Neapole a vyčkával tam v naději, že bude konečně omilostněn a vrátí se do Říma. V Neapoli namaloval Caravaggio své poslední obrazy. V létě 1610 se plavil do přístavu Porto Ercole. Tam bylo jeho bezvládné tělo nalezeno pod citadelou. Není jisté, zda ve věku necelých 39 let zemřel násilnou smrtí, otravou jedem, nebo kvůli podlomenému zdraví následkem divokého života. Caravaggio se během svého života stal brzy vyhledávaným umělcem. Zpočátku se na jeho obrazech často objevovala zátiší jako plnohodnotný doplněk zobrazení mladých mužů a chlapců, z nichž některá jsou nejspíš autoportréty, jiná podobizny mladíka, který mu vícekrát seděl modelem. I proto se soudilo, že šlo o Caravaggiova milence a že malíř byl bisexuál, protože měl zálibu i v ženách. Navíc některé obrazy, většinou zachycující postavy mladých antických hrdinů či bohů, ale třeba i Jana Křtitele, jsou eroticky laděné. Ke známým a výrazným psychologickým studiím z tohoto období Michelangelo Merisi zvaný Caravaggio: Povolání sv. Matouše (1598 1601) Zdroj: Wikipedie (https://cs.wikipedia.org/wiki/caravaggio) noho zdroje mimo obraz, ostře dopadá na plasticky vystupující detaily postav, tváří a předmětů a spolu se stínem modeluje scény a jejich protagonisty do onoho caravaggiovského temnosvitu. Příkladem je obraz Povolání sv. Matouše (1598 1601), malovaný pro kostel San Luigi dei Francesi v Římě. Ikonografie se vymyká jiným obrazům se stejným námětem. Ačkoliv by mělo jít o kancelář výběrčího daní, výjev spíš připomíná hospodu s hráči u stolu, z nichž někteří jsou oblečeni do vznešených oděvů. Intenzivní barevnost ozářených míst zesiluje vjem z obrazu Salome s hlavou Jana Křtitele (1610). Dalším znakem Caravaggiových děl je volba živých modelů, často z nejnižších společenských vrstev, které nacházel v ulicích jsou ale o to autentičtější. Mnoho zájemců o umění, hlavně z řad duchovních, vyčítalo Caravaggiovi vulgárnost a nízkost zobrazených postav. Skandál ze strany církve vyvolal např. jeho obraz Smrt Panny Marie, kdy mu modelem stála známá nevěstka. Malíř tak možná záměrně provokoval své zákazníky. 31
MEDICÍNA A UMĚNÍ Ne všechny příběhy přejímá z Bible doslovně, často vytváří nové nezvyklé kompozice a hlavní důraz klade na vyjádření psychického stavu osob, který se odráží ve výrazu tváře, v gestech a postojích. Děj na obrazech působí jako zastavený okamžik dramatu, v němž temnosvit přispívá až k mystickému vyznění. Caravaggio dává přednost neutrálnímu tmavému pozadí, jeho ztvárnění perspektivy je mistrovské a hluboce promyšlené. K nejlepším z biblických témat, která malíř zpracoval, se řadí např. Večeře v Emauzích (1596 1598), Obětování Izáka (1594 1596), Odpočinek na útěku do Egypta, kde anděl v centrální ose dělí obraz na dvě části, Mučení sv. Matouše (1598 1600, pro kostel San Luigi dei Francesi v Římě) a Sv. Matouš s andělem (1600 1601). Caravaggiův styl měl vliv na mnoho evropských malířů, i když on sám odmítal školit žáky. V Čechách z něj vychází zejména Karel Škréta. Barokní fasáda katedrály Nativita di Maria Santissima na Piazza Duomo v Syrakusách skrývá antický chrám s románskou vestavbou. Zdroj: archiv autorů Sv. Lucie v Caravaggiově šerosvitu V době pobytu v Syrakusách obdržel Caravaggio zakázku na obraz pro kostel Santa Lucia alla Badia líčící pohřeb svaté Lucie patronky města. Svatá Lucie patří ke známým světicím a uctívají ji katolíci, pravoslavní i luteráni. Časem vznikaly o sv. Lucii legendy, které se v některých jednotlivostech odlišují. Celkově se dají shrnout následovně: Lucie se narodila snad v roce 283, nebo 284 v Syrakusách, v bohaté rodině. Bylo to v době pronásledování Levý humerus svaté Lucie. Relikviář v katedrále Nativita di Maria Santissima. Zdroj: archiv autorů Katedrála Nativita di Maria Santissima na Piazza Duomo v Syrakusách, v bezprostředním sousedství kostela Santa Lucia alla Badia románský dóm vestavěný do antického chrámu. Úžasný příklad historické kontinuity kultury, náboženství a architektury v jednom z center někdejšího antického světa. Zdroj: archiv autorů Historická fotografie procesí v Syrakusách 13. prosince v den sv. Lucie, patronky města. Zdroj: archiv autorů 32
MEDICÍNA A UMĚNÍ křesťanů. Lucie již v dětství přijala křesťanství a hodlala se jako panna zcela oddat křesťanskému Bohu. Rozdala svůj majetek i zamýšlené věno chudým. Rodiče však Lucii proti její vůli zasnoubili s pohanem. Od správce města se dozvěděla, že její nápadník na ní nejvíce miluje oči. Proto si je vyloupla a požádala správce, aby je snoubenci předal. Do druhého dne ji ale Panna Maria zrak vrátila a obdařila ještě krásnějšíma očima. Tyto události pobouřily správce natolik, že rozkázal, aby byla Lucie poslána do nevěstince. Věřil, že ji tak Duch svatý opustí. Vojáci, kteří tam měli Lucii odvést, s ní však nedokázali pohnout. Stejně tak neúspěšný byl i pár volů, který ji měl odtáhnout. Trýznitelé nezlomili Luciino přesvědčení, ani když jí lili žhavou pryskyřici na kůži. Než světici nakonec probodli krk mečem, předpověděla pád císaře Diokleciána a povolení křesťanské víry. A skutečně Dioklecián do roka padl a o devět let později císař Konstantin I. Veliký povolil křesťanství. Sv. Lucie je nejen patronkou Syrakus, ale také patronkou lidí slepých a lidí trpících očními chorobami, i různých povolání, mj. očních lékařů a optiků. Bývá zobrazována s očima na misce a palmovým listem jako znakem mučednictví. Dalšími atributy jsou meč, provaz, kterým byla svázána, a pár volů. Caravaggiův obraz Pohřbívání svaté Lucie (1608; 408 300 cm) je namalován na výšku, přičemž výjev pohřbívání je situován do spodní poloviny, horní polovinu zaujímá pozadí naznačující v neutrálních barvách s jednoduchým vysokým obloukem, že se scéna odehrává zřejmě v nějaké kryptě. Caravaggio podobně jako na některých svých dalších obrazech klade do centra pozornosti postavu zpola oblečeného muže v pravé části, který kope jámu pro hrob. Muž je otočen k divákovi ze tří čtvrtin zády, a je tak jakýmsi pojítkem mezi divákem a scénou. Určitou paralelou k němu je druhý hrobník vlevo. Zatímco hrobník vpravo se dívá do jámy, druhý hledí při práci na poměrně početnou skupinu mužů a žen, kteří se shromáždili u mrtvé světice. Pozorují její tělo s hlubokým zármutkem, někteří mezi sebou hovoří. Zcela vpravo za hrobníkem se objevuje vysoká postava biskupa s mitrou na hlavě a biskupskou berlou, který světici žehná. Malíř tu opět, jak bylo jeho zvykem, rozehrál celou škálu reálných podob svých současníků. Sv. Lucie leží ve středu obrazu a je jediným horizontálním prvkem v celém výjevu. Caravaggio i zde použil svůj šerosvit, kdy světlo dopadá ze zdroje vpravo mimo obraz a zvýrazňuje Michelangelo Merisi zvaný Caravaggio: Jan Křtitel / Mladík s beranem (1597/1598) Zdroj: Wikipedie (https://cs.wikipedia.org/wiki/caravaggio) tělesné objemy obou hrobníků, horní část postavy sv. Lucie a některé tváře truchlících lidí, stejně jako biskupovu mitru. Ostatní části scény se noří do šera. I toto Caravaggiovo dílo je dokladem jeho neobvyklých kompozic, kde šerosvit či temnosvit dotváří dramatičnost, pochmurnost i posvátnost výjevu a kde přicházejí ke slovu s velkým pozorovatelským uměním a bez idealizace zachycené podoby obyvatel Syrakus z počátku 17. století. Svátek sv. Lucie v české lidové tradici Svatá Lucie zahynula mučednickou smrtí 13. prosince a tento den je jí zasvěcen. O svátku svaté Lucie se traduje, že Lucie noci upije a dne nepřidá. Původně, podle juliánského kalendáře, to byla pravda, protože tento den nastával zimní slunovrat noc se začala krátit a den prodlužovat. Jenže přijetím kalendáře gregoriánského se astronomický čas posunul o 8 10 dnů a toto rčení přestalo být pravdivé. V českém lidovém pojetí patřil svátek svaté Lucie především dívkám a ženám měly zakázáno předení, draní, 33