Vysoká škola ekonomická v Praze Fakulta managementu Jindřichův Hradec Institut managementu zdravotnických služeb Diplomová práce MUDr. Eduard Železo 2011
Vysoká škola ekonomická v Praze Fakulta managementu Jindřichův Hradec Institut managementu zdravotnických služeb Komparace nákladů na terapii zlomenin proximálního femuru Vypracoval: MUDr. Eduard Železo Vedoucí diplomové práce: Ing. Ondřej Lešetický Jindřichův Hradec, duben 2011
Čestné prohlášení: Prohlašuji, že diplomovou práci na téma Komparace nákladů na terapii zlomenin proximálního femuru jsem vypracoval sám a veškerou použitou literaturu a další prameny jsem řádně označil a uvedl v přiloženém seznamu. V Jindřichově Hradci dne 14. 4. 2011... i
Anotace Osteoporóza je v současnosti závažným medicínským problémem, neboť vzhledem k demografickému vývoji postihuje se všemi negativními důsledky stále větší podíl populace ve vyspělých zemích včetně České republiky. Jedním z projevů osteoporózy jsou zlomeniny stehenní kosti u seniorů. V souvislosti s existencí účinné prevence jejich vzniku, je nutné zvážit, nakolik je významný její případný přínos pro pacienty a společnost. Práce se zabývá zhodnocením přímých finančních nákladů chirurgické léčby zlomenin krčku stehenní kosti u seniorů v porovnání s přímými náklady na prevenci. Oba tyto přístupy vzájemně porovnává v ekonomické realitě zdravotnictví v České republice na konci prvního desetiletí 21. století. ii
Obsah Anotace... ii Obsah... iii Seznam obrázků, tabulek a grafů... iv 1 Úvod...1 1.1 Struktura diplomové práce...2 1.2 Metodologie...2 1.3 Stanovení cíle...3 2 Teoreticko metodologická východiska...4 2.1 Osteoporóza...4 2.1.1 Rizikové faktory vzniku osteoporózy...5 2.1.2 Patogeneze...5 2.1.3 Epidemiologie...6 2.1.4 Výskyt v České republice...7 2.1.5 Klinický obraz osteoporózy...7 2.1.6 Vyšetřovací metody...8 2.2 Terapie osteoporózy...9 2.2.1 Kalcium...10 2.2.2 Vitamin D...11 2.2.3 Fluoridové soli...12 2.2.4 Hormonální léčba...12 2.2.5 Selektivní modulároty estrogenních receptorů (SERM)...14 2.2.6 Kalcitonin...14 2.2.7 Teriparatid...15 2.2.8 Stronciumranelát...16 2.2.9 Bisfosfonáty...17 2.2.10 Operační léčba...21 2.2.11 Pooperační léčba...28 3 Porovnání nákladů...30 3.1 Vlastní soubor pacientů (operační léčba)...30 3.2 Farmakologická léčba...33 3.3 Porovnání přímých ekonomických nákladů...34 Závěr...39 Seznam použité literatury...41 Seznam zkratek a pojmů...43 iii
Seznam obrázků, tabulek a grafů Obrázky Obrázek 1: Mechanismus vzniku nízkoenergetické zlomeniny...4 Obrázek 2: Změna držení těla vlivem osteoporózy axiálního skeletu...8 Obrázek 3: Osteosyntéza DHS...25 Obrázek 4: Krátký rekonstrukční femorální hřeb...26 Obrázek 5: Cervikokapitální endoprotéza kyčle...27 Obrázek 6: Základní druhy totálních endoprotéz kyčle...27 Tabulky Tabulka 1: Doporučené denní dávky (DDD) vápníku...10 Tabulka 2: Diagnostické kategorie WHO pro hodnocení hustoty kostního minerálu....13 Tabulka 3: Rozdíly mezi jednotlivými bisfosfonáty...18 Tabulka 4: Průměrné ceny vč. DPH námi používaných implantátů v r. 2009...28 Tabulka 5: Náklady na léčbu jednoho pacienta...34 Tabulka 6: Snížení absolutního rizika při léčbě alendronátem...36 Tabulka 7: Závislost hodnoty NNT na věkové kategorii...36 Grafy Graf 1: Očekávaný vývoj obyvatel podle hlavních věkových skupin do roku 2066...1 Graf 2: Věková struktura pacientů...31 Graf 3: Doba hospitalizace...32 Graf 4: Závislost nákladů na léčbu na době hospitalizace...32 Graf 5: Náklady na léčbu jednoho pacienta...35 Graf 6: Celkové roční náklady na léčbu v okrese JH...35 Grafy 7: Absolutní desetileté riziko zlomeniny v oblasti kyčle dle věku...38 iv
1 Úvod Téma projevů osteoporózy je v současnosti velmi aktuální a akcelerující problém, dotýkající se skupiny především starších obyvatel. Je proto významným medicínským a potažmo i ekonomickým problémem. Prevalence osteoporózy ve vyspělých zemích dosahuje 7-10%, v ČR je to 750 000 osob (Doležal T., 2009). Proto jsou i náklady spojené s léčbou dosti značné a budou v důsledku demografického vývoje nadále stoupat, neboť do roku 2050 se v populačních projekcích České republiky předpokládá zdvojnásobení podílu obyvatel nad 65 let věku ze současných 16% až na 33%. viz následující graf. Graf 1: Očekávaný vývoj obyvatel podle hlavních věkových skupin do roku 2066 Využití preventivních opatření včetně farmakoterapie, která nyní zaznamenává významný rozvoj, by mohlo přispět ke snížení nákladů na léčbu komplikací osteoporózy. Nejzávažnějším důsledkem osteoporózy jsou zlomeniny v oblasti proximálního konce stehenní kosti u seniorů, jejichž léčba je v porovnání s ostatními druhy osteoporotických zlomenin nejnákladnější a zatížená značným počtem komplikací. Konkrétně se jedná o zlomeniny krčku stehenní kosti a tzv. pertrochanterické zlomeniny, kdy lomná linie zasahuje do oblasti velkého a malého chocholíku stehenní kosti. Otázkou zůstává zda je v České republice, při současné incidenci zlomenin v oblasti kyčle, při současných cenách léků užívaných k léčbě osteoporózy a při současném nastavení cen za léčbu v nemocnicích, ekonomicky opodstatněné provádět plošnou prevenci vzniku těchto zlomenin. Odpověď na tuto otázku považuji za důležitou a proto jsem se rozhodl zabývat se tímto tématem. Stránka 1
1.1 Struktura diplomové práce V práci je nejprve je osvětleno teoretické pozadí s vysvětlením povahy procesu osteoporózy. Je uvedena definice, popsána povaha procesu onemocnění, rizikové faktory, průběh, epidemiologie, možnosti léčby farmakologické a operační. Následuje vlastní soubor údajů týkající se léčby pacientů s diagnózou zlomeniny proximálního femuru za období jednoho roku od září 2008 do září 2009 v Nemocnici Jindřichův Hradec a.s.. Tento soubor dat byl získán retrospektivně z NIS - nemocničního informačního systému a obsahuje data o počtu pacientů léčených pro tuto diagnózu, o poměru pohlaví, o věkovém rozložení, o délce hospitalizace a o celkových nákladech na léčbu. Výstupem je zhodnocení celkových průměrných nákladů na léčbu. Poté je popsána finanční náročnost farmakoterapie alendronátem (konkrétně preparátem Fosamax), který je zástupcem běžně používaných antiosteoresorbčních léčiv na ortopedické ambulanci Nemocnice Jindřichův Hradec a.s., jehož účinnost na snížení rizika vzniku končetinových zlomenin byla ověřena v několika studiích. Následuje porovnání přímých nákladů na nemocniční léčbu zlomenin a farmakologické preventivní léčby preparátem Fosamax. Na závěr je provedeno shrnutí a komentář zjištěných výsledků, vyslovena možná predikce vývoje jednotlivých přístupů. 1.2 Metodologie V práci byla použita mikroekonomická retrospektivní analýza CMA cost minimalization analysis na terapeutické úrovni. Jsou porovnávány pouze přímé náklady na léčbu, nejsou hodnoceny náklady nepřímé. Vzhledem k průměrnému věku pacientů 80,7 let se většinou jedná o ekonomicky neaktivní občany, kde ušlý zisk nebo hodnota času věnovaná vzdělávání již nenabývá takové důležitosti, jako u pacientů v produktivním věku. Podkladem jsou data z NIS Nemocnice v Jindřichově Hradci získaná retrospektivně za období jednoho roku od září 2008 do září 2009. Vyhodnocením dat je získán mimo jiné údaj o průměrných nákladech na léčbu jednoho pacienta. Tento údaj je vztažen k nákladům na farmakologickou léčbu. Jsou vyčísleny předpokládané roční náklady na preventivní léčbu pacientů s osteoporózou ve spádové oblasti Nemocnice Jindřichův Hradec a.s. v porovnání s celkovými ročními náklady na operační léčbu. Jsou uvedeny zákonitosti nákladové efektivnosti při farmakologické léčbě Fosamaxem zjištěné ve studiích. Stránka 2
1.3 Stanovení cíle V práci se zabývám porovnáním přímých nákladů na prevenci vzniku zlomenin proximálního femuru a přímých nákladů na operační léčbu těchto zlomenin, které jsou nejčastějšími zlomeninami s nejvyššími ročními náklady na léčbu. Přineslo by větší rozšíření preventivní antiosteoresorbční terapie úsporu nákladů na léčbu? Stránka 3
2 Teoreticko metodologická východiska 2.1 Osteoporóza Definice: Osteoporóza je progresivní systémové onemocnění skeletu charakterizované úbytkem kostní hmoty a poruchami mikroarchitektury kostní tkáně mající za následek zvýšení lomivosti kostí a zvýšené riziko vzniku zlomenin. Je charakterizována jako metabolické onemocnění kostí, kdy dochází k úbytku jak organické, tak anorganické kostní hmoty. Pro vznik fraktur, neboli zlomenin, je v porotickém terénu nutné daleko menší násilí než u kosti zdravé. Obrázek 1: Mechanizmus vzniku nízkoenergetické zlomeniny V současné době má rostoucí incidenci 1 i prevalenci 2. Dle WHO - světové zdravotnické organizace je skelet hodnocen, jako normální, pokud BMD - bone mineral density je v rozmezí jedné standardní odchylky ve srovnání s BMD mladých zdravých jedinců - tzv. T-skóre. Při osteoporóze je T skóre menší než -2,5 standardní odchylky. Pokud je v rozmezí -1 až -2,5, hovoříme o osteopenii. S každým poklesem T skóre o 1 standardní odchylku se riziko fraktur zhruba zdvojnásobí. 1 Incidence je statistický ukazatel, který vyjadřuje podíl počtu nově diagnostikovaných hlášených případů za určité časové období k celkovém počtu jedinců v populaci. Tento ukazatel popisuje dynamiku probíhajícího jevu (nemoci). Často používána v epidemiologii. 2 Prevalence je ukazatel vyjadřující podíl počtu případů např. určitého onemocnění k celkovému počtu jedinců v populaci. Vyjadřuje určitý stav k určitému datu. Stránka 4
2.1.1 Rizikové faktory vzniku osteoporózy nízká tělesná hmotnost (méně než 85% ideální tělesné hmotnosti) časté zlomeniny v rodinné anamnéze nikotinismus, alkoholismus kavkazské etnikum (malá postava, hypermobilní klouby, jemné vlasy), naopak méně často se vyskytuje u obézních osob a osob negroidního původu. malý obsah vápníku a vitaminu D ve stravě, malnutrice 3 fyzická inaktivita užívání určitých léčiv (kortikoidy, antiepileptika, hormony štítné žlázy, vitamin A) časný nástup menopauzy, kostní choroby (osteogenesis imperfecta) genetické faktory. Vztah jednotlivých genů k rozvoji osteoporózy je v současné době předmětem výzkumu. Jednou z posledních zajímavých prací na toto téma je výzkum španělských autorů, kteří se zabývali četností osteoporotických zlomenin u skupiny postmenopauzálních 4 španělských žen. Vědci u těchto žen vyšetřovali některé kandidátní geny pro osteoporózu, kde pátrali po určitých variantách, které by měly statisticky významnou asociaci se vznikem osteoporotických zlomenin. Pouze v jediném případě byly výsledky statisticky významné a to v případě genu MTHFR. Gen MTHFR (lokalizace: 1p36.3) kóduje enzym metylentetrahydrofolát reduktázu, který se účastní přeměny aminokyseliny homocysteinu na aminokyselinu metionin (OMIM: 607093). Výsledky citované studie poukazují na to, že jednonukleotidový polymorfizmus (SNP) 677C>T (záměna cytosinu na pozici 677 za thymin) v genu MTHFR je spojený se zvýšeným rizikem osteoporózy. (Agueda et al., 2010) Odhaduje se, že z 80% je maximální stav BMD dán genetickými faktory, zbytek je ovlivnitelný způsobem života, stupněm pohybové aktivity a výskytem vápníku ve stravě, přičemž jeho doporučená denní dávka je 1000mg. 2.1.2 Patogeneze Rozvoj onemocnění je možné pozorovat po 40. roce života, kdy začíná postupné, na věku závislé, snižování kostní hmoty. To vede k postupné ztrátě kostní hmoty. Spongiosní kost je postižena více 3 Malnutrice označuje podvýživu, v dnešní době zejména v důsledku špatného složení stravy. 4 Postmenopauzální znamená ženu po přechodu, která již nemá menstruační cyklus. Stránka 5
než kortikální cca v poměru 1,5:1. K většímu kostnímu úbytku dochází u žen, u mužů tvoří úbytek cca 2/3 úbytku u žen. Proces osteoporózy probíhá nejprve velmi pozvolna rychlostí v průměru 0,5% u žen a 0,3% u mužů za rok a s přibývajícím věkem se neustále zrychluje až do dosažení 70 let věku. Poté se úbytek kosti zpomaluje. (Dungl et al.) Etiopatogeneze osteoporózy není jednotná, má více příčin. Pomineme-li sekundární osteoporózu, tedy tu, kdy je příčinou nějaké jiné základní onemocnění, např. endokrinní 2 onemocnění (hyperkortikalismus 3, hyperparathyreóza 4, hyperthyreóza 5 ), chronická onemocnění jater, ledvin, diabetes mellitus 6, nádory či iatrogenně vyvolaná osteoporóza, můžeme primární, neboli idiopatickou osteoporózu rozdělit na 2 základní typy: 1. Osteoporózu posmenopauzální 2. Osteoporózu senilní, neboli involuční První typ se někdy označuje jako high turn over se zvýšenou rezorbcí, vyskytuje se šestkrát častěji u žen a trvá 15-20 let po menopauze. Úbytkem je zasažena zejména spongiozní kost a příčina tkví v nedostatku estrogenu 7. Druhý typ se označuje low turn over se snížením kostní novotvorby ve stáří. Postihuje ženy i muže v poměru 2:1 po 70. roce života. Tímto procesem je rovnoměrně postižena spongiozní i kortikální kost. Průvodním jevem je snížení resorpce kalcia ve střevě a snížení hladiny kalcidiolu (vitamin D2) v séru. 2.1.3 Epidemiologie Podle statistik prodělá v USA 1 ze 4 žen a 1 ze 20 mužů nad 50 let věku zlomeninu krčku stehenní kosti. Každoročně tam dochází k výskytu 250 000 těchto fraktur. Ve věku nad 65 let umírá na tuto diagnózu přibližně 30% nemocných do 6 měsíců, 50% nemocných je trvale invalidizováno a pouze 20% z nich je schopno samostatného života (Broulík, 1999). Tato komplikace vyžaduje ve většině případů operační léčbu s následně dlouhodobou hospitalizací, což vzhledem k vysokému počtu případů znamená významný ekonomický problém. Hodnocení výskytu osteoporózy je obtížné, 2 Endokrinní žlázy jsou žlázy s vnitřní sekrecí produkující různé hormony. 3 Zvýšená činnost kůry nadledvin produkující zvýšené množství kortikoidů 4 Zvýšená činnost příštitných tělísek, která produkují nadbytek parathormonu 5 Zvýšená činnost štítné žlázy produkující nadbytek hormonu thyroxinu a trijodthyroninu. 6 Český název tohoto onemocnění je cukrovka. 7 Estrogen je ženský pohlavní hormon. Stránka 6
protože může probíhat zcela skrytě, proto se pro její výskyt používá převážně hodnocení podle počtu zlomenin krčku femuru, které je z 90% osteoporotického původu. Dle zprávy Evropské komise Mezinárodní nadace pro osteoporózu zveřejněné v roce 1998 je předpoklad, že v zemích Evropské unie utrpí jedna ze tří žen a jeden z devíti mužů ve věku nad 80 let zlomeninu krčku stehenní kosti. Dojde k nárůstu incidence osteoporotických zlomenin proximálního femuru z 414 tisíc v roce 2000 na 972 tisíc v roce 2050. 2.1.4 Výskyt v České republice. V české populaci trpí osteoporózou 750 000 obyvatel (Hrčková a Šarapatková, 2004). Uvádí se, že do 75 let věku 30% pacientů utrpí zlomeninu v osteoporotickém terénu, aniž by tato choroba byla u nich diagnostikována. Z historických dat je patrný vzestup incidence tohoto onemocnění, v r. 1967 bylo v ČR hospitalizováno pro zlomeninu proximálního femuru 953 osob. V roce 1994 to bylo již 12 000 osob. V současné době je situace srovnatelná s ostatními průmyslovými zeměmi. ([5]Hovorková). Uváděn je počet 14 000 pacientů za rok, což značí incidenci onemocnění 133,3/100 000 obyvatel, vyjádřeno v procentech 0,13%. Významným statistickým údajem je i riziko pádů, neboť ty jsou předpokladem vzniku zlomeniny v osteoporotickém terénu. U žen je pravděpodobnost prodělat pád alespoň jednou ročně ve věku 60-65 let 20%, s věkem tento údaj stoupá a ve věku 80-84 let je to již 33% bez ohledu na pohlaví ([http://www.ortopedicke.info/index.php?option=com_content&view=article&id=75:zlomeninyhorniho-konce-kosti-stehenni&catid=56:uraz&itemid=66 (10.2.2011)) Počet zemřelých na zlomeniny proximálního femuru 5 v ČR se v poslední době stabilizoval na 1100 případů ročně. Jako příčina úmrtí zaujímají místo hned za nemocemi oběhové soustavy (ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda a povšechná ateroskleróza). V roce 2002 se jako příčina úmrtí umístily tyto zlomeniny na 15. místě u žen a na 26. místě u mužů. Průměrná ošetřovací doba byla v letech 2000-2002 zhruba 16 dní. (ÚZIS ČR 35/2004) 2.1.5 Klinický obraz osteoporózy Choroba v řadě případů probíhá zcela asymptomaticky a bývá zjištěna náhodně při rentgenovém vyšetření. Osteoporóza axiálního skeletu (zejména obratlových těl) se manifestuje klinicky až při významném poklesu BMD. Projevem bývají bolesti zad zhoršující se při zátěži, které mohou vystřelovat v určitém segmentu i ventrálně (od páteře směrem dopředu) např. do oblasti břicha či 5 Proximální femur je označení pro horní konec stehenní kosti zahrnující hlavici, krček a oblast velkého a malého chocholíku nad oblastí dlouhé rourovité kosti Stránka 7
hrudníku, nebo do dolních končetin. Může se rozvinout klasický obraz VAS - vertebrogenního algického syndromu v důsledku spasmu paravertebrálních svalů. Bolesti jsou dány jednak svalovými spasmy a jednak mikrofrakturami obratlových těl, které mohou progredovat až do vzniku kompresivních zlomenin se zhroucením obratlových těl. Statisticky nejčastěji k tomu dochází v úrovni Th7,8,12 a L1. (Dungl et al.) Vlivem těchto kompresí se snižuje tělesná výška pacienta i jeho držení těla, kdy se zvýrazní hrudní kyfóza a to se projeví celkovým shrbením postavy se zaoblením zad a chůzí v předklonu. Břišní stěna bývá většinou ochablá. Obrázek 2: Změna držení těla vlivem osteoporózy axiálního skeletu Co se týká končetinového skeletu, zde se osteoporóza může projevit vznikem fraktury po neadekvátním traumatu, kdy nepřiměřeně malá síla vyvolá zlomeninu. Nejčastějšími lokalitami, kde ke zlomeninám dochází jsou v tomto případě horní konec pažní kosti, dolní konec předloktí a proximální (horní) část stehenní kosti, kde to mohou být zlomeniny krčku i pertrochanterické zlomeniny, tedy v úrovni malého a velkého chocholíku stehenní kosti. 2.1.6 Vyšetřovací metody Při rozhovoru s pacientem se zajímáme nejprve o anamnestické údaje vztahující se k rodině (pokrevní příbuzní) a k osobní anamnéze, zjišťujeme, jaké pacient užívá léky, zároveň pacienta vyšetříme fyzikálně. Všímáme si držení těla, zkoumáme stav muskuloskeletálního aparátu. Vyšetření můžeme doplnit pomocným rentgenovým vyšetřením, kdy na dlouhých kostech je příznačné ztenčení kortikális s rozšířením dřeňových kanálů a v oblasti spongiózní kosti je patrno její prořídnutí. To je však patrno až při ztrátě cca 30% kostní tkáně. Na obratlových tělech se Stránka 8
mohou projevit deformity se zvýrazněním konkavity krycích ploch až s klínovitými či plošnými kompresemi obratlových těl. Hodnotu BMD můžeme stanovit buď orientačně pomocí ultrasonodenzitometrie, nebo přesněji pomocí tzv. osteodenzitomietrického vyšetření. Principem tohoto vyšetření je fotoabsorbční měření. Při něm měříme rentgenové záření procházející tkání a zjišťujeme, kolik záření jí bylo absorbováno. Přesněji je zjištěn úbytek fotonů. Na základě toho lze dovodit hustotu tkáně, kterou záření prošlo. Dnes je považována za zlatý standard metoda duální fotoabsorpční denzitometie neboli DEXA, při níž jsou používány 2 zdroje paprsků. Vyšetření má malou radiační zátěž pro pacienta. V porovnání s běžným rentgenovým vyšetřením srdce a plic asi 20x menší. Vyšetření kdy je používán pouze jeden zdroj paprsků tzv. SXA je použitelné pouze na okrajové části těla, neboť výsledek je závislý na tloušťce vrstev měkkých tkání. Pro oblast bederní páteře se používá metoda QCT - kvantitativní počítačová tomografie. Jedná se o vyšetření nákladnější a znamenající pro pacienta vyšší radiační zátěž. Ovšem ani jedna z výše popsaných denzitometrických metod neumožňuje spolehlivou predikci rizika vzniku zlomeniny. Je-li denzitometrií stanovena diagnóza osteoporózy, mělo by následovat laboratorní vyšetření. Vyšetřením kostního metabolizmu odlišíme, o který typ primární osteoporózy se jedná. Určíme, jde-li o nízko- nebo vysokoobrátkovou osteoporózu. U metabolicky aktivní formy nacházíme zvýšení markerů osteoresorpce (močový hydroxyprolin, pyridinolin, deoxypyridinolin, kalciumkreatininový test a plasmatickou koncentraci tartarát-rezistentní kyselé fosfatázy) i markerů kostní novotvorby (B-ALP, osteokalcin, C-terminální peptid prokolagenu I). Významné je sledování odpadu kalcia a fosfátů v moči za 24 hodin. Elektroforézou bílkovin odlišíme mnohočetný myelom 1. U žen po menopauze navíc stanovujeme hladinu TSH (thyreotropní hormon) 2, PTH (parathormon) 3. Nejčastější příčinou osteoporózy u mužů bývá snížení hladiny testosteronu 4, proto se u nich vyšetřuje i jeho hladina v séru. Samozřejmostí je vyšetření funkce jater a ledvin. 2.2 Terapie osteoporózy V první řadě jsou doporučována preventivní režimová opatření a fyzikální léčba. Sem řadíme správnou míru a intenzitu pohybové aktivity, přičemž jsou k dispozici specifické rehabilitační programy. Tato opatření mají snížit riziko pádu, který předchází vznik nízkoenergetických 1 Nádorové onemocnění kostní dřeně vycházející z plazmatických buněk. 2 Tyreotropní hormon, reguluje činnost štítné žlázy, je tvořen v hypofýze. 3 Parathormon, produkován příštitnými tělísky, zvyšuje hladinu vápníku v krvi uvolňováním z kostí, snižuje jeho vylučování ledvinami. 4 Mužský pohlavní hormon, produkován Leydigovými buňkami varlat. Stránka 9
zlomenin v osteoporotickém skeletu. Zároveň je u pacientů nutno vypěstovat správné stravovací návyky s dostatečným obsahem vápníku a stopových prvků s přijímané potravě. Druhá v pořadí nastupuje farmakoterapie. 2.2.1 Kalcium Podávání kalcia ve formě karbonátu, laktátu, glukonátu nebo citrátu v případě, že ve stravě není dostatečně zastoupeno, je levné a podporuje účinek ostatních léků. Doporučovaná denní dávka je mezi 1 a 1,5g u postmenopauzálních žen a u starších mužů, u žen před menopauzou a u mužů do 65 let 1g denně. Dávka by měla být tak vysoká, aby na jedné straně tlumila uvolňování parathormonu a na druhé straně stimulovala uvolňování endogenního kalcitoninu. Tabulka 1: Doporučené denní dávky (DDD) vápníku Věk DDD děti do 6 měsíců 210mg 6-12 měsíců 270mg 1-3 roky 500mg 4-8 let 800mg 9-18 let 1300mg 19-50 let 1000mg 51 a více let 1200mg zdroj: Aktuální stav a perspektivy léčby osteoporózy ZDN (Blahoš) Vstřebávání vápníku ve střevě ovlivňuje řada faktorů. Zvyšuje ho vitamin D, nízké ph a přítomnost laktázy. Je naopak sníženo při dietě obsahující nadbytek vlákniny nebo nadbytek tuku. Nejlépe se ze střeva starších pacientů vstřebává vápník ve formě citrátu. Ovšem v praxi je vhodné volit konkrétní přípravek tak, aby byla zajištěna dlouhodobá compliance 5. Do množství cca 500mg při jednorázovém podání se při vstřebávání ve střevě uplatňuje aktivní transport, proto jeho absorbce stoupá rychle, nad toto množství jde o pasivní transport a vstřebávané množství již stoupá pomalu. Proto je doporučováno podávání 500mg kalcia večer před spaním, což přispívá ke snížení nočního vrcholu osteoresorbce. Podávání vápníku v doporučených dávkách je zdravotně nezávadné a to až 5 Compliance je termín označující souhlas pacienta s navrženou léčbou a zároveň její dodržování. Stránka 10
do dávky 2,5g denně. Dostupnost vápníku z potravin je všeobecně vyšší než z tablet. Nežádoucím účinkem může být zácpa, plynatost a pocit tlaku v žaludku. Při předávkování se objevuje zvracení, nechutenství, pocit malátnosti, bolesti kloubů a svalů, srdeční arytmie, žízeň a polyurie 6. Vápník bychom neměli aplikovat v případě hyperkaciurie 7. V potravě je jeho nejvýznamnějším zdrojem mléko, sýry a další mléčné výrobky. V přepočtu k elementárním jednotkám vápníku např. 500ml mléka obsahuje zhruba 500mg vápníku, nebo 100g tvrdého sýru obsahuje 1200mg vápníku. 2.2.2 Vitamin D Je nezbytý pro vstřebávání vápníku ze střeva. Cílovým orgánem jeho působení je střevo, kost, ledviny, placenta a mléčná žláza. Stimuluje tvorbu kalcium vázajícího proteinu, účastní se mineralizace 8 a zvyšuje transport kalcia a fosfátu v ledvinách. Dostatečné zásobení organizmu tímto vitaminem je podmínkou úspěšné farmakologické léčby osteoporózy a prevence pádů. U žen po menopauze jeho hladina klesá a tím se snižuje i vstřebávání kalcia ve střevě. Jeho podávání se příznivě projevuje i u starších pacientů, kteří mají sníženou expozici slunečnímu záření, jednotvárný jídelníček s malým obsahem vitaminu D, zejména jde o institucionalizované pacienty. V důsledku sníženého množství vitaminu D u nich dochází k sekundární hyperparathyreóze a tím k zvýšenému odbourávání kostní tkáně a ke zpomalení kostní novotvorby. Jestliže je snížená hladina vitaminu D v krvi (stanovuje se obvykle hladina kalcidiolu vitamínu D2), jeho podávání vede k signifikantnímu zvýšení kalcémie 9. V České republice je vitamin D dostupný ve formě vit. D2 v preparátu Infadin gtt, Vitamin D cps, parenterálně se podává Calciferol, nebo ve formě vitaminu D3, zastoupený preparáty Vigantol. Aktivní metabolit 10 je přítomen v preparátech Rocaltrol a Calcijex inj, podává se u pacientů se sníženou tvorbou kalcitriolu vitamínu D3, při poruše funkce ledvin nebo u rezistence vůči vitaminu D. U takto léčených pacientů je však třeba kontrolovat kalcémii a kaciurii 11. Doporučená denní dávka vitaminu D je 400-800 IU - international unit. Bezpečné jsou dávky až do 2000 IU denně. Nelze-li pro špatnou compliance pacienta zajistit denní podávání, je možno podat u dospělých jednorázově injekční dávku 300 000 IU vitaminu D jednou až 2x ročně. Nežádoucími příznaky suplementace tímto vitaminem jsou hyperkalcémie a hyperkalciurie s jejich doprovodnými nežádoucími projevy. 6 Polyurie označuje stav, kdy výdej moči přesahuje 2-3 litry denně 7 Hyperkaciurie označuje nadměrný výdej kalcia močí. 8 Mineralizací se označuje proces ukládání minerálních látek do tvrdých tkání /kost, zub/. 9 Kalcémie je hladina vápníku v séru 10 Slovem metabolit je obecně označen produkt látkové přeměny. 11 Kalciurie označuje výdej vápníku močí. Stránka 11
2.2.3 Fluoridové soli Stimulují kostní novotvorbu tak, že aktivují osteoblasty 12, které produkují větší množství osteoidu 13. Navíc fluoridové ionty nahrazují hydroxylové ionty v kostním hydroxyapatitu a tím snižují rozpustnost kostního minerálu, který je tím zároveň více odolný vůči osteoklastické aktivitě 14. Snižuje se tedy resorpce kostí a prodlužuje se doba kostní novotvorby a mineralizace. Při nadměrném přívodu fluoridů dochází k poruše mineralizace a zvyšuje se poréznost kosti doprovázená zvýšenou lomivostí. Při léčbě fluoridy nedochází k novotvorbě kostních trámců, ale k zesílení stávajících trámců. Léčba je indikována u low turn over typu osteoporózy po dobu v rozmezí 2-5 let. Nežádoucími účinky této léčby nohou být bolesti kloubů a zažívací obtíže. Nejsnáze vstřebatelnou formou při perorálním užívání je monofluorofosfát. Je obsažen v preparátu Tridin. Opatrnosti v podávání fluoridových solí je nutno u čerstvých zlomenin, zde může docházet ke kumulaci fluoridu v novotvořené kostní hmotě a tím bránit mineralizaci. Proto se jejich použití nedoporučuje u kompresivních zlomenin obratlů nebo zlomenin proximálního femuru. Také u postmenopuazálních žen toto léčivo není vhodné, protože ve studii FAVOS byl prokázán vyšší výskyt zlomenin při podávání tohoto typu léku. (Meunier PJ, 1998) V dnešní době doporučované dávkovací schéma je 15-20 mg fluoridového iontu ve tříměsíčních cyklech s měsíční pauzou po dobu nejméně 2 let. Jsou dostupné v preparátech Fluossen, Koreneron, Fluocalcic a Tridin. Jejich podávání je zpravidla společné s vitaminem D a vápníkem. 2.2.4 Hormonální léčba Upravuje remodelaci kostní hmoty do referenčního pásma odpovídajícího zdravým premenopauzálním ženám. Zlepšuje vstřebávání kalcia ve střevě a tubulární reabsorbci v ledvinách. Je indikována k léčbě osteoporózy u žen krátce po menopauze. Používají se léky obsahující estradiol 1 a dávka by měla být zvolena individuálně co nejnižší dle stavu pacientky. U žen se zachovalou dělohou musí být podávání estrogenů doprovázeno podáváním gestagenů 2. Tato léčba je metodou první volby v případě, že se jedná o předčasnou menopauzu, nebo při ostatních stavech nedostatku estrogenů. Také se užívá u žen, které ještě nemají diagnostikovánu osteoporózu, ale dochází u nich k rychlému úbytku kostní tkáně (více než 3% ročně) a nacházejí se ve stádiu osteopenie. Po 5-8 letech od nástupu osteoporózy již tato léčba není léčbou první volby u žen 12 Osteoblasty jsou aktnívní kostní buňky produkující základní kostní hmotu. 13 Osteoid je kostní mezibuněčná hmota, která není dosud mineralizovaná 14 Osteoklasty jsou buňky, které resorbují kostní tkáň 1 Estradiol je ženský pohlavní hormon. 2 Gestageny jsou ženské hormony tvořené vaječníky a žlutým tělískem ve druhé polovině menstruačního cyklu a v těhotenství též v placentě. Jejich úkolem je příprava ženských pohlavních orgánů na těhotenství. Stránka 12
s osteoporózou. Po skončení léčby je doporučováno kontrolovat rychlost úbytku BMD a popřípadě zahájit léčbu nehormonálními antikatabolickými preparáty 3. Tabulka 2: Diagnostické kategorie WHO pro hodnocení hustoty kostního minerálu. Diagnostická kategorie Kritérium Normální hustota kostní tkáně Hodnota hustoty kostního minerálu BMD či obsah menerálu v kostní hmotě se od referenčního průměru pro mladé dospělé neliší o více než 1 SD - směrodatnou odchylku (T skóre je v rozmezí -1 až 0) Osteopenie Hodnota BMD je v rozmezí -2,5 až -1 SD od průměru platného pro mladé dospělé (T skóre je v rozmezí -2,5 až -1) Osteoporóza Hodnota BMD je o více jak 2,5 SD pod průměrem platným pro mladé dospělé (T skóre je rovno, nebo menší než -2,5) Těžká osteoporóza (potvrzená) Platí stejná kriteria, jako pro osteoporózu, zároveň zde došlo ke vzniku nejméně jedné patologické (osteoporotické) zlomeniny. Převzato z časopisu Medicína po promoci ročník 9, č.3 Osteoporóza u mužů (Ebeling PR) Kontraindikací substituce estrogeny je neléčený karcinom prsu, endometria 5, akutní flebotrombóza 6, hepaditida 7, gynekologické krvácení. Na deset tisíc léčených žen připadlo o 7 kardiálních komplikací 8, o 8 iktů 9, 8 plicních embolií 10 a 8 invazivních 11 karcinomů prsu více než u neléčených žen. I když tato léčba přináší snížení rizika osteoprototických fraktur zhruba o 1/3, její indikace se v poslední době zužují. 3 Jsou to preparáty působící proti odbourávání kostní tkáně. 5 Endometrium je sliznice tvořící výstelku dělohy. 6 Uzávěr průsvitu cévy krevní sraženinou. 7 Zánět jater. 8 Kardiální znamená postihující srdce. 9 Iktus je latinské označení mozkové mrtvice. 10 Embolie je označení pro vmetek, kdy se krevní sraženina putující krevním řečištěm zastaví v místě zúženého průsvitu cévy a ten poté obliteruje. Důsledkem je zamezení krevního průtoku v místě za embolem. 11 Invazivní je míněno to, že nádor již proniká do okolních tkání. Stránka 13
2.2.5 Selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM) Do této skupiny řadíme raloxifen, a bazedoxifen. Působí jako agonisté či antagonisté estrogenových receptorů v různých tkáních. Například agonisticky působí na estrogenové receptory osteoblastů a osteocytů 12. Antagonisticky na receptory estradiolu v prsu. Účinek na endometrium je neutrální. Jejich výhodou je nižší výskyt nežádoucích účinků a tím lepší compliance pacientek. V klinických studiích byl zatím prokázán inhibiční vliv na ztrátu kostní hmoty. Tím, že nestimulují růst endometria, nezvyšují riziko vzniku karcinomu 1 dělohy, snižují riziko vzniku karcinomu prsu. Vliv na kardiovaskulární systém není dosud vyjasněn. Na druhou stranu přinášení menší úlevu od klimakterických příznaků 2. Jsou doporučovány pro léčbu žen do 70 let věku zejména tam, kde je zvýšené riziko vzniku nádorového onemocnění prsu. U žen s prokázanou osteoporózou snižuje riziko vzniku zlomeniny obratlů zhruba na polovinu. Studie MORE - Multiple Outcome of Raloxifen Evaluation sledovala tříletý účinek raloxifenu a prokázala snížení absolutního rizika zlomenin u posmenopauzálních žen s osteoporózou o 3,4% u dávky 60mg denně (RRR 36%) a o 4,6% u dávky 120mg denně (RRR 46%) oproti skupině užívající placebo. (Blahoš, 2007) V post hoc analýzách u žen se zvýšeným rizikem se snižovalo také riziko neobratlových zlomenin o 50%. U žen s postmenopauzální osteoporózou snižuje incidenci karcinomu prstu o 62-84% (Štěpán J., 2009). Mezi nežádoucí účinky léčby SERM můžeme zařadit zvýšené riziko vzniku tromboemblické nemoci, dále návaly horka obdobné těm v období kolem menopauzy. Mohou se vyskytnout svalové křeče. Absolutně kontraindikovány 3 jsou u žen se zvýšeným rizikem tromboembolické choroby 4, u žen které chtějí či mohou otěhotnět a v případě známé alergie na účinnou látku. 2.2.6 Kalcitonin Jedná se o polypeptidový 5 hormon (tělu vlastní látku), produkovaný C buňkami štítné žlázy, který blíže neobjasněným způsobem ovlivňuje metabolizmus vápníku a kostní tkáně. Zejména má vliv na osteoklasty, jejichž počet a životnost snižuje, a tím je snížena i osteoresorbce 6. Dochází k tomu tak, 12 Osteocyt je zralá kostní buňka 1 karcinom je zhoubný nádor vycházející z epitelových buněk. 2 příznaky doprovázející hormonální změny, kdy postupně vyhasíná aktivita pohlavních orgánů. Jsou jimi vegetativní návaly, pocení, bušení srdce, poruchy nálady, podrážděnost až deprese, zažívací obtíže. 3 kontraindikace znamená zákaz použití 4 tromboembolická nemoc je stav kdy se vzniklý trombus uvolní a ve formě embolu pluje cévním řečištěm až k místu, které je natolik úzké, že jím neprojde. Zde se zachytí a cévu ucpe, tak že tkáně zásobené touto cévou zůstanou bez dodávky okysličené krve. 5 polypeptid tvoří přechod mezi peptidem a bílkovinou, je tvořen zpravidla desítkami aminokyselin, bez složitějšího prostorového uspořádání. 6 osteoresorbce značí odbourávání kosti Stránka 14
že blokuje spojování mononukleárních dřeňových buněk, které jsou progenitory 7 osteoklastů. Vlivem kalcitoninu dochází ke stabilizaci úrovně BMD a snížení algických 8 projevů. Analgetický efekt 9 je zvláště ceněn v případě přítomnosti osteoporotického algického syndromu. Předpokládá se, že je za něj zodpovědné ovlivnění tvorby endorfinů 10. Ačkoli neovlivňuje dobu hojení kompresivních fraktur 11 obratlových těl, snižuje dobu trvání bolestivých příznaků. Kalcitonin nemá vliv na kortikální kost. Nejlépe snášenou aplikační formou při zachování biologické účinnosti je intranazální spray 12. K léčbě je používán lososí kalcitonin, který je mezi různými živočišnými druhy kalcitoninu nejúčinnější, má 3x větší aktivitu než lidský. Do terapie osteoporózy byl zařazen v zahraničí v r. 1984. Jeho účinnost byla potvrzena ve studii PROOF - Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures. Tato studie zahrnovala 1255 postmenopauzálních žen, které byly sledovány po dobu pěti let, po evaluaci výsledků bylo zjištěno snížení relativního rizika nových vertebrálních 1 fraktur o 36%. (Adam M., 2001) Současné dávkovací schéma je 200 IU aplikovaných denně intranazálně. 2.2.7 Teriparatid Je též označován TPTD. Jedná se o sekvenci 34 aminokyselin molekuly lidského parathormonu. Je vyráběn rekombinantně 2. Podává se intermitentně 3, proto jeho účinek působí stimulačně na aktivitu osteoblastů a tím na kostní novotvorbu. Kontinuální působení parathormonu má opačný vliv vedoucí k odbourávání kostní hmoty. Tento lék vzhledem k mechanizmu působení řadíme mezi osteoanabolické léky 4. V roce 2009 jeho předepsání vyžadovalo schválení indikační komisí. Bylo možné použít jej u osteoporózy mužů a postmenopauzální osteoporózy žen buď po selhání minimálně dvouleté antikatabolické léčby v případě že T skóre je menší nebo rovno -2,8 SD, nebo u pacientů s vícečetnými zlomeninami obratlových těl s T skóre menším než -3 SD. Po zahájení léčby byl pozorován vzestup BMD výraznější než při aplikaci bisfosfonátů. Osmnáctiměsíční aplikace 7 progenitory jsou méně specializované buňky, z nichž dalším buněčným vývojem /diferenciací/ vznikají více specializované buňky. 8 algických značí bolestivých 9 analgetický znamená přinášející úlevu od bolesti 10 endorfiny jsou opioidní polypeptidy, které se váží na receptory exogenních opiátů, tlumí bolest, navozují pocit dobré nálady. Jsou to tělu vlastní látky. 11 typ zlomeniny spongiozní (houbovité) kosti, kdy dochází ke kompresi její trámčiny 12 intranazální spray nosní spray 1 vertebrálních znamená obratlových 2 rekombinantní charakterizovaný spojením dvou různých DNA /deoxyribonukleová kyselina/. V praxi se jedná např. o vnesení DNA pro určitou lidskou bílkovinu do DNA bakterie, která poté tuto bílkovinu začne produkovat 3 intermitentně znamená přerušovaně, ne kontinuálně 4 osteoanabolické léky jsou léky zvyšující produkci kostní tkáně Stránka 15
vede k výraznému zvýšení objemu trámčiny ve spongiozní kosti. Po léčbě trvající 21 měsíců byl zaznamenán pokles výskytu obratlových zlomenin o 65%, a nevertebrálních zlomenin o 53%. Vliv na snížení výskytu nevertebrálních zlomenin přetrvával po dobu 2,5 roku po ukončení léčby (Rosa J., 2009). Předchozí léčba bisfosfonáty s vysokou afinitou k hydroxiapatitu oddaluje účinek TPTD a z logiky věci vyplývá, že není vhodné podávat zároveň TPTD a lék ze skupiny bisfosfonátů. Aplikační formou teriparatidu je subkutánní injekce v dávce 20 µg. Trvání léčby je striktně stanoveno, nesmí překročit 18 měsíců. Mezi nežádoucí účinky jsou řazeny závratě, bolesti dolních končetin. Tato léčba je vyhrazena pro pacienty s těžkými formami osteoporózy, kteří dostatečně neodpovídají na antikatabolickou léčbu. 2.2.8 Stronciumranelát Je tvořen organickou kyselinou ranelovou vázanou na dva atomy stabilního stroncia, což je stopový prvek chemicky blízký vápníku. Při jeho podávání dochází k mírnému vzestupu markerů kostní novotvorby, a poklesů známek kostní resorbce. To je dáno in vitro potvrzenou schopností zvyšovat replikaci 5 prekurzorů osteoblastů a naopak snižovat diferenciaci 6 osteoklastů s navozením jejich zániku. Podávání vede k pozitivní kostní bilanci a k vzestupu BMD. Je podáván ve formě tablet v množství 2g denně. Účinností tohoto léku se dosud zabývaly 2 studie, které byly vyhodnoceny po 3 letech. Studie SOTI - Spinal Osteoporosis Terapeutic Intervention sledovala ženy s postmenopauzální osteoporózou a alespoň jednou zlomeninou obratle. Bylo prokázáno, že vlivem léčby došlo u žen užívajících stronciumranelát ve výše uvedené dávce po dobu 3 let ke snížení výskytu zlomenin obratlových těl o 41%. Druhá studie nazvaná TROPOS - TReatment OF Peripheral OSteoporosis sledovala účinnost léku na zlomeniny appendikulárního skeletu 7 v souboru 5091 žen trpících posmenopauzální osteoporózou ve věku nad 70 let. Pacientky měly průměrnou hodnotu T skóre -3,1 SD. Po třech letech léčby bylo riziko první neobratlové zlomeniny sníženo v léčené skupině o 16%. V celém sledovaném souboru pacientek nebylo riziko zlomeniny proximální části stehenní kosti statisticky významněji sníženo. V doplňující analýze žen nad 74 let s T skóre pod -3 SD bylo snížení rizika vzniku zlomeniny proximálního femuru o 36% sníženo (Rosa J., 2009). Jako nežádoucí účinky při podávání stronciumranelátu byly pozorovány nauzea a průjem a to obvykle na počátku léčby. Vzácně se může vyskytnout alergická reakce. 5 replikace znamená dělení 6 diferenciace je další specializace buňky v průběhu vývoje z buněk méně specializovaných tzv. prekurzorů 7 appendikulární skelet zahrnuje kosti končetin Stránka 16
2.2.9 Bisfosfonáty Bisfosfonáty jsou k léčbě osteoporózy používány již téměř 30 let. V současné době je to nejužívanější skupina léčiv používaná k léčbě osteoporózy. Existují dvě základní skupiny bisfofonátů, první jsou tzv. jednoduché a druhou jsou dusík obsahující bisfosfonáty s dusíkem navázaným na postranních řetězcích R1 a R2. Obě skupiny se liší jednak účinností a nežádoucími účinky. Obě charakteristiky jsou určeny především postranními řetězci. Bisfosfonáty lze též dělit do 3 generací. Zástupcem první generace je etidronát, do druhé generace řadíme alendronát a pamidronát. Tato skupina má aminoskupinu na postranním řetězci R2. Třetí generace má cyklický postranní řetězec a patří sem např. risendronát. Bisfosfonáty jsou analoga pyrofostátu. Jejich hlavní účinek, tedy snížení kostní resorbce je podmíněn snížením počtu osteoklastů a snížením jejich aktivity. Na molekulární úrovni k tomu dochází dvěma hlavními způsoby. Buď zavzetím molekuly bisfosfonátu do ATP 1 obsahujících molekul a tedy interferencí s energetickým metabolismem osteokastu (takto působí klodronát, etidronát a tiludronát), nebo inhibicí metabolizmu kyseliny mevalonové. V důsledku inhibice post-translační prenylace zablokováním enzymu 2 farnesylpyrofosfátsyntázy - FPPS dochází k poškození funkce proteinů a tím k poruchám cytoskeletu (tento mechanizmus se uplatňuje u pamidronátu, risendronátu, ibandronátu, zolendronátu a alendronátu). Bisfosfonáty se váží na kostní minerál v místech probíhající kostní remodelace a inhibují jeho resorpci, snižují množství aktivních resorpčních kavit a zvyšují mineralizaci existujících osteonů. Sekundárně dochází i k útlumu aktivity osteoblastů, tedy kostní novotvorby. Společné všem zástupcům této skupiny léčiv je snížení kostní resorbce, tím je snížena úroveň remodelace, zvyšuje se hodnota BMD. Problémem při užívání bisfosfonátů je jejich velmi nízká resorpce a tedy i nízká biologická dostupnost. Do kosti se zabuduje pouze přibližně 0,5-0,8% podané látky. Od pacientů vyžaduje léčba spolupráci spočívající v dodržování určitých pravidel. Pokud budeme předpokládat ideální compliance, tak od pacientů je vyžadováno, aby setrvali ve vzpřímené pozici nejméně 30-60 minut po požití léku a vzhledem k jeho interakcím s potravinami a nápoji, je vyžadováno užití ráno nalačno se zapitím čistou vodou. 1 ATP je zkratka pro adenosintrifosfát 2 enzym je bílkovina schopná v malém množství katalyzovat /urychlit/ průběh určité biochemické reakce Stránka 17
Tabulka 3: Rozdíly mezi jednotlivými bisfosfonáty Afinita ke kostnímu minerálu klodronát (Bonefos) < etidronát (Etidronat) < risendronát (Actonel) < ibandronát (Bonviva) < alendronát (Fosamax) < zolendronát (Zometa) Inhibice FPPS etidronát = klodronát <<< alendronát < ibandronát < risendronát < zolendronát (volně dle Russel RGG. et al., 2008) Nežádoucí účinky doprovázející léčbu bisfosfonáty jsou rozmanité a postihují řadu tělních systémů. Souvisí to s komplexním působením bisfosfonátů na metabolismus buněk, které jsou vůči nim vnímavé. Nejčastěji se vyskytují nežádoucí účinky v oblasti trávicího ústrojí. Ačkoli lze v zásadě tato léčiva považovat za bezpečná, s minimální toxicitou a bez teratogenních 1 a karcinogenních 2 účinků, mohou se u pacientů, kteří tyto preparáty užívají vyskytnout různé nežádoucí účinky. Nejzávažnějším je renální insuficience 3 v důsledku vychytání agregovaných 4 molekul bisfosfonátů v ledvinách při nitrožilním podávání. Proto je nutné řídit podávání tak, aby nebyla překročena maximální infúzní rychlost. Nejčastěji se vyskytují zažívací obtíže charakteristické pro perorální 5 formu léčiva. Jsou omezeny na anatomickou oblast jícnu a žaludku a vyvolávají je pouze přípravky II. a III. generace obsahující dusík ve vedlejším řetězci. Projevem bývají pocit pálení jícnu, polykací obtíže, nevolnost, dyspepsie 6, nausea 7 a zvracení, bolesti žaludku a průjem. Vzácně se mohou objevit eroze až ulcerace 8 na sliznici jícnu a žaludku. U první generace tento účinek pozorován nebyl. U jednoduchých bisfosfonátů může být přítomen dráždivý účinek, který se projevuje zejména v dolním zažívacím traktu nevolností, mírný průjem. Tyto obtíže nebývají většinou důvodem k přerušení léčby. Dalším nežádoucím účinkem je elevace jaterních testů maximálně do úrovně dvojnásobku referenčního rozmezí. Flu-like syndrom se může objevit u pacientů užívajících bisfosfonáty s dusíkem v postranním řetězci. Četnost této reakce je udávána např. 10% po infúzi 1 teratogenní znamená poškozující plod, způsobující vrozené vývojové vady. 2 karcinogenní účinek je ten vedoucí ke vzniku nádorového bujení 3 renální insuficience je označení pro selhání ledvin 4 agregovaných česky nahloučených 5 perorální značí užívané ve formě tablet 6 dyspepsie je výraz pro zažívací obtíže 7 nausea je označení pro pocit na zvracení 8 ulcerace je označení pro vředy Stránka 18
pamidronátu (Adam, Vorlíček, 2006). Pacienti mají zvýšenou teplotu a chřipkové příznaky. Tato reakce cca po 1-2 dnech samovolně mizí. Řídce se mohou vyskytnout perikarditis 9, uveitis 11, skleritis 12, flebitis 13, iritace kůže a peritonea 14, u těchto raritních reakcí však nebyla prokázána kauzální souvislost. Pozorováno bylo dráždění v místě nitrožilní aplikace se vznikem povrchové flebitidy. Při paravenozním 15 podání může dojít k lokální nekróze 16 s výjimkou klodronátu. Nefrotoxicita 17 je zmiňována v souvislosti se zolendronátem a pamidronátem, během léčby se vyskytly akutní tubulární nekrózy. Je to dáno tím, že tato léčiva jsou vylučována nejen glomerulární filtrací, ale též tubulární sekrecí 18. Proto nová doporučení počítají s prodloužením doby infuze např. zolendronátu z 5 na 15 minut a se snížením jeho dávky na polovinu (4mg). Zhoršení funkce ledvin charakterizované vzestupem kreatininu 19 o 0,5mg/dl bylo přítomno u různých druhů bisfosfonátů v rozmezí od 8,1% do 9,3% (Adam, Vorlíček, 2006). V případech, kdy u pacienta dojde ke zhoršení ledvinných funkcí, je třeba snížit dávku, nebo lék zcela vysadit. Renální poškození probíhá subakutně. Jasné známky nefrotoxických účinků jsou nejčastěji přítomné po uplynutí 4,7 měsíce. Jestliže je při těchto příznacích podávání bisfosfonátů ukončeno, pokračuje zhoršování funkce ledvin ještě 2 měsíce po ukončení podávání léku. Ledvinné komplikace se vyskytují nepředvídatelně. S ohledem na nefrotoxicitu je nejbezpečnějším zástupcem klodronát, u nějž tato závažná nežádoucí reakce nebyla dosud zaznamenána při perorálním podávání. Oční nežádoucí projevy jsou řídké a nejčastěji uváděny u pamidronátu. Může se vyskytnout uveitida, skleritida a episkleritida s mírnými projevy, dobře odpovídající na podání kortikoidů. Po aplikaci bisfosfonátů byly pozorovány i kožní projevy charakteru zarudnutí či makuopapulozních 1 ložisek. Dusík obsahující bisfosfonáty mohou způsobit i osteonekrózu čelisti, jejíž etiopatogeneze 2 není dosud zcela objasněna. Spekuluje se o důsledku antiangiogenního 3 působení bisfosfonátů. Čelist je ve srovnání s ostatními kostmi těla vystavena mnohem častěji působení infekčních agens, např. při zánětech kostních lůžek a dásní. Přesto je u zdravého člověka zánět dolní čelisti poměrně vzácný. Tato zvýšená rezistence dolní čelisti vůči zánětu je zřejmě dána jejím zvýšeným prokrvením. Proto 9 perikarditis - zánět osrdečníku 11 uveitida je oznažení pro zánět cévnakty (část oka) 12 skleritida je zánět bělimy 13 flebitida je zánět žil 14 peritoneum je název pro pobřišnici 15 paravenozní označuje podání mino žílu 16 nekróza je odúmrť tkáně 17 nefrotoxicita toxické působení na ledviny 18 glomerulus a tubulus jsou základní anatomické jednotky, z nichž je složena dřeň ledvin, v glomerulu dochází k filtraci krve a vzniku moči a v tubulu k dalšímu zahušťování moči. 19 kreatinin je látka vznikající ve svalech z kretinu, její koncentrace v krevní plazmě odráží funkci ledvin 1 makulopapulozní je označení pro skvrnitou vyrážku 2 etiopatogeneze popis vzniku nemoci včetně její příčiny a dalších průvodních procesů, které její rozvoj provázejí 3 antiangiogenní bránící vzniku cévního zásobení Stránka 19
se antiangiogenní působení bisfosfonátů, kdy dojde k narušení cévního zásobení, může negativně projevit vznikem infekce, nehojící se rány a při narušené remodelaci kosti vlivem působení bisfosfonátů i vznikem kostní nekrózy. Vlivy, které výrazně potencují vznik osteonekrózy, jsou mechanická poranění a imunosuprese 4. Před zahájením léčby je u pacientů proto doporučováno vyšetřit a sanovat 5 chrup. Zejména se jedná o pacienty se špatnou ústní hygienou, pacienty imunosuprimované např. vlivem léčby (kortikoidy, methotrexat, cyklosporin aj. 6 ) nebo nemoci. V průběhu léčby není doporučováno podstupovat stomatochirurgické výkony a stomatologa před ošetřením chrupu na skutečnost, že dotyčný pacient užívá bisfosfonáty, vždy upozornit, včetně možného rizika vzniku osteonekrózy dolní čelisti. Nejčastějšími zástupci používanými v léčbě jsou: alendronát, risendronát, ibandronát a zolendronát. Alendronát je aminobisfosfonát, má silnou vazbu na kostní minerál. Aplikován je ve formě tablet užívaných 1x týdně. Léčba vede k signifikantnímu snížení markerů kostní remodelace, stoupá BMD. Jeho vliv na snížení rizika osteoporotických zlomenin byl prokázán ve studii FIT - Fracture Intervention Trial. Snížení počtu zlomenin obratlových těl o 44%, snížení výskytu zlomenin distálního předloktí o 48%. Došlo ke snížení relativního rizika vzniku zlomenin proximálního femuru o 51%. Dopoučená týdenní dávka je 70mg a dle současných postupů se většinou alendronát podává po dobu 3-4 let. Risendronát je také aminofosfát, má výraznou schopnost inhibice působení osteoklastů, ale jeho vazba na kostní minerál je nižší. Jeho účinnost byla prokázána ve studii VERT - Vertebral Efficacy wiht Risedronate Therapy. Došlo ke snížení rizika vzniku zlomeniny obratle o 41% a výskytu nevertebrálních zlomenin o 39%. Ovlivnění rizika vzniku fraktur proximálního femuru bylo předmětem výzkumu ve studii HIP - Hip Intervention Program. Jednalo se vesměs o pacientky s těžkou osteoporózou ve věku mezi 70-79 lety a ve srovnání s placebem bylo prokázáno snížení rizika vzniku zlomenin o 40% (Rosa J. 2009). Dávkovací schéma tohoto léku v České republice je 35mg 1x týdně. Ibandronát se ke kostnímu minerálu váže slabě, patří též k aminofosfátům a jeho inhibice osteoklastů je výrazná. Jeho účinnost byla prokázána ve studii BONE - ibandronate Osteoporosis trial i North america and Europe. Bylo zjištěno snížení rizika vzniku zlomeniny obratlového těla o 62% při denním užívání a o 50% při užívání 1x za měsíc (Rosa J., 2009). Snížení rizika 4 imunosuprese je označení pro stav, kdy je terapeuticky potlačena imunita jedince 5 sanovat - ošetřit 6 methotrexat a cyklosporin jsou léky potlačující imunitu. Stránka 20
nevertebrálního včetně zlomenin proximálního femuru se nepodařilo prokázat. V České republice je preparát k dostání ve formě tablet 150mg a užívá se 1x za měsíc. Zolendronát - je v současnosti nejdiskutovanějším preparátem. Ze všech známých léků z této skupiny je nejpotentnějším aminofosfátem. Má velmi dlouhou retenci ve skeletu, což umožňuje jeho podávání 1x ročně. Toto dávkovací schéma zaručuje velmi vysokou compliance pacientů k léčbě blížící se 100%. U nás je v současnosti schválen pro použití pod firemními názvy Zometa 4mg a Aclasta 5mg. Přípravek Zometa je užíván k i.v. aplikaci v intervalech 3-4 týdnů samozřejmě za předpokladu dobré snášenlivosti. Indikacemi je hyperkalcémie při nádorových onemocněních kostí např. mnohočetného myelomu 1, nebo pokročilá nádorová onemocnění kostí doprovázená komplikacemi jako například zlomeninami obratlových těl s míšním útlakem, nebo stavy, kdy je nutné chirurgické řešení nebo ozáření. Preparát Aclasta je používán k léčbě osteoporózy postmenopauzálních žen a osteoporózy mužů s nebo bez patologické fraktury. Je používán k léčbě kortikoidy akcelerované osteoporózy a u dospělých k léčbě Pagetovy choroby 2. Účinnost preparátu v léčbě postmenopauzální osteoporózy byla prokázána ve studii HORIZON- PFT -Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic acid ONce yearly Pivotal Fracture Trial. Sledován byl výskyt zlomenin obratlových těl, který byl oproti skupině užívající placebo snížen o 70%, výskyt zlomenin proximálního femuru o 41% a nevertebrální osteoporotické zlomeniny o 25%. U pacientů, kteří utrpěli zlomeninu proximálního femuru a po operační léčbě jim byl aplikován lék s odstupem delším než 14 dní po fraktuře, byla zaznamenána redukce rizika vzniku zlomeniny kontralaterální stehenní kosti o 52%. Velmi překvapivým a nečekaným výsledkem bylo zjištění, že u aktivně léčené skupiny v porovnání s placebem došlo ke snížení celkové mortality o 28% bez ohledu na příčinu (Rosa J., 2009). Zolendronát je v současnosti aminobisfosfonátem s nejširším schváleným indikačním rozsahem. A vzhledem k téměř 100% compliance se jedná o velmi perspektivní lék. 2.2.10 Operační léčba Zlomenin v oblasti proximálního femuru je několik typů a v případě námi uvažovaných nízkoenergetických zlomeninách v osteoporotickém terénu existuje v závislosti na typu zlomeniny i několik možných způsobů operačního řešení a řada různých typů implantátů. 1 mnohočetný myelom je nádorové onemocnění kostní dřeně vznikající z buněk bílé krevní řady 2 Pagetova choroba neboli ostitis deformans charakterizovaná patologickou přestavbou některých kostí v těle, typicky lebky se vznikem deformit, doprovázena bolestmi a nerovovými poruchami utlačených nervů, doprovázena spontánními frakturami. Stránka 21