3.3 KARCINOM SLINIVKY BŘIŠNÍ EPIDEMIOLOGIE Zhoubné nádory pankreatu se vyskytují převážně ve vyšším věku po 60. roce života, převážně u mužů. Zhoubné nádory pankreatu Incidence a mortalita v České republice (2005) ZN slinivky břišní MUŽI ŽENY CELKEM abs. na 100 000 abs. na 100 000 abs. na 100 000 C25 incidence 901 18,1 876 16,7 1777 17,4 mortalita 935 18,7 873 16,7 1808 17,7 Etiologie, rizikové faktory Hlavním risikovým faktorem pro vznik karcinomu pankreatu je kouření, dalším faktorem je alkohol a konsumpce černé kávy. Vliv má též složení stravy zvýšené množství tuku a masa v dietě je uváděno v souvislosti se zvýšeným risikem, naopak dostatek ovoce a zeleniny znamená nižší risiko vzniku tohoto karcinomu. VŠEOBECNÉ INFORMACE Karcinom pankreatu je chorobou zřídka vyléčitelnou. Největší šance na vyléčení existuje tehdy, kdy je nádor lokalizován pouze v pankreatu. Toto stadium choroby je však zachyceno u méně než 20% případů a i u kompletně resekovaných nádorů 5-leté přežití je asi u 5% pacientů. U nádorů menších než 2cm bez metastáz do lymfatických uzlin a bez prorůstání přes pouzdro pankreatu činí 5-leté přežití asi 20%. Bereme-li v úvahu pacienty se všemi stadii choroby, pak 5-leté přežití je asi 1%, přičemž většina pacientů umírá již během jednoho roku. Symptomy choroby mohou záviset na lokalizaci nádoru pankreatu a rozsahu postižení. Paliativní chirurgická nebo radiologická dekomprese žlučových cest, gastroenteroanastomoza a ovlivnění bolesti mohou zlepšit kvalitu života i když neovlivní délku přežití. HISTOLOGIE : duktální karcinom (90% všech případů) karcinom z acinárních buněk papilární karcinom adenosquamosní karcinom nediferencovaný karcinom mucinosní karcinom karcinom z velkých buněk smíšený typ karcinom z malých buněk cystadenokarcinom neklasifikovaný karcinom pancreatoblastom papilárně-cystický karcinom (s nižším maligním potenciálem, může být léčen pouze chirurgicky bez doplňující léčby)
2 Stagingová vyšetření Obligatorní vyšetření CT USG angiografie a MRI RTG srdce a plic nádorové markery : Ca 19-9 význam jak pro diagnostiku, tak pro sledování průběhu onemocnění Fakultativní vyšetření explorativní laparotomie ERCP laparoskopie PET TNM KLINICKÁ KLASIFIKACE A ROZDĚLENÍ DO STADIÍ : Stadia choroby jsou definována TNM klasifikací. Rozdělení do stadií (TNM klasifikace, 6.vydání) Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium IA T1 N0 M0 Stadium IB T2 N0 M0 Stadium IIA T3 N0 M0 Stadium IIB T1, T2, T3 N1 M0 Stadium III T4 Jakékoliv N M0 Stadium IV jakékoliv T jakékoliv N M1 TERAPIE : Léčba stadia I. nádorů pankreatu Asi u 20% pacientů je během operace možno provést resekční výkon.operační mortalita se pohybuje pod 10%. Přibližně 40% pacientů s nádorem lokalizovaným v hlavě pankreatu přežívá 2 roky po operaci, zejména u T1, N0, M0 stadia. Průměrné přežití je 9-18 měsíců. radikální resekce pankreatu - operační výkon dle lokalizace event. adjuvantní chemoterapie 5-FU, leukovorin operační výkony :
3 1. Whippleova operace (hemipankreatoduodenektomie) s resekcí nebo bez resekce vena mesenterica superior 2. Totální pankreatectomie u nádorů zasahujících do těla pankreatu 3. Distální pankreatectomie (resekce levé poloviny pankreatu) Léčba stadia II nádorů pankreatu Toto stadium zahrnuje téměř vždy nádory prosessus uncinatus. Pouze menší část pacientů se stadiem II je technicky resekabilních. U neresekabilních nádorů je prováděn paliativní bypass pro obstrukci žlučových cest chirurgicky, endoskopicky nebo radiologicky (PTD). Při stenóze duodena je prováděna gastroenteroanastomóza. Průměrné přežití u těchto pacientů je 5 měsíců. resekce pankreatu pokud je možná, po radikální operaci adjuvantní chemoterapie 5-FU, leukovorin nebo gemcitabin nebo paliativní operační výkon + konkomitantní chemoradioterapie event. paliativní chemoterapie s gemcitabinem operační výkony : 1. Resekční zákrok na pankreatu 2. Paliativní chirurgický bypass žlučových cest, perkutánní transhepatický stent žlučových cest nebo endoskopický stent žlučových cest. Při obstrukci duodena též gastroenteroanastomóza. konkomitantní chemoradioterapie : 5-fluorouracil 300mg/m 2 /24 hod. kontinuálně i.v. den 1-25 souběžně s radioterapií nebo 5.fluorouracil 400mg c.d. i.v. bolus 1-4. a 17.-20.den ozařování. Radioterapie : 45 Gy (25 frakcí) systémová chemoterapie: FU/FA Mayo režim gemcitabin 1000mg/m 2 D 1,8,15 interval 4 týdny Léčba stadia III nádorů pankreatu Pouze malé množství pacientů s tímto stadiem nádoru je technicky resekabilních a jen výjimečně je takový pacient vyléčitelný. Mnohem častěji je u těchto pacientů prováděn paliativní biliodigestivní bypass cestou chirurgickou, endoskopickou nebo radiologickou. Při obstrukci duodena provádíme též gastroenteroanastomózu. U neresekabilních nádorů jsou využívány postupy k tlumení bolesti jako je alkoholizace splanchnických nervů 50% alkoholem, blokáda ganglion coeliacum, thorakoskopická splanchnicectomie. paliativní operační výkon + konkomitantní chemoradioterapie s 5-FU event. systémová paliativní chemoterapie s gemcitabinem
4 event. resekce pankreatu pokud je možná + adjuvantní chemoterapie s gemcitabinem operační výkony : 1. Resekční zákrok na pankreatu, doplněný o chemoterapii a radioterapii (nebo bez této doplňující léčby) 2. Paliativní chirurgický bypass žlučových cest, perkutánní transhepatický stent žlučových cest nebo endoskopický stent žlučových cest. Při obstrukci duodena též gastroenteroanastomóza. konkomitantní chemoradioterapie : 5-fluorouracil 300mg/m 2 /24 hod. kontinuálně i.v. den 1-25 souběžně s radioterapií nebo 5.fluorouracil 400mg c.d. i.v. bolus 1-4. a 17.-20.den ozařování.radioterapie : 45 Gy (25 frakcí) systémová chemoterapie: gemcitabin 1000mg/m 2 D 1,8,15 interval 4 týdny Poznámky k radioterapii u karcinomu pankreatu: Uložení pankreatu v blízkosti radiosenzitivních struktur je limitujícím faktorem pro výši dávky. Proto se využívá potenciace radioterapie různými cytostatiky. Podle GITSG trialů konkomitantní chemoradioterapie ( adjuvantní i paliativní ) signifikantně zvyšovala medián přežití a lokální kontrolu onemocnění. Nicméně na základě nejnovější studie ESPAC-1 se o významu adjuvantní chemoradioterapie diskutuje a její přínos není zcela jednoznačný. Standardní je prozatím indikace konkomitantní chemoradioterapie u neresekabilních nádorů pankreatu. Jako nejvhodnější se ukázala radioterapie v dávce 45 Gy/5fr/t potencovaná kontinuální infuzí 5- fluorouracilu den 1-25 v dávce 300 mg/m 2 /d. Léčba stadia IV nádorů pankreatu Současná chemoterapie vykazuje u těchto nádorů nízký terapeutickou odpověď a malý vliv na délku přežití. Dle klinických studií nejvyšší účinnost ze současných cytostatik prokázal gemcitabin. Fáze III. klinické studie gemcitabin versus 5-fluorouracil v léčbě první linie pokročilého nebo metastatického karcinomu pankreatu prokázala signifikantní zlepšení v přežití u pacientů léčených gemcitabinem (1-leté přežití bylo 18% u gemcitabinu oproti 2% u 5-fluorouracilu). Biologická léčba s erlotinibem byla registrována v EU v kombinaci s gemcitabinem pro léčbu nemocných s metastazujícím karcinomem slinivky břišní v roce 2006 na základě výsledků klinické studie III.fáze PA.3. V této studii léčba s kombinací erlotinib + gemcitabin oproti léčbě se samotným gemcitaibnem prodloužila medián přežití pacintů s metastatickým onemocněním přibližně o 1 měsíc bez zhoršení kvality života takto léčených nemocných. Retrospektivní analýza ukázala, že pacienti, u kterých se objevila kožní vyrážka měli statisticky významě delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů vyrážky. U nemocných u kterých se během prvních 4-8 týdnů léčby vyrážka neobjeví, je nutno znovu zvážit pokračování léčby připravkem erlotinib.
5 Pozn.: O úhradě přípravku Tarceva ze zdravotního pojištění v této indikaci nebylo k 31.3.2009 rozhodnuto. systémová terapie : gemcitabin 1000mg/m 2 D 1,8,15 interval 4 týdny gemcitabin 1000mg/m 2 D 1,8,15 interval 4 týdny + erlotonib (Tarceva) 100mg tbl. per os 1xdenně Operační výkony : Zákroky snižující bolest (blokáda ganglion coeliacum, thorakoskopická splanchnicectomie) Paliativní chirurgický bypass žlučových cest, perkutánní transhepatický stent žlučových cest nebo endoskopický stent žlučových cest. Při obstrukci duodena též gastroenteroanastomóza. Sledování: Po resekčním výkonu : první rok každé 2 měsíce, dále každé 3 měsíce : klinické vyšetření, PS, KO, biochemie, TU markery, rtg plic po 6 měs., USG event. CT břicha první rok po 3 měs., dále po 6 měs. Po paliativní léčbě u inkurabilního onemocnění kontroly dle potřeby. Literatura : 1. ÚZIS ČR 2008: Novotvary 2005 ČR. 2. Neoptolemos JP, Kerr DJ, Beger H et al. ESPAC-1 triall progress reprot: the European randomized adjuvant study camparing radiotherapy, 6 month chemotherapy and combination therapy versus observation in pancreatic cancer. Digestion 1997, 58:570-577 3. Moertel CG, Frytak S, Hahn RG, et al.: Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: a randomized comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5- fluorouracil. Cancer 48(8): 1705-1710, 1981. 4. Whittington R, Bryer MP, Haller DG, et al.: Adjuvant therapy of resected adenocarcinoma of the pancreas. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 21(5): 1137-1143, 1991. 5. Whittington R, Neuberg D, Tester WJ, et al. Proctacted intravenous fluorouracil infusion with radiation therapy in the management of localized pancreaticobiliary carcinoma: a phase I Eastern Cooperative Oncology Group Trial. J.Clin Oncol 1995,13:227-32 6. Ishii H, Okada S, Tokuuye K, et al. Proctracted 5-fluorouracil infusion with concurrent radiotherapy as a treatment for locally adnvanced pancreatic carcinoma. Cancer 1997, 79, 1516-20 7. Rothenberg ML, Moore MJ, Cripps MC, et al.: A phase II trial of gemcitabine in patients with 5-FU-refractory pancreas cancer. Annals of Oncology 7(4): 347-353, 1996.
6 8. Burris HA, Moore MJ, Andersen J, et al.: Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. Journal of Clinical Oncology 15(6): 2403-2413, 1997. 9. Carmichael J, Fink U, Russell RC, et al.: Phase II study of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. British Journal of Cancer 73(1): 101-105, 1996. 10. Storniolo AM, Enas NH, Brown CA, et al.: An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine: results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma. Cancer 85 (6): 1261-8, 1999. 11. Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al.: Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 297 (3): 267-77, 2007. 12. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al.: Erlotinib plus gemcitabine compared to gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer. A phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group [NCIC-CTG]. [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-1, 1s, 2005. 13. Karasek, P., Skacel, T., Kocakova, I.,Bednarik, O., Petruzelka, L., Melichar, B.,Bustova, I., Spurny, V., Trason, T. Gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a prospective observational study. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2003, vol.4, no.4, p.581-586 Autor: MUDr. Petr Karásek 30.3.2009