Satelitní sponzorované sympozium firmy MSD Pátek 16.30 18.00

Satelitní sponzorované sympozium firmy MSD Pátek 16.30 18.00 Program: ROTAVIROVÉ INFEKCE ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKY, VÝSKYT v ČR Pazdiora P. (Plzeň) KLINICKÝ OBRAZ ROTAVIROVÝCH INFEKCÍ STUDIE REVEAL, REST Ambrožov ová H. (Praha) POHLED PEDIATRA NA OČKOVO KOVÁNÍ PROTI ROTAVIRŮM Cabrnochová H. (Praha) 3. Hradecké vakcinologické dny, 1.-3.11. 2007

ROTAVIROVÉ INFEKCE - ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKY, VÝSKYT V ĆR Doc. MUDr. Pazdiora Petr, CSc. Ústav epidemiologie LF UK v Plzni Hradec Králov lové,, 2.11.2007

Historie poznatků 1943 přenos infekce z novorozence na tele 1973 průkaz z duodenální biopsie (Bishop, Flewett) názvy orbivirus, duovirus, reovirus-like, virus dětských gastroenteritid 1979 definitivní název ROTAVIRUS (čeleď Reoviridae)

Rotavirus zviditelněný EM (70 nm)

Popis viru RNA virus 65-70 nm bez vnějšího obalu, infekční pouze kompletní částice, dvouvláknová RNA s 11 segmenty jednotlivé segmenty kódují strukturální a nestrukturální proteiny: VP4 - typově specifický antigen P (proteáza) typy, hemaglutinin, penetrace, replikace, 14 P sérotypů (1A), 23 P genotypů ([4],[8]) VP7 - G (glykoprotein) typy, přilnutí na povrch buňky, 15 G sérotypů (G1-4) NSP4- nestrukturální enterotoxin (způsobuje zvýšenou sekreci chloridů) odpovědnost za intususcepci? skupiny A-G (pro humánní medicínu nejdůležitější skupina A)

VP4 VP4 VP6 VP6 VP2 VP2 VP1/VP3 VP1/VP3 dsrna dsrna VP1/VP3 VP1/VP3 VP7 VP7 VP6 VP6 VP2 VP2 RNA segmenty (1 11) VP1 1 VP2 2 VP3 3 VP4 VP4 44 NSP1 5 VP6 VP6 66 NSP2 7 NSP3 8 VP7 VP7 99 NSP4 10 NSP5 11 dsrna dsrna Proteiny VP virový protein NSP nestrukturální protein

Nejznámější skupiny, druhy a G sérotypy rotavirů Skupina A B C E D, F, G Druh lidský opičí, psí, kočičí, králičí, myší bovinní ptačí prasečí koňský lidský, bovinní, prasečí, ovčí kozí, opičí, krocaní, krysí lidský, bovinní, prasečí, kuřecí lidský, prasečí, kuřecí zvířecí a ptačí G sérotyp 1,2,3,4,5,6,8,9,10,12 12 3 1,5,6,8,10,11 7 1,2,3,4,5,11 3,5,13,14

Zastoupení lidských rotavirů skupiny A v Evropě Čtyři nejčastěji se vyskytující kmeny zodpovědné za gastroenteritídy (>93%): G1P[8] G2P[4] G3P[8] G4P[8] Významný kmen: G9P[8] G3P[8] 2% G9P[8] 3% G9P[6]1% G4P[8] 11% G2P[4] 9% P[6]G1,G2,G3 or G4; P[9]G1 or G3 1% Unusual 1.4% G1P[8] 71.6% n=7 024 kmenů Santos N, Hoshino Y. Rev Med Virol 2005 Jan-Feb;15(1):29-56

Distribuce rotavirů v Evropě 2004-2005 (Van Damme, JID, 2007) REVEAL Study v 7 státech Belgie, Francie, Německo, Itálie, Španělsko, Švédsko, Velká Británie RT-PCR typizace 1 031 vzorků (ELISA+) G1 nejčastější v UK, Španělsku, Švédsku, Belgii (85,4-28,4 %) G4 nejčastější v Německu (56,1 %) G9 nejčastější v Itálii a Francii (83,9-54,8 %) G10 pouze ve Španělsku, G12 pouze v Itálii a Švédsku

Genotypy G rotavirů v ČR 2005-2006 (Tcheremenskaia, J.Clin.Microbiol. 2007 ) 1,6% N=188 5,5% G1 G2 0,5% 40,4% G3 7,1% G4 G9 G10 27,9% mixed 5,5% 11,5% GNT

Genotypy P rotavirů v ČR, 2005-2006 (Tscheremenskaia, J.Clin.Microbiol. 2007 ) N=188 8,7% 13,2% 78,1% P[8] P[4] PNT

Vybrané charakteristiky - I Vlastnosti viru: v prvních dnech vylučován v obrovských kvantech (10 12 /g) stabilita při ph 3,5-10 (u kojenců 3,2, podobně po jídle je vyšší), při normálním ph žaludeční šťávy (2,0) přežívá cca minutu teplota při 60 o C - léta, +56 o C - 30 minut, +22 o C - 60 minut vysušení málo odolný vodní prostředí 4 o C - 64 dnů UV citlivý přežívání v prostředí v závislosti na charakteru materiáluhladké plochy 10 dnů, ruce - hodiny odolnost vůči chloroformu, étéru, fenolu, lyzolu

Vybrané charakteristiky - II Patogeneze: invaze do cylindrických epitelií horních 2/3 klků duodena, jejuna (výjimečně postiženo ileum, kolon) mizí resorpční epitel, dochází k ložiskovitým až plošným změnám, regenerace 4-8 týdnů snížená absorpce Na +, glukózy, vody, snížené hladiny střevní laktázy, alkalické fosfatázy a sukrázy Zdroj: člověk, přímý přenos od zvířat se neuznává, vznik reassortant ale naznačuje nutnost tohoto přenosu pro evoluční vývoj a změny viru

Vybrané charakteristiky - III Infekční dávka: 0,9 FFU (fokus tvořících jednotek), 10 virů pro děti! Přenos: přímý, nepřímý fekálně orální, vzdušný a kapénkový přenos? Inkubační doba: 1-3 dny Klinický průběh: zvracení, průjem, teplota, nadmuté břicho (věk, pohlaví, stav výživy a imunity) asymptomatický průběh 30-95 % komplikace u geneticky predisponovaných vznik DM 1. typu? doba vylučování týdny-měsíce (dle použité metody) reinfekce smíšené infekce duální infekce

Celosvětový význam rotavirových infekcí U dětí do 5 let: 111,4 mil. epizod GE bez zdravotn. ošetření 25 mil. ambulantních ošetření 2,1 mil. hospitalizací 352-592 000 úmrtí Příčinou 20-25 % všech úmrtí při průjmech

Význam rotavirových infekcí u dětí do 5 let ve střední a východní Evropě Maďarsko, ČR, Polsko, Rumunsko, Rusko, Slovensko, Slovinsko (Meszner, PIDJ 2007 v tisku) Risk Event <1 : 1000 52 deaths 1 : 45 55,000 hospitalizations 1 : 4 5 2, 350,000 outpatient visits 1 : 1 12,500,000 domiciliary episodes

Celosvětový výskyt úmrtí na rotavirové infekce

Úmrtí na rotavirové infekce (upraveno dle Parashara, 2003) Afrika 183 675 Asie 231 375 USA a Kanada 100 Lat. Amerika 15 178 Evropa 9 466

Vybrané charakteristiky - IV Sezonalita: mírné klima (max. v zimě) subtropy (v chladnějších měsících, kdy je méně srážek) přenos ovlivňován i relativní vlhkostí v domácnostech, zdravotnických zařízeních Výskyt podle pohlaví: muži:ženy 1,5-1,9:1 (Plzeň 2006 do 3 let 1,3; do 5 let 1,2) Diagnostika: přímá (ICH, LA, EIA, EM, IEM, PCR, PAGE) nepřímá (KFR, EIA)

Etiologie gastrointestinálních onemocnění v ČR (Epidat 2006) Agens Počet % Salmonely 24 633 41,8 Kampylobaktery 22 682 38,5 Rotaviry 3 657 6,2 Escherichia coli 1 560 2,6 Kaliciviry (noroviry) 1 365 2,3 Yersinia enterocolitica 536 0,9 Ostatní 8 177 13,1

Etiologie gastrointestinálních onemocnění v Plzeňském kraji (Epidat 2006) Agens Počet % Salmonely 2 140 57,1 Kampylobaktery 1 053 28,1 Rotaviry 352 9,4 Shigely 97 2,6 Clostridium difficile 29 0,7 Noroviry 22 0,6 Ostatní 53 1,4

Laboratorní diagnostika rotavirových infekcí (ČR, 2005-2006) Kraj Počet laboratoří Počet vyšetření Pozitivní (%) 2005 2006 2005 2006 2005 2006 Hl. m. Praha 6 6 2 385 3 016 34,1 34,7 Středočeský 4 6 506 1 322 16,0 18,1 Jihočeský 6 6 1 658 1 844 11,0 12,2 Plzeňský 3 3 3 970 3 955 11,3 12,8 Karlovarský 4 4 594 659 23,1 21,9 Ústecký 3 4 422 492 22,0 18,3 Liberecký 1 2 346 668 29,2 14,7 Královéhradecký 4 4 777 822 16,6 27,5 Pardubický 4 5 881 1 175 11,8 13,4 Vysočina 5 8 1 006 1 249 17,7 16,2 Jihomoravský 5 13 2 483 2 680 19,7 13,2 Olomoucký 4 6 590 2 199 24,9 20,6 Zlínský 3 4 1 262 1 565 20,3 17,7 Moravskoslezský 7 9 2 368 3 507 24,1 22,7 Celkem 59 80 19 248 25 153 19,4 19,1

Diagnostika rotavirových infekcí (ČR, 2006) Počet vyšetření za rok < 10 10-49 50-99 100-499 500-999 1000 Počet laboratoří 5 13 4 44 10 4

Používané diagnostické postupy (ČR, 2006) Z 80 laboratoří používá: imunochromatografii 44* latexovou aglutinaci 34* ELISA 5* elektronovou mikroskopii 1 * 4 laboratoře používají dva postupy

Zkušenosti s testy využívanými ve FN Plzeň -I V období leden-květen 2004 vyšetřeno paralelně 3 testy 193 stolic pacientů s GE Rotavirová infekce potvrzena: Latexovou aglutinací (Orion) 58x (30,0 %) Imunochromatograficky (Coris) 67x (34,7 %) ELISA (Dako) 79x (40,9 %)

Zkušenosti s testy využívanými ve FN Plzeň -II V období 2003-2005 vyšetřeno paralelně 3 481 pacientů Infekční kliniky: Latexová aglutinace: rotaviry+ 464x (14,1 %) (Orion Diagnostica) ELISA (Dako): rotaviry+ 624x (19,4 %)

Porovnání laboratorní a epidemiologické surveillance rotavirových infekcí (ČR 2006) KRAJ Pozitivní Hlášeno % Hl. m. Praha 1 048 227 21,7 Středočeský 239 221 92,5 Jihočeský 225 135 60,0 Plzeňský 506 350 69,2 Karlovarský 144 114 79,2 Ústecký 90 0 0,0!!!! Liberecký 98 77 78,6 Královéhradecký 226 148 65,5 Pardubický 158 124 78,5 Vysočina 202 173 85,6 Jihomoravský 354 287 81,1 Olomoucký 453 292 64,5 Zlínský 277 240 86,6 Moravskoslezský 795 634 79,7 Celkem 4 815 3 022 62,8

Etiologie průjmů u hospitalizovaných mladších dětí (Infekční klinika FN Plzeň, 1986-2006) Věk ( měsíce ) Vyšetřeno ( abs. ) Rotaviry ( % ) Adenoviry ( % ) Astroviry * ( % ) Salmonely ( % ) C. jejuni ( % ) Ostatní ( % ) Smíšené ( % ) Objasněno ( % ) 0-6 955 16,6 2,0 0,7 14,0 4,9 1,5 3,8 42,9 7 12 1 094 29,4 1,2 0,6 16,1 4,7 1,0 3,6 56,0 13-24 1 875 32,4 0,8-14,6 6,3 1,1 3,1 58,3 25 36 1 220 28,8 1,4-17,5 6,1 1,3 2,5 57,7 37 48 537 26,3 2,6-22,3 4,8 0,7 2,2 59,0 49 60 403 29,0 2,2 2,3 17,9 4,0 0,7 3,2 57,8 >60 844 21,9 1,3-21,9 5,6 0,7 0,9 52,4 Celkem 6 928 27,2 1,4 0,4 16,9 5,5 1,1 2,9 55,0 * astroviry vyšetřovány 2000-2002

Výskyt rotavirů v jednotlivých měsících u mladších dětí hospitalizovaných s průjmem (Infekční klinika FN Plzeň, 1986 2006) Měsíc Leden Únor Březen Duben Květen Červen Červenec Srpen Září Říjen Listopad Prosinec Celkem Počet vyšetřených Počet pozitivních Abs. % 525 217 41,3 561 249 44,4 702 330 599 255 42,6 605 206 34,0 579 144 24,9 584 114 19,5 618 132 21,4 537 93 47,0 17,3 594 107 18,0 537 98 18,2 487 112 23,0 6 928 2 057 29,7

500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Sezonalita rotavirových infekcí ve vybraných věkových skupinách (ČR 1998-5/2007) 1/1998 5 8 1/1999 5 9 1/2000 5 9 1/2001 5 9 1/2002 5 9 1/2003 5 9 1/2004 5 9 1/2005 5 9 1/2006 5 9 1/2007 5 0-4 5-14 15 měsíce počet

Průkaz rotavirových infekcí ve FN Plzeň (leden-říjen 2007) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 měsíce

500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 VÝSKYT ROTAVIROVÝCH INFEKCÍ V ČESKÝCH A MORAVSKÝCH KRAJÍCH (ČR, 2001-V.2007) 1/2001 4 7 10 1/2002 4 7 10 1/2003 4 7 10 1/2004 4 7 10 1/2005 4 7 10 1/2006 4 7 10 1/2007 4 ČR České kraje Moravské kraje měsíce počet

Nozokomiální infekce u mladších dětí přijatých s průjmem (Infekční klinika FN Plzeň, 1987 2006) Věk Počet Etiologie (%) (měsíce) vyšetřených Rotaviry Astroviry Salmonely Adenoviry C. jejuni 0 6 720 9,7 0,7 0,3 0,1 0,1 7 12 805 6,0-0,2 0,2 0,2 13 24 1 092 3,8 1,1 0,4 0,5 0,3 25 36 1 032 4,6-0,2 0,3-37 48 543 1,8-0,2 - - 49 60 236 1,7-0,4 - - > 60 480 1,9 0,4 - - - Celkem 4 908 4,7 0,4* 0,2 0,2 0,1

Přepočty o výskytu rotavirových infekcí v ČR získané na základě laboratorních výsledků a hlášení Rok 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Počet laboratorně potvrzených infekcí 1 430 1 796 1 864 2 250 3 039 2 625 3 821 3 729 4 815 Incidence na 10 5 obyvatel 13,8 22,9 21,9 27,1 32,5 27,7 40,1 38,8 47,2 Incidence na 10 5 dětí do 3 let 224,2 929,6 814,2 651,3 676,1 615,0 675,0 721,3 791,6 dětí do 5 let 604,1 622,2 696,7 Z celkového počtu laboratorně potvrzených hlášeno 19,5 % 25,1 % 38,5 % 39,3 % 48,3 % 56,0 % 57,9 % 63,2 % 62,8 % Počet hlášených epidemií 1 4 4 3 7 4 17 12 23

Přepočty pro dětskou populaci v okrese Plzeň-město v r. 2006 Počet dětí do 3 let: 4 533 počet rotavirových infekcí: 96 nemocnost 2 142/100 000 dětí a rok (u salmonelóz 2 846/100 000 dle Epidatu u hospitalizovaných salmonelóz 331/100 000!!!) Počet dětí do 5 let: 7 470 počet rotavirových infekcí: 120 nemocnost 1 606/100 000 dětí a rok (u salmonelóz 2 623/100 000 dle Epidatu u hospitalizovaných salmonelóz 371/100 000!!!)

Evidovaná úmrtí v ČR V období 2002-2006 zemřelo na rotavirovou infekci 6 osob Věková struktura zemřelých: 1x 1 měsíc 1x 8 měsíců 1x 18 měsíců 1x 82 let 1x 94 let 1x 96 let

Kasuistika: úmrtí 8měsíčního chlapce - I 29.3.-1.4.2004 hospitalizace na DO (vyšetření příčiny zvracení od porodu) 4.4. průjem 5.4. zhoršení, telef. konzultace PLPDD 6.4. spavost, bezvědomí, křeče hospitalizace na DO, překlad na DK Při příjmu: GCS 3 body, PRISM 46 bodů

Kasuistika: úmrtí 8měsíčního chlapce - II Ventilace, torakocentéza, kontinuální peritoneální dialýza Kortikoidy, katecholaminy, neuroprotektiva, ATB, Metabolická acidóza, hyperosmolární dehydratace, rozvoj multiorgánového selhání 10.4. zhoršení stavu, 11.4. exitus 6.,8.4. LA negativní, 12.4.EIA rotaviry+

Průběh rotavirových infekcí u dětí do 3 let (na základě dat ČR, 2002-2004 a metodiky dle Parashara, 2003) Ročně (minimálně): 1 úmrtí 1 659 hospitalizací 20 738 ambulantních ošetření 92 077 epizod bez zdravotnické péče

Nemocnost na rotavirové infekce u dětí z Plzně-města (hospitalizace na Infekční klinice 1995-2006) Věk (roky) Hospitalizovanost /100 000 Riziko hospitalizace 0 833,2 1:120,4 1 2 1 343,4 837,4 1:74,4 1:119,2 3 494,1 1:203,4 4 <5 463,8 794,6 1:216,2 1:125,8

Počet hospitalizovaných dětí do 5 let z Plzně-města s rotavirovou infekcí v jednotlivých měsících života (Infekční klinika FN Plzeň, 1995-2006) 35 30 25 20 15 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 měsíce počet pozitivních

Odhad roční incidence rotavirových onemocnění u dětí do 5 let (ČR, 2006) Výchozí incidence Počet hospitalizací Počet ambulantně ošetřených onemocnění Domácí ošetření 370/100 000 (EU) 2 165 17 333 69 333 696,7/100 000 (data laboratoří ČR) 4 076 32 609 130 435

FINANČNÍ NÁKLADY SOUVISEJÍCÍ S ROTAVIROVÝMI INFEKCEMI U HOSPITALIZOVANÝCH DĚTÍ VE VĚKU DO 3 LET Průměrná doba hospitalizace Finanční náročnost hospitalizace 6 dnů 11 000 Kč Počet hospitalizovaných dětí 1 365-5 400 Finanční náklady v ČR Prodloužení doby hospitalizace symptomatickou NRI Finanční náročnost prodloužené hospitalizace 15,0-59,4 mil. Kč 6 dnů 8 200 Kč Počet hospitalizovaných dětí se symptomatickou NRI 328-1 296 Finanční náklady na hospitalizaci NRI v ČR Celkové finanční náklady 2,7-10,6 mil. Kč 17,7-70,0 mil. Kč NRI nozokomiální rotavirová infekce

Závěry Údaje o (pře)počtech hospitalizovaných v ČR jsou porovnatelné se zahraničními údaji Riziko hospitalizace s RGE je pro děti do 5 let 1:25 Je třeba upřednostnit používání citlivějších diagnostických postupů Je třeba zlepšit kvalitu hlášení zejména v některých krajích Údaje o zastoupení sérotypů nutné monitorovat (značné rozdíly i v rámci Evropy) Orientační údaje o finančních přímých nákladech na nemocniční léčbu rotavirových infekcí nejsou zanedbatelné Zavedení očkování je dostatečně zdůvodněné

Rotavirové vakcíny - I a) Jennerův přístup Monovalentní živé perorální bovinní (opičí) vakcíny Vývoj vesměs ukončen LLR (monovalentní jehněčí kmen, P[10]G12) Čína, 2000-, 1 dávka

Rotavirové vakcíny - II b) Modifikovaný Jennerův přístup Rotashield (tetravalent rhesus-human reassortants) Wyeth Ayerst, USA, 1998-1999 očkováno cca 600 000 dětí 3 dávky, kvůli intususcepcím ex

Vznik reassortanty využité ve vakcíně Rotashield

Rotavirové vakcíny - III RotaTeq (pentavalentní živá bovinněhumánní reassortanta, P1A[8]G1-4) Merck (USA), 3 dávky, od r. 2006 používána v Brazílii registrace v EU od června 2006 UK-reassortanta (kvadri-hexavalentní živá bovinněhumánní reassortanta, P1AG1-4,8,9) NIH (USA), 2 dávky, fáze III

RotaTeq RotaTeq je pufrovaný roztok o objemu 2,0 ml k orálnímu použití. Balení Předplněné, latex-free tuby se šroubovacím uzávěrem v ochranném obalu

Rotavirové vakcíny - V c) Jiný přístup Rotarix monovalentní lidský kmen, P1A[8]G1 GSK (Belgie), 2 dávky, od r. 2004 se používá v Mexiku, Dominikánské republice, Kuvajtu registrace v EU od února 2006

ROTARIX - základní charakteristika Živá, atenuovaná, monovalentní vakcína Zkřížená protektivita účinek proti nejčastejším původcům rotavirových infekcí Perorální aplikace Dvoudávkové schema Včasná ochrana kojence Možnost simultánního podání s dalšími vakcínami

Cíle vakcinace Pro vyspělé země snížení nemocnosti Pro rozvojové země snížení úmrtnosti (rychlé zavedení vakcíny na míru)

Děkuji za pozornost