KARLOVA UNIVERZITA V PRAZE

KARLOVA UNIVERZITA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ Katedra biologických a lékařských věd PREDISPOZIČNÍ FAKTORY REKURENTNÍHO VULVOVAGINÁLNÍHO DYSKOMFORTU I. BAKALÁŘSKÁ PRÁCE Vedoucí bakalářské práce: Pharm.Dr. Petr JÍLEK, Csc. HRADEC KRÁLOVÉ 2010 ZEMANOVÁ Martina

Prohlašuji, že tato bakalářská práce je mým původním autorským dílem a veškeré myšlenky, data a jejich zdroje, z nichž jsem pro zpracování čerpala řádně cituji. Datum: Podpis:

Poděkování: Na tomto místě bych chtěla moc poděkovat MUDr. Ludmile Bejdové za pomoc při vypracování mé bakalářské práce a dále mé rodině za podporu, kterou mi poskytla.

Abstrakt Universita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biologických a lékařských věd Kandidát: ZEMANOVÁ Martina Školitel: Název bakalářské práce: Predispoziční faktory rekurentního vulvovaginálního dyskomfortu V úvodu bakalářské práce je uvedena definice a třídění gynekologického zánětu. Dále přirozená obrana organismu proti infekci, zejména poševní sliznice. Slizniční imunitní systém, hormonální hladiny menstruačního cyklu, endogenní poševní flóra a kyselé poševní ph. Podrobně jsou popsány faktory, jenž se podílí na poruše poševního prostředí a vedou ke vzniku poševní infekce (vulvovaginální kandidóze a rekurentní vulvovaginální kandidóze). Uvedena je imunopatologie, diagnóza a léčba tohoto onemocnění.

Abstract: Charles University in Prague Faculty of pharmacy in Hradec Králové Department of biology and medical science Candidate: ZEMANOVÁ Martina Supervisor: Title of bachelor thesis: Predisposing faktors recurrent vulvovaginal candidiasis The introduction of this bachelor thesis is concerned with definition and classification of gynecological inflammation. Negligent defence of the organism against infection especially the infection of vaginal mucosa is mentioned next. Mucosal immunity systém, hormonal levels of menstrual cycle, endogenic vaginal flora and acid vaginal ph are also listed in this work. Factors which participate in disruption of vaginal environment and lead to origin of vaginal infection (vulvovaginal moniliasis and recurrent vulvovaginal candidiasis) are described closly. Immunopathology, diagnosis and therapy of thesendisorders are also introduced.

OBSAH: 1. ÚVOD 8 2. GYNEKOLOGICKÝ ZÁNĚT 8 2.1. Třídění zánětů 8 2.1.1. Histopatologické třídění 8 2.1.2. Třídění podle průběhu zánětu 9 2.1.3. Topické třídění zánětů 9 2.1.4. Klinické hledisko třídění zánětu 9 3. PŘIROZENÁ OBRANA PROTI INFEKCI 10 3.1. Základní imunologické mechanismy 10 3.1.1. Nespecifická imunita 10 3.1.2. Specifická (adaptivní) imunita 10 4. FYZIOLOGIE POŠEVNÍHO PROSTŘEDÍ 11 4.1. Normální poševní prostředí 11 4.2. Anatomické a funkční obranné mechanismy 11 4.2.1. Slizniční imunitní systém 12 4.2.2. Hormonální hladiny menstruačního cyklu 12 4.2.3. Endogenní poševní flóra 13 4.2.4. Kyselé poševní ph 13 5. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ VAGINÁLNÍ EUMIKROBII 14 5.1. Věk a hormonální stav organismu ženy 14 5.2. Hygienické návyky 15 5.3. Lokální nebo celková aplikace léků 15 5.4. Celkový zdravotní stav 16 5.5. Sexuální praxe a aktivita 16 5.6. Kouření 16 5.7. Způsob antikoncepce 17 5.8. Patologické změny na čípku 17

6. PATOLOGICKÉ STAVY POHLAVNÍHO ÚSTROJÍ 18 6.1. Vulvovaginitis 18 6.1.1. Příčiny infekce přehled 18 6.1.2. Přehled vulvovaginitid 19 7. VULVOVAGIÁLNÍ KANDIDÓZA 20 7.1. Rozvoj infekce 20 7.1.1. Predispoziční faktory hostitel 21 7.1.2. Klinický obraz 22 7.2. Rekurentní vulvovaginální kandidóza 23 7.2.1. Patogeneze vzniku RVVC 23 7.2.2. Imunopatogeneze RVVC 24 7.2.3. Diagnóza onemocnění 25 7.2.4. Léčba RVVC 26 8. ZÁVĚR 27 9. SEZNAM ZKRATEK 28 10. LITERATURA 29

1. ÚVOD Každý člověk je během svého života vystaven celému spektru mikroorganismů (bakteriím, virům, plísním, parazitům). S řadou mikrobů žije člověk za normálních podmínek ve stavu oboustranně výhodném. Je-li rovnovážný stav porušen, může se výrazně změnit v neprospěch člověka. Mikroorganismy se mohou u hostitele množit a způsobit poškození tkání nebo dokonce i smrt (6). Je-li tkáň poškozena, odpoví zánětem, zánětem reaguje organismus na nějakou škodlivinu. Zánětem může být postižen každý orgán lidského těla, tedy i každý orgán ženského pohlavního ústrojí (19). 2. GYNEKOLOGICKÝ ZÁNĚT Vlastní zánět je obrana organismu proti infekčnímu agens. Stupeň obranné reakce závisí nejen na patogenitě mikroorganismů (vyjádřeného mimo jiné i pevností adherence na povrch hostitelské buňky), ale i na rezistenci a obranyschopnosti napadeného organismu (1). Zvyšuje se prokrvení tkáně, uvolňují se působky, které přivolávají bílé krvinky, aktivuje se činnost fibroblastů, buněk, které jsou schopny vytvořit novou tkáň. Tyto změny můžeme pozorovat jako zčervenání, zteplání, otok a bolest (19). 2.1. Třídění zánětů 2.1.1. Histopatologické třídění alterativní (parenchymatózní) zánět ve tkáni způsobí rozpad buněk a místo se hojí jizvou exsudativní zánět tvoří výpotek serozní, fibrinózní, hnisavý, granulomatózní proliferativní (produktivní) 8

množí se buňky (hyperplazie), vytvářejí granulační tkáň 2.1.2. Třídění podle průběhu zánětu Podle klinického průběhu a délky trvání zánětlivých onemocnění rozeznáváme stádium: akutní subakutní subchronické chronické chronické exaxubující a recidivující období protizánětlivé jednotlivá stádia vyžadují rozličný léčebný postup 2.1.3. Topické třídění zánětů vulvitis, vulvovaginitis zánět zevních rodidel a pochvy kolpitis zánět pochvy cervicitis zánět děložního hrdla (endocervicitis) endometritis (endomyometritis, perimetritis) zánět dělohy (výstelky dělohy, zánět perimetria) adnexitis (salpingitis, oophoritis) zánět děložních přívěsků (vejcovodů, vaječníků) pelveoperitonitis zánět výstelky malé pánve (6) 2.1.4. Klinické hledisko třídění zánětu I. Záněty v souvislosti s graviditou porody a potraty II. Záněty v souvislosti s velkými gynekologickými operacemi (např.laparotomie) a malé ultrauterinní výkony III. Ostatní STD (sexuálně přenosné nemoci), z vaginální flory při oslabení organismu IV. Indukované záněty apendicitis aj. (4) 9

3. PŘIROZENÁ OBRANA PROTI INFEKCI 3.1. Základní imunologické mechanismy Lidský imunitní systém dokáže s infekcí bojovat a kontrolovat ji. Každou látku, která je schopna vyvolat imunitní odpověď, nazýváme antigen.organismy, které působí infekci, nazýváme patogeny. Člověk, aby mohl čelit všudypřítomným mikroorganismům, si musel vytvořit složité systémy pro zachování neporušenosti organismu. Do tohoto systému obrany patří povrchové struktury a komplexy nespecifické a specifické imunity. Imunologická obrana je zabezpečena spoluprací obou těchto mechanismů. Imunitní systémy jsou kontrolovány složitou sítí intera intracelulárních mediátorů cytokinů (6). 3.1.1. Nespecifická imunita Nespecifickou imunitou rozumíme přirozenou odolnost proti cizorodým buňkám a původcům infekcí. Je nezávislá na předchozím styku s antigenem a představuje první obrannou protiinfekční linii. Systém je velice účinný a proto jen minimální množství organismů pronikne do organismu a je schopno zde setrvat (6). 3.1.2. Specifická (adaptivní) imunita Specifická imunita se skládá z protilátkového a buněčného systému a reaguje na určité cílové struktury patogenu. Specifickou vlastností systému je schopnost si vytvořit paměť a tak poskytovat ochranu proti opakované infekci stejným patogenem (6). 10

4. FYZIOLOGIE POŠEVNÍHO PROSTŘEDÍ 4.1. Normální poševní prostředí Pochva je normálně osídlena směsí bakterií, které jsou ve vzájemné rovnováze. Hlavním druhem bakterií zajišťujícím zdravé poševní prostředí a stabilitu mezi bakteriemi jsou laktobacily. Laktobacily přetvářejí cukry na kyselinu mléčnou a zajišťují tak v pochvě kyselé prostředí ( s ph nejvýš 4,8), které brání v růstu dalším patogenním mikroorganismům. Pokud je rovnováha v pochvě narušena, ubývají laktobacily a přemnoží se buď kvasinky nebo bakterie. Následně vzniká zánět provázený výtokem a často také pálením nebo svěděním (19). 4.2. Anatomické a funkční obranné mechanismy Důvodem častějších zánětlivých onemocnění pohlavních orgánů u žen než mužů je anatomická stavba (tj. komunikace zevních rodidel přes pochvu, děložní dutinu a vejcovody s peritoneální dutinou) a fyziologická funkce reprodukčního systému (menstruace, pohlavní styk, porod a šestinedělí). Potraty a časté intrauterinní výkony zvyšují riziko zánětu (11). Nejznámější a pravděpodobně i nejčastější cestou šíření infekce je intrakanalikulární vzestup mikroorganismů genitálu ženy. Za fyziologických podmínek je riziko částečně eliminováno obrannými mechanismy, které jsou anatomické a funkční: uzavře stydké štěrbiny velkými a malými stydkými pysky hymen poševní ekosystém (tvořený vzájemným působením poševní sliznice, poševního prostředí a osídlující flórou) proliferace pochvy a děložní sliznice působením estrogenů slizniční imunitní systém uzávěr zevního ústí děložního hrdla hlenová zátka v cervikálním kanále 11

uzávěr vnitřní branky děložního hrdla peristaltika vejcovodu směrem k děložní dutině fimbrie abdominálního ústí vejcovodu, které při zánětu vchlípením a slepením uzavírají cestu infekci do břišní dutiny Porušení těchto mechanismů usnadní pronikání mikroorganismů do vyšších oddílů genitálního ústrojí. V šíření zánětlivého procesu se významně uplatňují i hormonální poruchy, krvácení z rodidel, vyčerpání a podvýživa ženy a některé další choroby (např. onkologické onemocnění, diabetes mellitus aj.) (1). 4.2.1. Slizniční imunitní systém Poševní sliznice je tvořena vícevrstevným dlaždicovým epitelem, který je obnovován dělením se buněk bazální vrstvy. Buňky povrchové vrstvy se odlučují do lumina pochvy i s přichycenými mikroorganismy. Faktory ovlivňující poševní flóru: estrogenní stimulace, významná pro normální kolonizaci pochvy koncentrace stopových prvků (zvláště železa), vitamínů a dalších esenciálních látek, významné pro bakteriální růst, bakterie se pomnožují i po operačních výkonech, které zvyšují přítomnost krve v pochvě (např. hysterektomie) oxidoreduktivní potenciál a ph, jež ovlivňují hustotu a složení poševní flory (v reprodukčním období se ph pohybuje v rozmezí 3,8 4,5) přítomnost leukocytů v poševní sliznici (11) 4.2.2. Hormonální hladiny menstruačního cyklu Hladina estrogenů je v prepubertálním období velice nízká (vliv mateřských estrogenů mizí do tří týdnů po porodu) a poševní stěna má jen minimální tloušťku. Minimální je i obsah glykogenu v epitelových buňkách, takže ph pochvy je spíše alkalické. Nástup produkce estrogenů v pubertě vede k zesílení poševní stěny, ke zvýšení obsahu glykogenu v cyklicky se odlupujících epitelových buňkách a k osídlení pochvy laktobacily. Po menopauze pochva svou hormonální ochranu opět ztrácí. Její sliznice atrofují, laktobacily mizí a ph dosahuje spíše neutrálních hodnot (1). 12

4.2.3. Endogenní poševní flóra Pestrá směs aerobních a anaerobních mikroorganismů, které jsou ve vzájemné rovnováze a které slizniční imunitní systém v pochvě trpí. Její složení je u každé ženy individuální a závisí mimo jiné na exogenních a endogenních vlivech (hormonální hladiny a jejich změny, sexuální aktivita, manipulace v pochvě, celkové choroby ženy, antibiotická léčba apod.). Dozor nad endogenní poševní flórou je přisuzován laktobacilům. Jsou to grampozitivní aerobní nebo fakultativně anaerobní nepohyblivé tyče, některé z nich se podílejí již na cytolýze odlupujících se epitelových buňkách z povrchu poševních stěn nebo na fermentaci uvolněného glykogenu na glukozu. Hlavní úkol vaginálních laktobacilů: a) fermentace glukozy na kyselinu mléčnou b) produkce peroxidu vodíku, který je toxický pro některé bakterie a zastavuje jejich růst c) produkce bakteriocinů (sloučeniny bílkovinné povahy s baktericidním účinkem na některé organismy pouze na povrchu laktobacilů) (1) 4.2.4. Kyselé poševní ph Jeho stabilita je zajišťována kontinuálním štěpením glykogenu na kyselinu mléčnou (její ph je 3,0-3,5 ). V průběhu menstruačního cyklu však dochází k mírnému kolísání ph. Při menstruaci je při náhlém snížení obsahu glykogenu a v přítomnosti menstruační krve poševní ph nejvyšší. Vytvářejí se tak podmínky pro rozvoj aerobní flóry (enterokoky). Po menstruaci poševní ph klesá a v ekosystému jsou vysoce aktivní streptokoky, bakteroidy a koliformní bakterie. Uprostřed cyklu je poševní ph nejnižší a celý ekosystém je optimálně vyvážen (1). 13

5. FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ VAGINÁLNÍ EUMIKROBII K nejdůležitějším faktorům ovlivňujícím vaginální ekosystém patří: věk a hormonální stav organismu ženy hygienické návyky lokální a celková aplikace léků celkový zdravotní stav (imunitní, celková onemocnění, výživa) sexuální praxe a aktivita počet sexuálních partnerů způsob antikoncepce kouření přítomnost sexuálně přenosných onemocnění patologické změny na čípku (8) 5.1. Věk a hormonální stav organismu ženy Pro normální fungování vaginálního ekosystému hraje významnou roli estrogenní stimulace. Hladina estrogenů v prepubertálním období je velice nízká (vliv mateřských estrogenů mizí do tří týdnů po porodu), poševní stěna má jen minimální tloušťku, poševní ph je spíše alkalické a nenacházíme laktobacily. Pod vlivem estrogenů dochází v reprodukčním období, zvláště během gravidity, k významnému zvýšení kolonizace pochvy laktobacily. Po menopauze pochva svou hormonální ochranu ztrácí, sliznice atrofuje, laktobacily mizí, ph dosahuje spíše neutrálních hodnot a přibývá anaerobních bakterií. Během menopauzy rovněž dochází v důsledku nedostatečné estrogenní stimulace také ke snížení přirozené vlhkosti v pochvě. Tato ztráta se může projevit vedle pocitu suchosti i pálením v pochvě. Suchost vaginy může vést k bolestem při sexuální stimulaci, takže se žena může cítit méně vzrušená. Také při sexu může docházet k drobným poraněním, což narušuje přirozené prostředí poševní sliznice a napomáhá přemnožení různých bakterií a následnému vzniku infekcí (8). 14

5.2. Hygienické návyky Epidemilogické studie nacházejí statistickou vazbu mezi opakovanými kvasinkovými vaginitidami a používáním běžných mýdel s odds ratio (OR) 2,2 a vaginálními výplachy vodou OR 1,8. Nevhodnost poševních výplachů prokazuje i studie sledující vymizení kmenů Laktobacillus, produkujích peroxid vodíku u žen s bakteriální vaginózou s OR 2,5 pro vaginální výplachy. Poševní výplachy vodou, či dokonce vodou s mýdlem jsou u asymptomatických žen zcela nevhodné pro riziko narušení poševního prostředí. Obecně převládá názor, že nadměrná hygiena spíše narušuje přirozené prostředí pochvy a hráze. Dalším rizikovým faktorem je dlouhodobé zavedení menstruačních tamponů, které mohou být vodičem infekce (po vlákně a díky tomu, že tampon je cizí materiál v pochvě, může po něm přejít infekce jako po vodiči zvenčí do pochvy až k děložnímu hrdlu, ale i menstruační či slipové vložky je nutné často měnit. Vlhké a zapařené prostředí nahrává kvasinkám. Hygiena odívání klade důraz na nošení bavlněného spodního prádla, těsné kalhoty a silonové materiály negativně ovlivňují správnou kyselost pochvy (8). 5.3. Lokální nebo celková aplikace léků Typickým příkladem ovlivnění poševní flóry aplikací léků je podávání antibiotik. Jednorázová profylaktická aplikace antibiotika poševní flóru neovlivňuje. Při dlouhodobé aplikaci cefalosporinových nebo penicilinových antibiotik se zvyšuje prevalence pseudomonád a enterokoků, které jsou rezistentní na cefalosporiny. Důležitým prvkem stability poševní flóry je, že mikroorganismy, které kolonizují tkáň, jsou velmi dobře adaptované na toto prostředí. Dojde-li k narušení ekosystému, jsou schopny tkáň rekolonizovat (8). 5.4. Celkový zdravotní stav Celkový zdravotní stav organismu ženy má výrazný dopad i na správné 15

fungování poševního ekosystému. Typickým příkladem je infekce HIV, kde oslabený imunitní systém není schopen adekvátně reagovat na infekční podněty a pacienti jsou ohroženi smrtelnou infekcí způsobenou jinak běžnými komenzály. Dalším stavem, kdy je zvýšená incidence bakteriálních a kvasinkových infekcí, je diabetes mellitus. Zvýšená hladina glukózy v poševní sliznici a poševním sekretu sníží jejich kyselost a tedy i obranyschopnost vůči výše zmiňovaným infekcím. Všeobecně možno říci, že jakékoliv oslabení organismu autoimunitní onemocnění, nádorová bujení, obezita, kardiovaskulární poruchy, chronické infekce nebo dlouhodobá deprivace živin může vést k narušení poševního prostředí a vzniku infekce (8). 5.5. Sexuální praxe a aktivita Existuje vícero studií, které sledují výskyt poševních infektů v závislosti na sexuálních praktikách, promiskuitě, frekvenci styku a přítomnosti sexuálně přenosných onemocnění. Jednou z nejdůslednějších studií je multivariabilní logistická regresivní analýza faktorů asociovaných se vznikem bakteriální vaginozy u žen. Bylo jasně prokázáno, že bakteriální vaginóza nezávisle souvisí s černou rasou, kouřením, opakovaným nechráněným pohlavním stykem, vaginálním stykem po analním styku, sexuální praxí s mužem bez cirkumcize, sexuální promiskuitou, nedostatkem H 2 O 2 produkujících laktobacilů a přítomností HSV-2 sérových protilátek při první návštěvě (8). 5.6. Kouření Kouření představuje další rizikový faktor, který může zásadně ovlivnit poševní prostředí. Patomechanismus škodlivého působení cigaretového kouře na vaginální ekosystém spočívá v průniku toxických látek, jako např. nikotinu a kotininu, do cervikálního sekretu kuřaček. Důsledkem jeho toxického působení dochází ke změnám složení vaginálního ekosystému a k jeho náchylnosti ke vzniku infekcí (8). 16

5.7. Způsob antikoncepce Hormonální orální kontracepce a používání prezervativů signifikantně snížily výskyt bakteriální vaginózy. V protikladu aplikace IUD vedla k signifikantnímu nárůstu výskytu bakteriální vaginózy (8). 5.8. Patologické změny na čípku V diferenciální diagnostice porušeného poševního prostředí je třeba vždy myslet na možnost cervikálního původu genitálního fluoru. K hypersekreci cervikálních žlázek dochází za přítomnosti ekropia, ektopis nebo jiných cervikálních lézí. K nadměrné činnosti cervikálních žlázek může dojít i při jejich chronickém mechanickém dráždění v důsledku přítomného polypu nebo tumoru. Hnisavý cervikální fluor je typický pro chlamydiovou nebo gonokokovou endocervicitidu. Nevyhnutelnou součástí vyšetření žen s chronickým vaginálním fluorem nebo opakujícími se poševními infekcemi je proto vyšetření v gynekologických zrcadlech a provedení kolposkopie (nativní i rozšířené) (8). 6. PATOLOGICKÉ STAVY POHLAVNÍHO ÚSTROJÍ Ženské pohlavní ústrojí je tvořeno vulvou a pochvou. Vulva zahrnuje velké a malé stydké pysky, klitoris, ústí močové trubice a ústí pochvy. Vagina je dutý svalový orgán, který ve své dolní části ústí do vulvy a v horní části obkružují čípek děložní. Výše je uložena děloha, vejcovody a vaječníky. Jakákoliv část tohoto ústrojí může být postižena nějakou patologií, ale nejčastěší patologický proces této soustavy je zánět. Nejčastěji se zánět vyskytuje na úrovni vulvy a pochvy, vzhledem k tomu, že tvoří vstupní partii do pohlavního ústrojí. Zánět vulvy se nazývá vulvitis, zánět pochvy se nazývá vaginitis (nebo colpitis). Nejčastěji zánět postihuje současně vulvu i vaginu, pak mluvíme o vulvovaginitidě, méně často je zánět izolován jen na vulvu nebo vaginu (15). 17

Dále se může u žen vyskytnout zánět děložního hrdla cervicitis, zánět dělohy a zánět děložních přívěsků adnexitis (11). 6.1. Vulvovaginitis Záněty postihující současně vulvu i pochvu. Projevuje se výtokem svěděním nebo pálením zevních rodidel (6). Zánět se může projevovat i následujícími způsoby: výtok, pálení a řezání při močení, suchostí pochvy a bolestí při pohlavním styku (13). Zarudlé stěny poševní a nebo zarudlý zevní genitál. Objektivně nalézáme bolestivost na pohmat, zvýšené množství poševního sekretu, dyspareunie (9). 6.1.1. Příčiny infekce přehled K onemocněním která postihují současně vulvu i pochvu patří infekce vyvolané: protozoy a parazity bakteriemi infekce smíšené (bakteriální vaginóza) houbami (plísně a kvasinky) viry: herpes simplex virus 1 (HSV 1) a 2 (HSV 2), papilomavirus (HPV) (6) 6.1.2. Přehled vulvovaginitid Trichomoniáza Bakteriální vaginóza Aerobní vaginitis Vaginální kandidóza Laktobacilóza Cytolitická vaginóza Atrofická vaginitis Smíšená vulvovaginitis Nazařaditelná vulvovaginitis (13) 18

7. VULVOVAGINÁLNÍ KANDIDÓZA Kandidózy jsou druhým nejčastějším vyvolavatelem poševních infekcí. Předpokládá se, že 75% žen v reprodukčním věku minimálně 1x za život prodělá ataku kandidové infekce. Přibližně 40-50% těchto žen onemocní vaginální kandidózou 2x (10). Nejdůležitějším patogenem způsobujícím gynekologické kandidózy je Candida albicans, tvoří asi 80-90% všech případů (18). Původcem dalších 5-15% je C.glabrata, asi v 5% případů je přítomna C.tropicalis. Další druhy jsou vzácnější C.pseudotropicalis, C.crusei, C.parapsilosis. V současné době se nicméně pozoruje trend k vyššímu výskytu kandidóz způsobených non-albicans druhy, především C.glabrata a C.tropicalis. Tento vzestup je vzlášť nápadný v recidivujících případech kandidózy. Současný výskyt dvou druhů kandid je vzácný (2). Kandidy se řadí k dimorfním houbám, vyskytující se zároveň ve dvou morfotypech: jako oválné, či kulaté blastospory a jako vláknitá forma tvořící pravé hyfy (mycelia). Kulaté blastospory se množí pučením, při kterém je dceřinná buňka totožná s mateřskou. Kandida má ale také schopnost germinace tvorby zárodečných klíčků, vyrůstajících z blastospor, ze kterých se pak tvoří pravé hyfy. Za nepříznivých podmínek tvoří kandida rezistentní spory. Kandida zkvašuje různé cukry: glukozu, maltozu, sacharozu, ale nezkvašuje laktozu. Antigenní komplex je obsažen v buněčné stěně kandid a polysacharidů. Antigeny hyf se uvolňují do krve při diseminaci onemocnění (17). 7.1. Rozvoj infekce K rozvoji infekce musí kandidy projít třístupňovým procesem, který zahrnuje adhezi, germinaci a invazi (2). Adheze je rozhodující pro přežití blastospor. Adherence k hostitelským buňkám umožňuje kolonizaci sliznice. Kandida adheruje na receptor na povrchu hostitelské buňky obsahující fosfolipid a fibronektin. Adhezivem kandid je manamprotein, který je 19

také chrání před fagocytózou a zvyšuje jejich virulenci. Kmeny, které neprodukují mananprotein, nejsou virulentní. V adherenci jsou značné individuální rozdíly mezi ženami citlivost na infekci zvyšuje estrogen a hyperstrinní stavy tím, že zvyšuje nabídku fosfolipidových receptorů na povrchu hostitelských buněk. Dalším faktorem ovlivňujícím adherenci kandid je výskyt laktobacilů a zvýšená nabídka glykogenu. Germinace a tvorba hyf je spojená s invazivitou kandid, větší množství blastospor podporuje tvorbu mycelia a spouští invazi.vývoj mycelia opět pozitivně ovlivňuje estrogen. Penetrace a invaze do epitelu je umožněná tvorbou enzymu proteinázy, která má keratolytický účinek. Kandidózy také produkují proteolytické enzymy schopné destruovat imunoglobulin IgA (17). Rozvoj infekce může být ovlivněn i ze strany hostitele: Normální vaginální flora, zejména přítomnost laktobacilů narušuje germinaci kandid, některé druhy laktobacilů produkují bakteriální peroxid vodíku. Humorální imunita je zastoupena především imunoglobuliny typu IgA, v jejich produkci jsou však značné individuální rozdíly. Primárním obranným mechanismem hostitele je fagocytóza kandid (17). 7.1.1. Predispoziční faktory hostitel Predisponující faktory ze strany hostitele jsou: zvýšená hladina estrogenů, těhotenství, kombinovaná kontracepce (s vysokou dávkou estrogenů) (17,18) zvýšená nabídka cukru (diabetes mellitus, převaha sladkostí v dietě) léčba širokospektrými antibiotiky, narušující normální poševní floru (zvláště rizikové jsou tetracykliny, ampicilin, cefalosporiny). Významným rizikovým faktorem pro vznik kvasinkové vulvovaginitidy je také zvýšená lokální teplota a vlhkost, způsobená nošením těsného a neprodyšného 20

prádla a oblečení. Některé zdroje upozorňují také na koupání v chlorové vodě, parfémovaná toaletní mýdla a spreje, poševní tampony, mechanická antikoncepce a deficit zinku. (17). Těhotenství Během celého těhotenství je poševní sliznice vnímavější pro kvasinkovou infekci. Největší počet infekcí zaznamenáváme ve třetím trimestru. Vyšší hladina pohlavních hormonů způsobuje vyšší hladinu glykogenu v pochvě, což zlepšuje podmínku pro růst a množení kandid. Estrogeny zvyšují receptivitu poševní sliznice na adherenci kandid. Kandidy mají cytosolový receptor pro vazbu pohlavních hormonů. Hormony také urychlují tvorbu mycélií. Úspěšnosst léčby v graviditě je výrazně nižší. Hormonální kontracepce V několika studiích byla prokázána zvýšená kolonizace pochvy kandidami při užívání hormonální kontracepce s vysokými dávkami estrogenů. Při vzniku infekce se předpokládá obdobný mechanismus jako v graviditě. Studie z poslední doby, které sledovaly vliv hormonální kontracepce s nízkými hladinami estrogenů, neprokázaly vyšší incidenci kandidové infekce. Diabetes mellitus U diabetiček častěji prokazujeme kolonizaci pochvy kandidami. U neléčeného diabetu jsou častější symptomatické infekce. Přesto tyto ženy nemívají rekurentní formu onemocnění. Přestože je DM predispoziční faktor pro vulvovaginální kandidózu, nemá cenu provádět ogtt u žen s rekurentní formou onemocnění. Výtěžnost tohoto testu je minimální. U některých žen s rekurentní formou prokážeme souvislost s přejídáním sladkostmi a exacerbací infekce. Antibiotika Vulvovaginální kandidóza vzniká velmi často při a po celkové léčbě širokospektrými antibiotiky a často prokážeme i asymptomatické osídlení. Antibiotika vyhubí endogenní vaginální mikrobiální osídlení, které zabraňovalo kandidové infekci (12). 21

Faktory chování Úloha sexuálního chování zapřičiňuje často RVVC a byla podceňována. Výskyt nemoci dramaticky narůstá v druhé dekádě života, který je shodný s počátkem sexuální aktivity. Vrchol výskytu je ve třetí dekádě života, klesající u žen nad 40 let. Sexuální přenos organismů kandidy se může objevit během pohlavního styku. Zde se v některých případech poukazuje na to, že frekvence/periodičnost sexuálního styku má spojitost s akutní vaginitis (14). Další faktory Mezi faktory, které odpovídají za vyšší incidenci kandidové vulvovaginitis, patří těsně přiléhavé nylonové prádlo, které zvyšuje teplotu a vlhkost perinea. Naopak bavněné spodní prádlo je vhodné jako prevence onemocnění. Používání výplachů, deodorantů, parfémovaných toaletních pomůcek, či plavání v chlorovaných bazénech zvyšuje výskyt infekce. Poševní prostředí mohou ovlivnit různé chemické vlivy, lokální alergeny nebo hypersenzitivita. Tyto vlivy umožní změnu asymptomatického osídlení v aktivní infekci (12). 7.1.2. Klinický obraz V klinickém obraze dominují svědění a bílý hrudkovitý (tvarohovitý fluor, sliznice je překrvená, zarudlá, pokrytá bělavými povlaky. Invaze kandid do epitelu vede ke zpuštění zánětlivé reakce a ve sliznici se tvoří exsudát. Může se objevit bolestivost pochvy, dysparunie a dysurie (10). Nebývá přítomen zápach. Při vyšetření obvykle zajišťujeme erytém a otok labií a vulvy, na periferii mohou být drobné papulopostulky. V pochvě je přítomen erytém a bělavý výtok. Příznaky většinou začínají týden před začátkem menstruace a během krvácení se lehce zmírňují. Většinou je přímý vztah mezi množením kvasinek a příznaky onemocnění. U partnerů žen s kandidovou vulvovaginitidou může po styku vzniknout balanoposthitis. Většinou se projevuje zarudnutím, erytémem, prubitem nebo pálením penisu (12). 22

7.2. Rekurentní vulvovaginální kandidóza Začíná obdobně jako primární onemocnění. Průběh onemocnění bývá závažnější, protože probíhá v poškozené tkáni předchozími záněty (7). Akutní nákaza kandidami se obvykle rychle vyléčí, ale u některých žen se vyvine chronické nebo rekurující onemocnění. Rekurentní kandidová vulvovaginitida (RVVK) je definována jako čtyři ataky do roka s průkazem kandid (5). Sporadická nebo rekurentní forma vulvovaginální kandidózy (VVK) může být klasifikována jako primární či sekundární v závislosti na přítomnosti všeobecně uznávaných vyvolávajících příčin. Sporadická VVK je přiřazována k atakům vaginálních infekcí vyskytujících se v těhotenství nebo při působení známých exogenních faktorů (16). Při rekurenci kandidové vulvovaginitidy jde více o selhání buněčně zprostředkované imunity než humorální nebo vrozené. Pro udržení bezsymptomní kolonizace sliznic kandidami má význam reaktivita Th1 s tvorbou IL-2, IFN gama, IL-12 a slizničního IgA (5). 7.2.1. Patogeneze vzniku RVVC Po pečlivém vyšetření u většiny žen s tímto onemocněním nezjistíme žádnou vyvolávající příčinu. U těchto žen se vyhýbáme použití antibiotik, hormonální kontracepce, hormonální terapie. Nedoporučujeme jim nosit těsně přiléhavé syntetické spodní prádlo. Většina má nornální ogtt. Předpokládalo se, že vyvolávajícím faktorem je opakovaná reinfekce pochvy kvasinkami ze střevního zdroje nebo po pohlavním styku. Kvasinky mohou přetrvávat po léčbě v malém množství v pochvě a po určité době být zdrojem relapsu. Na opakované infekci se může podílet zvýšená virulence kandid, snížená slizniční imunita, hypersenzitivita, ztráta rezistence endogenní bakteriální flóry na osídlení (12). Střevní zdroj Při akutní vulvova ginální kandidóze řada studií prokázala přítomnost identických kmenů kandid v rektu. Jiné studie prokázaly menší shodu mezi osídlením 23

pochvy a rekta. Další studie neprokázaly přítomnost kandid v rektu i při symptomatické poševní infekci při dlouhodobé celkové terapii antimikotiky. Jiné kontrolované studie při perorální aplikaci nystatinu, který redukuje intestinální kolonizaci, neprokázaly redukci vaginálních infekcí. U některých žen můžeme prokázat přetrvávající osídlení rekta i bez poševní kolonizace (12). Sexuální přenos U partnerů žen s rekurentní vulvovaginitidou nacházíme přibližně 20% osídlení penisu identickými kmeny kandid. Osídlení je asymptomatické a je 4x častější než u partnera neinfikované ženy. Kandidy můžeme zjistit i v ejakulátu. Dosus chybí studie, která by prokázala, že sexuální přenos kvasinek je vyvolávajícím faktorem onemocnění (12). Široké spektrum klinických pozorování svědčí o tom, že více než jeden patogenní mechanismus je zodpovědný za sporadické či recidivní vaginální infekce. Protože je vysoký výskyt recidivních slizničních kandidózních infekcí u jedinců s poškozenou buněčnou imunitou (CMI), např. po transplantacích, u pacientů po kortikosteroidní léčbě, či pacientů s AIDS. Předpokládá se, že nedostatečnost specifické kandidové buněčné imunity hraje důležitou roli v náchylnosti k primární VVC a částečně k RVVC. Avšak není jasné, zda tyto předpokládané imunodificience u žen s RVVC jsou získané systémově nebo jsou skryté nebo začleněné ve vaginální sliznici a také hostitel. Organismy či exogenní faktory ovlivňují normální vaginální obranu (14). 7.2.2. Imunopatogeneze RVVC Běžně existují dvě teorie, které vysvětlují vzdorné, opakující se příklady idiopatických vaginitid u žen s RVVC. Opětovný výskyt vaginitidy s C.albicans se může objevit skrze časté opakované vaginální infekce nebo alternativně, skrze opětovné vaginální onemocnění následující po neúplné likvidaci organismů po výskytu RVVC. Vaginální opakovaná infekce zahrnuje postup C.albicans, dříve kompletně z vaginy odstraněné a nyní znovu 24

zavedené do vagíny sexuálním přenosem nebo rozšířením z gastrointestinálního traktu. Nesporné v pojetí opakované infekce u žen s RVVC je, že často jsou organismy Candidy znovu zavedeny do vagin žen s normálními vaginálními ochrannými organismy. Recidiva vaginálního onemocnění zahrnuje opakované případy, kdy organismy Candidy nebyly nikdy úplně eliminovány z vagíny a malé množství organismů neurčitou dobu přetrvává. Neúplná eliminace Candidy z vaginy je pravděpodobně kvůli používání fungistatik spíš, než fungiciálních antimykotických prostředků. Skutečnost, že většina následných případů RVVC je způsobena identickým kmenovým typem C.albicans z předchozího výskytu a to se zvláště kolonizačním průměrem (30-50%) a objevuje se u žen s RVVC za 1 měsíc po skončené krátkodobé léčbě, podporuje tvrzení, že pacienti s RVVC strádají spíš relapsem vaginitidy než opakovanou infekcí. Opakující se vaginitidy se mohou objevit kvůli změnám v organismu a nebo v hostiteli. Panuje domněnka, že jako výsledek změn spontánních vnitřních mikrobiálních mechanismů nebo lokálních změn vaginálního prostředí se organismy Candidy stávají více virulentní (např. tím, že jsou přilnavější, pozměněním fenotypu nebo antigenní modulací) a tudíž existující silnou imunitní obranou (14). 7.2.3. Diagnóza onemocnění Klinická diagnóza je založena na anamnéze a fyzikálním vyšetření. Pozitivní kultivační nález z pochvy může odrážet kolonizaci a nelze ho použít jako jediný základ pro diagnózu. U většiny žen s potížemi a příznaky můžeme diagnózu lehce stanovit na základě jednoduchého mikrobiálního vyšetření vaginálního sekretu. Vyšetření nativního preparátu potvrdí přítomnost kvasinek a mycélií a vyloučí přítomnost klíčových buněk a trichomonád. Při negativním mikroskopickém vyšetření je nezbytné provést kultivaci (Sabouraudova, Nickersonova půda i vyšetření citlivosti k antimykotikům).další metodou s dobrou citlivostí je vyšetření barvených preparátů (dle Grama) (12). 25

7.2.4. Léčba RVVC Léčba žen s rekurentním onemocněním je velmi svízelná. Před zahájením terapie musíme potvrdit diagnózu rekurentní kandidové vulvovaginitis. Je nezbytné identifikovat a vyloučit všechny predispoziční faktory. Musíme léčit diabetes, vysadit hormonální kontracepci nebo jinou hormonální (estrogenovou) terapii. Je-li to možné vysadíme imunosupresivní nebo kortikoidní terapii. Některé studie prokázaly, že při dlouhodobé aplikaci antimykotik nepřináší vysazení nízkodávkované kontracepce žádné výhody. Ženám musíme doporučit vhodné spodní prádlo, nepoužívat některé toaletní přípravky a pomůcky. Není vhodné se koupat v bazénech. U žen v rizikových skupinách musíme vyloučit HIV infekci. Je nutná dlouhodobá profylaktická aplikace antimykotik (flukonazol, alternativně lze i azolová antimykotika) (12). 8. ZÁVĚR Přítomnost identických kmenových typů C.albicans a načasování po sobě jdoucích, opakovaných případů vypovídá o relapsu jako jevu, spíš než o opakované infekci. Většina žen s RVVC má normální hladiny neimunitních faktorů a systémová imunita předchází počátku narušení, domníváme se, že ženy s idiopatickou RVVC strádají relapsujícími vaginitidami, jako důsledkem změn v normálních ochranných mechanismech obrany hostitele na vaginální sliznici. A co více, spekulujeme o tom, že tato lokální dysfunkce je spojená s CMI, specifickou pro Canididu, spíše než s vrozenou nebo humorální imunitou (3). 26

9. SEZNAM ZKRATEK AIDS Acguired Immunodeficiency syndrome syndrom získané imunodeficience CMI buněčná imunita DM Diabetes mellitus H 2 O 2 peroxid vodíku HPV Papilomavirus HSV 1,2 Herpes simplex virus IFN γ Interferon Ig A Imunoglobulin typu A IL 2 Interleukin 2 IL 12 Interleukin 12 IUD Intrauterine contraceptive device nitroděložní tělísko ogtt orální glukózový toleranční test OR odds ratio poměr dvou podílů pravděpodobností, míra reletivního rizika STD sexually transmitted diseases sexuálně přenosné nemoci RVVC rekurentní vulvovaginální kandidóza Th 1 označení subpopulace pomocných helper Th lymfocytů VVC vulvovaginální kandidóza 27

10. LITERATURA 1. Citterbart K. et.al., Gynekologie, Galén (2001),107-114 2. Čepický P., Vulvovaginitis, (Moderní gynekologie a porodnictví 10,2001,3,s.285-292) 3. Fidel Paul L.Jr a Sobel Jack D., Immunopathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis, (Clinical microbiology reviews 9, July 1996, p.335-348), dostupné z: < www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc172897/pdf/090335.pdf > 4. Gynekologie Gynekologické záněty [30.6.2009], dostupné z: < http://vnl.xf.cz/gyn/gyn-zanety.php > 5. Infekční choroby Rekurentní kandidová vulvovaginitida [23.6.2010], (Medicína,7, 23.8.2000,s.16-17), dostupné z: < http://www.zdrava-rodina.cz/med/med0700/med0700_27.html > 6. Kobilková J. et.al., Základy gynekologie a porodnictví, Galén (2005),76-106 7. Kolařík D., Racionální antimikrobiální léčba v gynekologii, [3.11.2009], dostupné z: < http://www.fnb.cz/gyn/informace/atb/atb_terapie.htm > 8. Krajčovičová R., Hudeček R., Faktory ovlivňující vaginální eumikrobii, [2.3.2010], (Praktická gynekologie,2008,12/4), dostupné z: < http://www.praktickagynekologie.cz/pdf/pg_08_04_03.pdf > 9. Kuřitka M., Vinšova H., Gerichová R, Mužíková D., Kombinovaný antibiotický a antimykotický vaginální preparát polygynax v léčbě vulvovaginitis, [3.11.2009], dostupné z: < http://www.praktickagynekologie.cz/ > 10. Mašata J., Jedličková A. a kol., Infekce v gynekologii, Maxdorf (2006), s.22-50 11. Mašata J., Jedličková A. a kol., Infekce v gynekologii a porodnictví a základy jejich antiinfekční léčby, Maxdorf (2004),365str. 12. Mašata J., Jedličková A., Přehled nejčastějších vulvovaginálních infekcí, [2.3.2010], (Praktická gynekologie 2/02), dostupné z: < http://www.praktickagynekologie.cz/pdf/pg_02_02_08.pdf > 13. Návod k použití vulvovaginitidy, [14.10.2010], (Angis Revue, číslo 3/2008 ), dostupné z: < http://www.angis.cz/angis_revue_clanek.php?cid=38 > 14. Sobel Jack D., Vulvovaginal candidosis: epidemiologic, diagnostic and therapeutic considerations. Am. J. Obstet. Gynekol. 178(2):203-211 28

15. Šálek O., Záněty rodidel vulvovaginitidy, [3.11.2009], dostupné z: < http://ordinace-mudrsalek.wbs.cz/zanety_rodidel.html > 16. Špaček J.,Buchta V., Jílek P., Rekurentní vulvovaginální kandidóza, Gynekolog, 9, 2000, s.274-280 17. Tőmőlová Z., Zmrhal J., Mykotické vulvovaginitidy v našich ambulancích, [3.11.2009], dostupné z : < http://www.praktickagynekologie.cz/index.htm > 18. Záněty v gynekologii,[3.11.2009], dostupné z: < http://www.stefajir.cz/files/zanetycyn.doc > 19. Ženské záněty, [ 17.4.2010], dostupné z: < http://www.zenskezanety.cz/ > 29