VYSOKÁ ŠKOLA EKONOMICKÁ V PRAZE

VYSOKÁ ŠKOLA EKONOMICKÁ V PRAZE Fakulta managementu v Jindřichově Hradci DIPLOMOVÁ PRÁCE Bc. Pavlína Gablerová 2010

VYSOKÁ ŠKOLA EKONOMICKÁ V PRAZE Fakulta managementu v Jindřichově Hradci Institut managementu zdravotnických služeb RAKOVINA PRSU Diplomant: Bc. Pavlína Gablerová Vedoucí diplomové práce: MUDr. Rudolf Střítecký J. Hradec, duben 2010

PROHLÁŠENÍ Prohlašuji, ţe jsem diplomovou práci na téma Rakovina prsu vypracovala samostatně a všechny citace a parafráze řádně vyznačila v textu. Veškerou pouţitou literaturu a podkladové materiály uvádím v přiloţeném seznamu literatury. V Jindřichově Hradci, duben 2010 Podpis studenta

TACE V této práci je téma karcinomu prsu zpracováno spíše obecně a zaměřeno hlavně na rizikové faktory vzniku. V teoretické části jsou popsány obecné poznatky o rakovině prsu jako její stádia nebo léčba. Praktická část je zaměřena na dosud objasněné rizikové faktory, které mají určitou souvislost s diagnostikou rakoviny prsu. Jakou mírou se podílejí na pravděpodobnosti výskytu? Můţeme je eliminovat? Je provedeno srovnání rizikových faktorů zkoumaných v České republice, Anglii, Austrálii a Spojených státech amerických. ANNOTATION In this work the topic of breast cancer treated more generally and mainly focused on risk factors for the development. The theoretical part describes the general knowledge about breast cancer as a stage or treatment. The practical part is to have clarified the risk factors that have some bearing on the diagnosis of breast cancer. What level are involved in the probability of occurrence? Can we eliminate them? As a comparison of risk factors examined in the Czech Republic, England, Australia and the United States. KLÍČOVÁ SLOVA Rakovina, prs, karcinom, benigní, maligní, léčba, screening, rizikové faktory KEY WORLDS Cancer, breast, carcinoma, benign, malignant, treatment, screen, risk factors

PODĚKOVÁNÍ Tímto bych chtěla poděkovat mému vedoucímu práce MUDr. Rudolfu Stříteckému za odborné vedení, podnětné připomínky a rady. Dále bych chtěla poděkovat mému oponentovi, panu primáři Kriţanovi, který byl tak laskav a našel si čas na ohodnocení mé práce. Také bych chtěla poděkovat svým rodičům, kteří mě po celé vysokoškolské studium plně podporovali.

Obsah ÚVOD... 8 1 Onkologie... 9 1.1 Definice rakoviny... 9 1.2 Prevence... 9 1.3 Diagnostika... 11 1.4 Rozdělení nádorů... 11 1.5 Výskyt rakoviny v České republice... 12 2 Rakovina prsu... 15 2.1 Rizikové faktory... 15 2.2 Diagnostika... 16 2.2.1 Klinické vyšetřovací postupy... 16 2.2.2 Radiodiagnostika... 17 2.2.2.1 Neinvazivní zobrazovací metody... 17 2.2.2.2 Invazivní zobrazovací metody... 18 2.3 Patologie... 19 2.3.1 Benigní onemocnění mléčné ţlázy... 19 2.3.2 Maligní onemocnění mléčné ţlázy... 19 2.3.3 Metastázy karcinomu prsní ţlázy... 19 2.4 Rozsah onemocnění... 19 2.4.1 TNM klasifikace:... 20 2.4.2 Stádia onemocnění... 20 2.5 Léčba... 22 2.5.1 Systémová léčba... 22 2.5.2 Chirurgická léčba... 25 2.5.3 Radiační léčba... 25 2.5.4 Nádorové markery... 26 2.6 Mamografický screening... 26 2.7 Situace v ČR... 27 2.7.1 Grafické vyjádření... 28 2.8 Výskyt rakoviny prsu v EU... 28 2.9 Mortalita... 28 3 Rizikové faktory vzniku rakoviny prsu... 30

3.1 Česká republika... 30 3.1.1 Pohlaví... 30 3.1.2 Věk... 30 3.1.3 Konzumace alkoholu... 31 3.1.4 Kouření... 31 3.1.5 Vystavení estrogenu... 31 3.1.6 Rodinná anamnéza karcinomu prsu... 31 3.1.7 Regionální rozdíly... 32 3.1.8 Další rizikové faktory... 33 3.2 Situace v zahraničí... 34 3.2.1 Austrálie... 34 3.2.2 Anglie... 43 3.2.3 Spojené státy americké... 49 3.2.4 Porovnání rizikových faktorů... 54 ZÁVĚR... 63 POUŢITÉ ZDROJE... 65 SEZNAM TABULEK... 68 SEZNAM GRAFŮ... 70 SEZNAM PŘÍLOH... 71

ÚVOD Rakovina je druhou nejčastější příčinou úmrtí ve světě. Podle nejnovějších poznatků kaţdý třetí člověk onemocní během svého ţivota nádorem. I kdyţ v České republice zaujímá v incidenci první místo rakovina kůţe, nejvíce je v poslední době diskutována rakovina prsu, a to především díky probíhajícímu screeningovému programu. Na základě výsledků tohoto programu vyplývá, ţe kaţdých pět hodin zemře v České republice na rakovinu prsu jedna ţena. To je přibliţně 5 ţen denně, 35 týdně, 140 měsíčně, 1680 ročně. A přitom ve většině případů je tento typ rakoviny, pokud je zachycen včas, snadno léčitelný. Teoretická část bude zaměřena na obecné poznatky o rakovině prsu jako i o rakovině samotné. Bude popsáno několik existujících metod diagnostiky, pomocí kterých se určuje druh patologického nálezu. Podle rozsahu onemocnění se následně volí vhodná léčba. Jednotlivé typy léčby jsou následně popsány. Jednotlivé kapitoly teoretické části jsou popsány jednoduchým jazykem bez uţití sloţité lékařské terminologie, pro porozumění široké veřejnosti. Jelikoţ u rakoviny prsu neexistuje jeden výrazný rizikový faktor, jako třeba u rakoviny plic, je důleţitá především prevence. Díky prevenci můţe být karcinom zachycen v takovém stádiu, kdy je léčba poměrně snadná a nejméně zatěţující pro organismus. Proto se zaměřím ve své práci na rizikové faktory, jejichţ výskyt předurčuje zvýšené riziko rakoviny prsu. Jelikoţ v České republice neběţí screeningový program tak dlouho a v takové míře, aby se dalo mluvit o relevantních výsledcích, pokusím se porovnáním se zahraničím objasnit, na které rizikové faktory by se mělo více přihlíţet při prevenci před tímto onemocněním. Pro porovnání jsem si vybrala tři zahraniční destinace. Anglii, která se nachází v podobných zeměpisných šířkách jako Česká republika. A dvě země, které se svými ţivotními podmínkami značně liší, a to Austrálii a Spojené státy americké. Bude zajímavé sledovat, jak je v jednotlivých zemích na problém zvyšující se incidence rakoviny prsu nahlíţeno a co je uskutečňováno v rámci jednotlivých rizikových faktorů jako preventivní opatření. Samozřejmě je jasné, ţe kaţdá země bude mít jiný výčet rizikových faktorů a proto by mohlo být přínosem, vzít si příklad ze zahraničí a ve vlastních podmínkách daný rizikový faktor rozpracovat. Obecně jsou za rizikové faktory rakoviny prsu povaţovány především pohlaví a věk, ale existují i jiné faktory, díky kterým se zvyšuje riziko výskytu? Nebylo by moţné tyto rizikové faktory eliminovat a tím riziko sníţit? Na tyto a jiné otázky se pokusím během vypracování této práce odpovědět. 8

1 Onkologie 1.1 Definice rakoviny Obecně lze říci, ţe rakovina je jakékoliv nekontrolovatelné mnoţení určité skupiny buněk. Pokud se buňky začnou nekontrolovaně dělit a růst, dochází k poruše jejich DNA. Následkem toho jsou utlačovány buňky v okolí. Postupem času se těmto buňkám podaří proniknout do krevního oběhu, díky kterému se rozšíří do jiných částí organismu. Tělo začne přicházet o ţiviny a jsou vyčerpávány jeho zásoby. V konečné fázi tyto nekontrolovaně se šířící buňky zahubí svého nositele. 1 1.2 Prevence Preventivní akce by měly představovat značnou část klinické praxe, prováděnou buď na úrovní individuálního pacienta, nebo na úrovni celé společnosti. Kaţdý z nás jistě ocení, kdyţ se budeme moci díky zásahu lékařů určitým druhům nemoci vyhnout, či budou zachyceny ve stádiu, které nebude ještě vyţadovat náročnou a zatěţující léčbu. Onkologická prevence znamená předvídání a přecházení neţádoucím událostem, souvisejícím se vznikem a progresí zhoubných nádorů. Onkopreventivní opatření lze strukturovat ve čtyřech kategoriích: primární prevence, sekundární prevence, terciární prevence, kvartérní prevence. 2 Primární prevence Jejím cílem je pokles výskytu zhoubných nádorů. Zaměřuje se především na sníţení, případně aţ eliminaci rizikových faktorů, které mají prokazatelný vliv na vznik malignat. V současné době je potřeba podporovat zejména: boj proti kouření, zejména u mladších věkových skupin a u ţen; boj a alkoholismem; ochrana kůţe před neúměrným slunečním zářením; vakcinaci proti hepatitidám a papilomavirům; výchovu ke zdravé výţivě a zdravému ţivotnímu stylu. 3 1 http://www.lecba-rakoviny.cz/jak-vznika-rakovina 2 http://www.linkos.cz/odbornici/vzdelavani/1_06/09.pdf 3 http://www.linkos.cz/odbornici/onkologie/onkoprevence.php?t=1 9

Sekundární prevence Jedná se o zaměření na záchyt nádorových onemocnění v časném, plně vyléčitelném stádiu. V České republice je na této úrovni prevence důsledně sledován pouze výskyt rakoviny prsu. Proto je nutné lépe propracovat a podporovat i ostatní druhy nádorových onemocnění, pomocí: screeningu rakoviny hrdla děloţního; screeningu rakoviny tlustého střeva a konečníku; včasného aktivního vyhledávání jedinců se zvýšeným dědičným rizikem vzniku nádorů na základě rodinné anamnézy; preventivních onkologických prohlídek na základě specifických věkových rizik; pilotních studií zaměřených na metodologii časného záchytu rakoviny plic u rizikových skupin. 4 Terciární prevence Jejím cílem je zachytit případný návrat nádorového onemocnění po primární léčbě. Důleţité je stanovení odpovědnosti za pacienta, která je často velmi nejasná a tak můţe vést ke zpoţdění diagnostiky nádorové rekurence či nesprávnému posouzení dalších léčebných moţností. Indikátorem kvality terciární prevence je doba přeţití nemocných s nádory primárně diagnostikovanými v klinickém stádiu I. -III. Proto je třeba, zvláště s vyuţitím ekonomických nástrojů zdravotních pojišťoven, podporovat: povinnost označit zdravotnické zařízení a lékaře odpovědné za onkologicky nemocného po primární léčbě; povinnost konzultace kaţdého případu návratu nádorového onemocnění v jednom z garantovaných onkologických center. 5 Kvartérní prevence Jedná se o předvídání a předcházení důsledků u nevyléčitelného nádorového onemocnění. I kdyţ se u této fázi nemoci můţe zdát prevence jiţ zbytečnou, můţeme díky ní pacientům zajistit prodlouţení délky ţivota a zvýšení jeho kvality. Je třeba: akceptovat, ţe preventivní myšlení se týká i pokročilých případů nádorového onemocnění, které mají pouze jiné organizační a léčebné nástroje; 4 http://www.linkos.cz/odbornici/onkologie/onkoprevence.php?t=2 5 http://www.linkos.cz/odbornici/onkologie/onkoprevence.php?t=3 10

zajistit všem nemocným s nevyléčitelným nádorovým onemocněním včas moţnost odborné konzultace; zajistit podle potřeb nemocného včas psychologickou, duchovní a sociální podporu. 6 Obrázek 1: Stupně prevence 7 1.3 Diagnostika Při diagnostice nádorového onemocnění se pouţívají různé skupiny metod: biochemické metody zahrnují vyšetření vzorků tělních tekutin na přítomnost a mnoţství určitých látek; genetické metody zkoumají změny v DNA; cytologické metody hledají přítomnost určitých buněk, které by svědčily pro nádorové onemocnění; bioptické metody jedná se o odběr tkání pro histologické vyšetření; zobrazovací metody zkoumají přítomnost nádorové hmoty na snímcích těla. 8 1.4 Rozdělení nádorů Biologická povaha Benigní nezhoubné nádory. Pomalu zvětšují svůj objem a stlačují okolní buňky. Jsou ohraničené, a proto se vyoperovávají většinou snadno, neopakují se a nevytvářejí sekundární loţiska, tzv. metastáze. Maligní zhoubné nádory. Rostou rychle a šíří se do okolních tkání bez souvislosti s hlavní masou nádoru. Jsou neohraničené, rostou infiltrativně. Vyoperování je nesnadné 6 http://www.linkos.cz/odbornici/onkologie/onkoprevence.php?t=4 7 Klinická epidemiologie Prof. MUDr. Vladimír Janout, CSc. 8 http://www.lecba-rakoviny.cz/diagnostika 11

a většinou recidivují, tzv. opakují se. Vyskytují se však i opouzdřené nádory, které se dají lehce operativně odstranit, a přesto dochází k recidivě. V některých případech se ve formě buněčných embolů dostávají krevní cestou do jiných orgánů, kde vytvářejí vzdálené metastáze. 9 Anatomické hledisko Podle tohoto hlediska se posuzuje, z jakého typu orgánu nádor vyrůstá. Histologické hledisko Hledisko pomáhá určit histologické tvary nádoru, jako například papilární, tubulární, rohovějící. 10 Histogenetické hledisko Podle tohoto hlediska se nádory rozdělují na: epitelové nádory; nádory oblasti nervového systému; mezenchymové nádory. 11 1.5 Výskyt rakoviny v České republice Kaţdý třetí obyvatel České republiky onemocní rakovinou a kaţdý čtvrtý pacient pak na nádorové onemocnění zemře. Počet onemocnění nejčastějšími typy nádorů neustále narůstá. Jedná se především o nádory kůţe, plic, tlustého střeva, prsu a prostaty. U ţen zaujímají první místo v počtu onemocnění nádory kůţe, následovány nádory prsu a hrdla dělohy. U muţů se nejvíce vyskytuje také nádorové onemocnění kůţe, následováno nádory plic a kolorekta. 12 Následující tabulky jsou zpracovány z údajů národního onkologického registru a uvádějí věková specifická rizika u muţů a ţen. V tabulkách se vyskytuje relativní incidence, coţ je počet případů na 100 000 obyvatel a absolutní incidence, která vyjadřuje počet případů v České republice za rok. 9 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 10 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 11 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 12 Vyhněte se rakovině, Jan Ţaloudník 12

ŢENY (údaje v %) Tabulka č. 1: Výskyt rakoviny u žen dle věkových kategorií 13 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 ri 16 ri 45 ri 113 ri 167 ri 215 ri 320 ri 320 ai 60 ai 200 ai 416 ai 574 ai 681 ai 1206 ai 1890 nádory kůţe 8 11 8 11 14 17 17 nádory prsu 2 2 7 15 25 26 nádory hrdla dělohy 45 68 57 45 25 13 nádory děloţního těla 1 2 4 5 nádory vaječníků 5 5 1 5 4 6 7 nádory plic 1 2 3 nádory kolorekta 5 2 2 2 3 4 7 nádory jícnu-ţaludku 1 1 1 2 nádory slinivky 1 1 1 nádory ţlučníkových cest 1 1 ŢENY (údaje v %) Tabulka č. 2: Výskyt rakoviny u žen dle věkových kategorií 14 80 a 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 více ri 615 ri 791 ri 1064 ri 1413 ri 1765 ri 2155 ri 2748 ai 2397 ai 2331 ai 2610 ai 3738 ai 4403 ai 3971 ai 2355 nádory kůţe 17 19 18 21 25 27 26 nádory prsu 26 22 18 17 14 12 11 nádory hrdla dělohy 8 5 4 3 2 2 1 nádory děloţního těla 8 9 9 8 6 5 2 nádory vaječníků 6 5 5 4 3 3 2 nádory plic 5 6 6 5 5 4 4 nádory kolorekta 8 11 11 13 13 14 15 nádory jícnu-ţaludku 2 2 3 2 3 4 7 nádory slinivky 2 2 3 3 4 4 4 nádory ţlučníkových cest 1 1 3 3 3 4 5 13 Vyhněte se rakovině, Jan Ţaloudník 14 Vyhněte se rakovině, Jan Ţaloudník 13

MUŢI (údaje v %) Tabulka č. 3: Výskyt rakoviny u mužů dle věkových kategorií 15 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 ri 21 ri 32 ri 46 ri 58 ri 89 ri 170 ri 352 ai 81 ai 147 ai 177 ai 207 ai 290 ai 646 ai 1422 nádory kůţe 13 12 23 24 22 19 nádory plic 1 3 2 8 10 16 nádory kolorekta 3 5 6 8 10 12 nádory prostaty 1 1 nádory varlat 19 29 38 25 21 5 2 nádory jícnu-ţaludku 3 4 6 7 nádory slinivky 1 2 4 nádory ţlučníkových cest nádory jater 1 1 2 nádory ledvin 1 1 1 5 7 7 MUŢI (údaje v %) Tabulka č. 4: Výskyt rakoviny u mužů dle věkových kategorií 16 80 a 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 více ri 651 ri 1087 ri 1607 ri 2423 ri 3223 ri 3917 ri 4687 ai 2442 ai 2949 ai 3358 ai 4939 ai 5215 ai 4000 ai 1492 nádory kůţe 18 17 19 21 22 24 30 nádory plic 20 23 21 29 16 13 8 nádory kolorekta 14 15 14 15 15 15 15 nádory prostaty 2 4 8 11 14 15 15 nádory varlat 1 nádory jícnu-ţaludku 6 5 5 5 4 5 7 nádory slinivky 3 3 3 3 3 3 3 nádory ţlučníkových cest 1 1 1 1 1 1 2 nádory jater 2 2 1 2 2 2 1 nádory ledvin 7 6 7 5 4 4 4 15 Vyhněte se rakovině, Jan Ţaloudník 16 Vyhněte se rakovině, Jan Ţaloudník 14

2 Rakovina prsu Rakovina prsu je nekontrolovatelný růst abnormálních buněk v jednom nebo obou prsech, coţ způsobuje růst nádorový. Některé buňky rostou v místech bez ovlivnění okolních tkání, v tom případě se jedná o nádory nezhoubné, zatímco jiné mají schopnost metastázovat a ohrozit fungování jiných orgánů. Tyto nádory jsou ţivot ohroţující a nazývají se maligní. 17 Karcinom prsu u muţů I Kdyţ je rakovina prsu záleţitostí zejména ţenského pohlaví, vyskytuje se i u muţské populace, ovšem velmi vzácně. Poměr výskytu u muţů a ţen je 1:135. Výskyt představuje asi 0,17% ze všech zhoubných nádorů muţské populace. Patologické mechanismy jsou analogické jako u karcinomu prsu ţen. Významná role při tomto onemocnění u muţů je přidělována estrogenům. Karcinom prsu u muţů je nejčastější po 50. roce ţivota. 18 2.1 Rizikové faktory Jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů, bez ohledu na věk a pohlaví, je genetická predispozice. Ţeny, v jejichţ rodině se vyskytl první stupeň diagnózy rakoviny prsu, mají dvakrát takovou pravděpodobnost, ţe se tento druh rakoviny vyskytne i u nich samotných. Pokud se v rodině vyskytl první stupeň u dvou nebo více členů je pravděpodobnost výskytu tří aţ čtyř násobná. U 15% aţ 20% ţen, které přeţijí rakovinu prsu, je rakovina znovu diagnostikována během následujících 20 let. Jedním z dalších prokazatelných faktorů, které podporují výskyt rakoviny prsu u ţen, je zahájení menstruace v útlém věku a pozdní nástup menopauzy. Tedy délka doby, po kterou je tělo vystaveno hormonálnímu působení. Dalším důleţitým faktorem je hormonální substituční terapie, která byla vyvinuta jako léčba ke zmírnění klimakterických obtíţí u postmenopauzálních ţen. Několik velkých epidemiologických studií ukázalo, ţe právě hormonální substituční terapie zvyšuje riziko rakoviny prsu u uţivatelek. Nadměrné riziko klesá po ukončení léčby. Podle výskytu rakoviny prsu v jednotlivých zemích, by se daly za rizikový faktor označit i stravovací návyky, vzhledem k tomu, ţe je velký výskyt tohoto typu onemocnění v Evropě, naproti třeba Japonsku nebo Indii. Podle World Cancer Research Fund (Americký institut pro výzkum rakoviny, potraviny a výţivu, fyzickou aktivitu a prevenci rakoviny), jsou za rizikové povaţovány dva výţivové faktory, které jednoznačně souvisí s výskytem rakoviny prsu a to konzumace alkoholu a nadváha. U ţen po menopauze, které jsou obézní, je o 30% větší 17 http://www.euphix.org/object_document/o5610n27171.html 18 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 15

pravděpodobnost rozvoje onemocnění v porovnání s ţenami s normální váhou. A naopak u ţen v premenopauzálním období, při kaţdém zvýšení BMI o 5 jednotek, je výskyt rakoviny prsu sníţen o 15%. S tím souvisí fyzická aktivita, která podle amerického institutu pomáhá k udrţování zdravé tělesné hmotnosti. Ovšem souvislost mezi ostatním potravinářským zboţím, skupinou zboţí, stopovými látkami, mikroţivinami nebo antioxidanty s výskytem rakoviny není prokázána. 19 2.2 Diagnostika 2.2.1 Klinické vyšetřovací postupy Anamnéza Zaznamenává se rodinná anamnéza, tedy výskyt karcinomu v rodině. A to v přímé či nepřímé příbuzenské linii. Sleduje se dřívější onemocnění karcinomem, údaje o menarché, porodech a kojení. Dále se anamnéza týká také hormonálního stavu. 20 Samovyšetření Nejlepším obdobím pro samovyšetření prsu je období po skončení menstruace, tedy v první polovině cyklu, a to v měsíčních intervalech. První část vyšetření se provádí pohledem, při kterém se sledují změny ve tvaru a velikosti prsu. Dále se sledují vtaţená místa na kůţi nebo naopak vyklenutí, případně i barevné změny. Poté následuje vyšetření pohmatem. Jedná se o vyšetření okolí dvorce, dvorce a bradavky. K samovyšetření prsu patří i vyšetření podpaţí. Toto samovyšetření je prováděno jak v sedě, tak ve stoje. 21 Obrázek 2: Samovyšetření prsu 22 19 http://www.euphix.org/object_document/o5145n27171.html 20 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 21 http://www.anamneza.cz/moduly/stranka.php3?id=262 22 http://www.anamneza.cz/moduly/stranka.php3?id=262 16

Obrázek 3: Samovyšetření prsu 23 2.2.2 Radiodiagnostika 2.2.2.1 Neinvazivní zobrazovací metody Mamografie Pomocí mamografu je prováděn rentgen prsu. Pouţívá se k nalezení zhoubného nádoru prsu u ţen. Mamografie můţe pouze vyslovit názor na podezření na zhoubný nádor prsu. Diagnózu s konečnou platností potvrdí aţ odběr drobného vzorku tkáně, tzv. biopsie a následné histologické vyšetření. Naproti tomu ultrazvuk slouţí k vytvoření obrazu vyšetřovaného orgánu pomocí ultrazvukových vln. Pouţívá se převáţně u mladých ţen, které nelze dobře vyšetřit mamografem. 24 Duktografie Druh vyšetření, které se provádí u ţen se sekrecí z bradavky, zvláště pokud je výrazná, krvavá a jednostranná. Duktografie se provádí pomocí mamografu, jen s tím rozdílem, ţe se do ústí mlékovodu tenkou kanylou vstřikuje kontrastní látka. Tím se na snímcích zobrazí i vnitřek mlékovodů. 25 23 http://www.anamneza.cz/moduly/stranka.php3?id=262 24 http://www.linkos.cz/pacienti/prso_clanek.php?t2=1 25 http://www.mamocentrum.eu/folder/i_f_duktografie.html 17

Ultrasonografie Vedle mamografie je hlavní zobrazovací metodou v mamodiagnostice. Zařazuje se jako doplňková metoda u screeningovaných ţen nad 40 let věku. Pro ţeny do 40 let věku je první zobrazovací metodou, stejně jako u ţen těhotných či kojících. Ultrasonografie umoţňuje rozlišení cystického nebo solidního útvaru. 26 Magnetická rezonance prsů Jedná se o kontrastní dynamické vyšetření. Proti klasickým mamodiagnostickým metodám poskytuje nejen kontrastní obraz, ale i funkční informaci. Lze tedy objevit i karcinom ve stádiu, kdy pro malou velikost nebo pro charakter růstu, nevyvolává změny v morfologickém obrazu mléčné ţlázy. Magnetická rezonance prsu nenahrazuje mamografii ani sonografii, je vţdy doplňující nadřazenou metodou 27. Scintimamografie Nezobrazuje nádory menší neţ 1 cm, proto jsou diagnostické moţnosti této metody značně omezeny. V současné době její diagnostický přínos spočívá především v zobrazení patologicky infiltrovaných axilárních uzlin. 28 Výpočetní tomografie Tato vyšetřovací metoda není vyuţívána v primární diagnostice, slouţí pouze k ověření vztahu nádorového procesu k hrudní stěně. Uplatňuje se v diagnostice pouze ojediněle. 29 2.2.2.2 Invazivní zobrazovací metody Invazivní metody neboli bioptické se staly v posledních letech nedílnou součástí mamodiagnostiky. Biopsie je vţdy prováděna pod kontrolou zobrazovacích metod. Biopsie Jedná se o odběr tkáně pro histologické vyšetření u nejednoznačných a podezřelých nálezů. Díky této metodě došlo v poslední době ke sníţení zbytečných operací pro nezhoubné nádory. Výkon se provádí výhradně za kontroly zobrazovacích metod, aby bylo moţné zavézt jehlu přímo do místa, kam je potřeba. 30 26 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 27 http://www.mamo.cz/index.php?pg=pro-lekare--indikace--indikace-k-mr-vysetreni-prsu 28 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 29 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 30 http://www.mamocentrum.eu/folder/i_d_punkcni.html 18

Speciálním druhem biopsie je tzv. core-cut biopsie, coţ je vyšetření, které se provádí v případech nejednoznačného nálezu při mamografickém či ultrazvukovém vyšetření. Odebírá se vzorek tkáně z místa změny pomocí speciální jehly. 31 2.3 Patologie 2.3.1 Benigní onemocnění mléčné ţlázy V ţenském prsu se můţe objevit celá řada onemocnění, ovšem nejčastěji se objevují záněty, tzv. mastitis, které se dělí na: akutní mastitis nejčastěji se vyskytuje v období laktace, kdy postihuje asi 7% ţen. Prs je při něm bolestivý, zarudlý, se zvýšenou teplotou v postiţené oblasti. Léčba se provádí celkově pomocí antibiotik nebo lokálně pomocí mastí a obkladů; chronická mastitis jedná se o onemocnění typické pro starší ţeny. K nejznámějším onemocněním benigním nádorem patří cysty. Cysty jsou charakterizovány tekutým obsahem a jejich velikost se značně liší. Vznikají vlivem sekrečním produktů mléčné ţlázy v mlékovodu. 32 2.3.2 Maligní onemocnění mléčné ţlázy Karcinom prsu představuje nejčastější zhoubné nádorové onemocnění u ţen. Nejdůleţitějším faktorem je včasné rozpoznání karcinomu v době, kdy ještě není tumor hmatatelný. 33 2.3.3 Metastázy karcinomu prsní ţlázy Metastatická infiltrace mléčné ţlázy jako první příznak maligního onemocnění je velmi vzácná. Nejčastějším zdrojem jsou leukemie, nodální lymfomy a melanom. Největší procento metastáz se objevuje v průběhu prvních let. Jedná se hlavně o orgánové metastázy. Časem riziko vzniku metastáz klesá. 34 2.4 Rozsah onemocnění Zařazení nemoci do klinického stádia umoţňuje odhadnout další chování nádoru a určit prognózu onemocnění. Čím vyšší je stádium, tím vyšší je pravděpodobnost metastázování. Nádory se hodnotí pomocí TNM klasifikace a pomocí stádia onemocnění. 31 http://www.mamocentrum.eu/folder/i_e_core_cut.html 32 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 33 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 34 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková, str. 46 19

2.4.1 TNM klasifikace: T (tumor-nádory) popisuje velikost nádoru v prsu a rozšíření do kůţe nebo stěny hrudníku pod nádorem. Písmeno T bývá následováno číslicí od 0 do 4, přičemţ obecně, čím vyšší číslo tím větší nádor. N (nodi-uzliny) Ukazuje, zda se zhoubný nádor prsu rozšířil do lymfatických uzlin v okolí prsu. Mízní uzliny postiţené nádorem bývají někdy označovány jako pozitivní. Písmeno N bývá následováno číslicí od 0 do 3. M (metastázy) Popisuje, zda se zhoubný nádor rozšířil do jiných orgánů nebo částí těla. Písmeno M je následováno číslicí 0 nebo 1. Po vyhodnocení TNM klasifikace se pro větší srozumitelnost mohou nádory rozdělit do jednodušších skupin, označovaných jako stádia onemocnění. 35 2.4.2 Stádia onemocnění 36 Stadium in situ Tento druh nádorů není povaţován za zhoubný, ovšem představuje vysoce rizikový terén pro vznik invazivního nádoru. V následující tabulce je zobrazena incidence pacientek dle věkové struktury v tomto stádiu. Tabulka č. 5: Incidence rakoviny prsu ve stádiu in situ dle věku 37 Věková kategorie 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 Incidence (v %) 0 0 0.03 0.15 0.65 1.36 2.66 4.55 8.13 Věková kategorie 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Incidence (v %) 17.85 15.84 15.09 10.89 8.97 6.93 4.3 2.01 0.59 Stadium I V tomto stádiu nejsou lymfatické uzliny v podpaţní jamce postiţeny, nevyskytují se vzdálené metastáze. Velikost nádoru nepřesahuje 2cm. V následující tabulce jsou zachyceny karcinomy I. stadia dle věkové struktury pacientek. 35 http://www.linkos.cz/pacienti/prso_clanek.php?t2=1 36 http://www.linkos.cz/pacienti/prso_clanek.php?t2=1 37 http://www.svod.cz/analyse.php?modul=incmor# 20

Tabulka č. 6: Incidence rakoviny prsu v prvním stádiu dle věku 38 Věková kategorie 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 Incidence (v %) 0 0 0 0.01 0.09 0.45 1.44 3.44 6.54 Věková kategorie 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Incidence (v %) 11.25 13.67 13.8 13.76 12.94 10.52 7.25 3.52 1.33 Stadium II Podpaţní uzliny mohou nebo nemusí být postiţeny nádorem. Velikost nádoru se pohybuje mezi 2 aţ 5 cm. Následující tabulka zobrazuje výskyt karcinomu prsu ve II. stadiu dle věkové struktury pacientek. Tabulka č. 7: Incidence rakoviny prsu v druhém stádiu dle věku 39 Věková kategorie 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 Incidence (v %) 0 0 0 0.01 0.04 0.43 1.61 3.53 6.83 Věková kategorie 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Incidence (v %) 10.65 11.87 12.36 12.66 12.63 11.65 8.86 4.69 2.16 Stadium III Nádor postihuje podpaţní uzliny, někdy prorůstá do prsního svalu. Nádor dosahuje velikosti větší neţ 5 cm. Níţe uvedená tabulka zobrazuje výskyt karcinomu prsu ve III. stádiu dle věkových kategorií pacientek. Tabulka č. 8: Incidence rakoviny prsu ve třetím stádiu dle věku 40 Věková kategorie 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 Incidence (v %) 0 0 0 0 0.06 0.38 1.29 2.97 5.39 Věková kategorie 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Incidence (v %) 8.74 9.95 11.65 12.11 12.53 12.77 10.68 7.34 4.15 38 http://www.svod.cz/analyse.php?modul=incmor# 39 http://www.svod.cz/analyse.php?modul=incmor# 40 http://www.svod.cz/analyse.php?modul=incmor# 21

Stadium IV Toto stádium nastává, pokud v těle objevíme metastatická loţiska kdekoliv v těle, bez závislosti na velikosti tumoru či zasaţení uzlin. 41 Následující tabulka zobrazuje incidenci karcinomu prsu dle věkové struktury pacientek. Tabulka č. 9: Incidence rakoviny prsu ve čtvrtém stádiu dle věku 42 Věková kategorie 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 Incidence (v %) 0 0 0 0 0.05 0.2 0.75 1.61 3.41 Věková kategorie 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Incidence (v %) 6.16 7.58 11.43 12.72 14.3 14.4% 13.05 8.87 5.44 2.5 Léčba U mnoha ţen je po diagnostice rakoviny prsu aplikován více neţ jeden typ léčby. Volba závisí především na stádiu nemoci. Léčba rakoviny je prováděna buď pomocí lokální terapie, nebo systémové léčby. Vzhledem k tomu, ţe léčba rakoviny často poškozuje i zdravé buňky a tkáně, je i účinná léčba doprovázena neţádoucími účinky. 43 2.5.1 Systémová léčba Tato léčba obsahuje léčbu chemickou, hormonální a biologickou. Léky se dostávají do těla pomocí krevního oběhu a postihují tak veškeré buňky. Existují tři indikační skupiny systémové léčby: adjuvantní systémová léčba je aplikována u ţen po předchozí chirurgické léčbě, která odstranila celý nádor. Touto léčbou sledujeme zničení předpokládaných moţných nádorových loţisek. Pro tento typ léčby musí být pacientka bez aktuálních známek nádorového onemocnění. Cílem adjuvantní systémové léčby je prodlouţení beznádorového intervalu. neoadjuvantní systémová léčba touto léčbou se sleduje zmenšení primárního nádoru, zlepšení operability a umoţnění záchovných operací. Neoadjuvance si klade za cíl zničení předpokládaných skrytých a objektivně nezjistitelných mikrometastáz. Ve výsledku je kromě prodlouţení beznádorového intervalu i moţnost zachování prsu. 41 http://www.linkos.cz/pacienti/prso_clanek.php?t2=1 42 http://www.svod.cz/analyse.php?modul=incmor# 43 http://www.medicinenet.com/breast_cancer/article.htm 22

paliativní systémová léčba této léčbě se podrobují pacientky s metastatickým karcinomem prsu. Pomocí paliativní systémové léčby se sleduje navození částečné či kompletní remise (ústupu choroby), prodlouţení ţivota s chorobou a usnadnění ţivota s chorobou. 44 2.5.1.1 Chemoterapie Jedná se o léčbu cytostatiky ve formě injekcí, infůzí nebo tablet. Její význam spočívá v systémovém podání, při kterém jsou léky rozváděny po těle krevní cestou. Chemoterapie můţe být aplikována na lůţkovém oddělení nebo ambulantně a kombinována s ostatními léčebnými metodami. Cytostatika ovšem kromě protinádorových účinků mají nepříznivý vliv i na zdravé tkáně. Proto jsou při chemoterapii kromě cytostatik podávány i jiné léky, které tlumí doprovodné neţádoucí účinky. 45 Na trhu existuje nejméně čtyřicet cytostatik s prokázanou účinností v léčbě karcinomu prsu. Účinnost jednotlivých cytostatik se zvyšuje při vzájemném kombinování. Vedlejší účinky jsou velmi individuální. Některé pacienty nemusí postihnout vedlejší účinek ţádný nebo jen v malé míře. 46 Mezi vedlejší účinky chemoterapie patří: anémie jedná se o nedostatek červených krvinek v těle a s tím spojený nedostatek kyslíku, potřebný pro správné fungování organismu. Projevuje se zvýšenou únavou, závratí, bledostí, zimomřivostí nebo dušností. únava je jednou z nejčastějších neţádoucích účinků při léčbě rakoviny. Únava můţe přecházet aţ v mírnou letargii. Nejvíce se projevuje na začátku a konci léčebného cyklu. vypadávání vlasů tzv. alopecie, je vedlejším účinkem u většiny chemoterapik. Můţe se jednat o ztrátu veškerého ochlupení na těle, a to většinou postupně a aţ po několika ošetřeních. Vlasy vţdy po skončení léčby dorostou. zvýšená šance na vznik modřin, krvácení a infekce chemoterapie ničí některé buňky kostní dřeně a tím je produkováno méně krvinek a je omezena schopnost krevních destiček. Díky tomu se můţe krvácení déle hojit a modřiny se mohou objevovat i u drobných poranění. Schopnost bojovat s infekcemi se sniţuje s počtem bílých krvinek. 44 http://www.linkos.cz/knihy/kapitola_8.pdf 45 http://www.protirakovine.cz/lecba_rakovina_prsu.htm 46 http://www.linkos.cz/knihy/kapitola_8.pdf 23

nevolnost a zvracení jsou nejobávanější vedlejší účinky chemoterapie. Můţeme je ale zmírnit změnou ve způsobu poţívání jídla nebo vhodnými léky. 47 Chemoterapie můţe způsobovat i další problémy jako: střevní a ţaludeční potíţe; chuť k jídlu a změny hmotnosti; bolest v ústech, dásní a krku; nervové a svalové problémy; suchou a vybledlou kůţi; podráţdění ledvin a močového měchýře; účinky na reprodukční orgány a s tím související plodnost a sexuální problémy. 2.5.1.2 Hormonální léčba Hormonální léčba patří mezi nejstarší způsob léčby rakoviny prsu. Je zaloţena na průkazu hormonálních receptorů. Hormonální léčba můţe probíhat několika způsoby: ablativní hormonální léčba spočívá v odstranění zdroje produkujícího hormony se stimulačním účinkem na rakovinu prsu. Nejčastěji jde o blokádu funkce vaječníků, tzv. ovarektomii, která se provádí chirurgicky, ozářením nebo medikamentózně. Provádí se zásadně u ţen před přechodem. kompetitivní hormonální léčba tento druh léčby vyuţívá automatického soutěţení mezi přirozeným hormonem s antihormonem o místo na hormonálních receptorech. Nejdůleţitějšími hormonálními léky jsou antiestrogeny. inhibiční hormonální léčba jedná se o blokující léčbu, při které se uplatňují látky, které blokují tvorbu estrogenu, a to u pacientek po menopauze. 48 aditivní mechanismus- účinek se vysvětluje tím, ţe farmakologické dávky hormonu, který má ve fyziologických koncentracích stimulační účinky, blokují vazbu na nukleární steroidní receptory. 49 adjuvantní hormonální léčba u lokalizovaného onemocnění má svým účinkem bránit vzniku recidivy a eliminovat zbytkovou nemoc. Předpokladem účinnosti je přítomnost hormonálních receptorů na buňkách nádoru. Optimální účinek má léčba antiestrogeny u ţen po menopauze. 50 47 http://www.cancer.org/docroot/eto/content/eto_1_6x_managing_side_effects.asp 48 http://www.linkos.cz/knihy/kapitola_8.pdf 49 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková, str. 86 50 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková, str. 86 24

2.5.1.3 Biologická léčba Jedná se o podávání látek, které ovlivňují receptory podílející se na přeţívání, mnoţení a růstu buněk. Biologické léky existují ve dvou formách. První z nich jsou protilátky proti receptorům na povrchu buněk a druhé jsou tzv. malé molekuly, zaměřené proti nitrobuněčným komponentům. Oproti cytostatikům mají biologické léky jiný mechanismus účinku i jiné vedlejší účinky. Léčba biologickými látkami je velmi nákladná, ale u určité přesně vymezené skupiny pacientek je plně hrazena zdravotními pojišťovnami. 2.5.2 Chirurgická léčba V minulosti bylo operační odstranění nádorů jedinou léčební praktikou. Poprvé byl karcinom prsu odstraněn jiţ v roce 1182. Mezi chirurgické výkony patří: radikální odstranění prsu s prsem jsou odstraněny i lymfatické uzliny v podpaţní jamce stejné strany; záchovná operace prsu odstranění tumoru a části zdravé tkáně i s odstraněním lymfatických uzlin; operace na prsu odběr tzv. stráţné lymfatické uzliny, šetřící výkon v podpaţní jamce. Pokud zůstane prs zachován, vţdy následuje radioterapie. Pokud je ţena po amputaci prsu 2-5 let bez příznaku choroby, můţe být provedena rekonstrukce prsu. Nový prs bývá vytvarován buď z vlastní tkáně, nebo s pouţitím implantovaného syntetického materiálu. 51 2.5.3 Radiační léčba Radioterapie je samostatný klinický obor. Zabývá se léčbou zhoubných nádorů ionizujícím zářením. Pouţívá se jak k léčbě zhoubných nádorů, tak je také účinná i u některých nenádorových onemocnění. Radioterapii dělíme na: radioterapii s kurativním záměrem (radikální) pouţívá se pouze u nádorů ohraničených. Často ji pouţíváme v době, kdy jiţ známe diagnózu, ale pacient nemá ještě ţádné obtíţe. Indikuje se jako doplněk konzervačních operačních výkonů nebo u nádorů větších neţ 5 cm. paliativní léčbu indikuje se v případech, kdy je nádorové onemocnění takového rozsahu, ţe je nevyléčitelné. Hlavní důraz je kladen na odstranění obtíţí pacienta, tzn., ţe po skončení paliativního ozařování by se měl pacient cítit lépe neţ před zahájením léčby. 52 51 http://www.protirakovine.cz/lecba_rakovina_prsu.htm 52 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 25

Radioterapie je pouţívána buď jako léčba předoperační nebo pooperační. Její úlohou je zmenšit riziko vzniku lokální recidivy po chirurgickém výkonu nebo zmenšit rozsah nádorů a tím zlepšit kvalitu ţivota u pokročilých nebo metastazujících nádorů. Existují různé ozařovací techniky, které záleţí na lokalizaci nádorů, na jeho rozsahu a druhu. Podle toho se určuje velikost dávky záření nebo časové rozloţení dávky. 53 2.5.4 Nádorové markery Jedná se o metodu, při které mohou být prokázány nádory velikosti jiţ od jednoho milionu buněk pomocí imunologických metod. I v tomto předstádiu nádoru se však mohou jiţ tvořit metastáze. Nádorové markery jsou přítomny v organismu v důsledku vzniku a vývoje maligního procesu. Jedná se o molekuly převáţně proteinového charakteru. Neexistuje ovšem dosud univerzální nádorový marker vzhledem k širokému spektru nádorových onemocnění. Proto tedy zvýšená koncentrace nemusí nutně znamenat zhoubný nádor, ani nezvýšená koncentrace nádorového markeru není ještě důkazem nepřítomnosti maligního onemocnění. 54 2.6 Mamografický screening Jedná se o plošné vyšetřování populace za účelem včasného zachycení nádorového onemocnění. Včasná detekce u pacientů, kteří ještě nemají ţádné příznaky, přispívá k následné úspěšné léčbě. Cílem screeningu je sníţit mortalitu i morbiditu sledovaného onemocnění. Ovšem ne všechna nádorová onemocnění jsou vhodná pro vytvoření screeningu. Mělo by se jednat o nádory, které: mají relativně vysokou nemocnost; mají pro časná stádia úspěšnou léčbu; lze zachytit dostupným a relativně laciným testem. 55 V České republice byl plošný mamografický screening zahájen v roce 2002. Od začátku je plně organizovaný a umoţňuje průběţné hodnocení celého screeningového procesu a jeho dopadu na cílovou populaci. I přes to, ţe se nejedná o cílené zvaní ţen, dosáhl program výrazných úspěchů: v roce 2008 bylo provedeno 2 083 274 screeningových mamografií, coţ pokrývá více neţ polovinu cílové populace; i kdyţ u 10 036 ţen byl diagnostikován zhoubný nádor, drtivá většina z nich v časných stádiích s velmi úspěšnou léčbou. 56 53 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 54 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 55 http://www.mamo.cz/index.php?pg=mamograficky-screening 56 http://www.mamo.cz/res/file/prednasky/datovy-audit-2009-01-danes.pdf 26

Tabulka č. 10: Počet vyšetřených žen mamografickým screeningem v letech 2004-2008 57 2004 2005 2006 2007 2008 Počet vyšetřených ţen 265 214 317 194 340 564 469 299 468 419 Počet zachycených karcinomů 1 250 1 445 1 570 2 542 2128 Detekční míra (na 1000 vyšetření) 4,7 4,6 4,6 5,4 4,5 2.7 Situace v ČR V české republice je kromě koţních karcinomů karcinom prsu nejčastější formou rakovinného bujení u ţen. Riziko, ţe ţena touto formou rakoviny onemocní je 8% a ţe na nádor zemře je 3,6%. Kdyţ se podíváme na vývoj tohoto onemocnění, tak v roce 1970 bylo na území tehdejší ČSSR nahlášeno 2 551 onemocnění, coţ představovalo 29,74 postiţení na sto tisíc obyvatel. V roce 1975 to bylo jiţ 3 447 nových případů onemocnění, došlo tedy k nárůstu v relativním přepočtu na 45,5 postiţení na sto tisíc obyvatel. V roce 1998 bylo hlášeno 4 624 případů, coţ je zhruba 87,5 onemocnění na sto tisíc obyvatel. 58 V současnosti je karcinom prsu jedním z nejzávaţnějších epidemiologických problémů. I kdyţ se výskyt zhoubných nádorů neustále zvyšuje, sniţuje se mortalita. V České republice je kaţdý rok diagnostikováno více neţ 5 500 nových případů onemocnění. Na následky karcinomu ročně umře přibliţně 2 000 českých ţen. V nejvýznamnější věkové kategorii, tzn. ţeny mezi 20-54 lety je kaţdé desáté úmrtí z důvodu onemocnění karcinomem prsu. U tohoto typu nádorového onemocnění nebyl dosud prokázán zásadní rizikový faktor, jako je tomu třeba u nádorů plic. Proto jedinou moţností boje je zatím prevence a včasná diagnostika. 59 57 http://www.mamo.cz/res/file/prednasky/datovy-audit-2009-01-danes.pdf 58 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 59 http://www.mamo.cz/index.php?pg=pro-verejnost--rakovina-prsu 27

2.7.1 Grafické vyjádření Graf 1: Incidence a mortalita karcinomu prsu v ČR 60 2.8 Výskyt rakoviny prsu v EU Rakovina prsu je nejčastější rakovinou u ţen v Evropské unii. Incidence a úmrtnost se ovšem mezi jednotlivými zeměmi značně liší. V EU k více neţ 70% případů dochází po 49 roku u ţen. Od roku 1960 je sledován vzestupný trend ve výskytu tohoto typu onemocnění. 61 Při pohledu na situaci ve světě je vidět, ţe výskyt rakoviny prsu je vyšší v bohatších zemích a ve vyšších sociálně-ekonomických skupinách. Co se týče samotné Evropy, incidence se sniţuje od severu k jihu a od západu k východu. Výskyt v západních zemích je aţ o pětinásobek vyšší neţ v zemích dálného východu. Z tohoto se dá usuzovat na větší význam zevních faktorů prostředí, neţ faktorů genetických. 62 2.9 Mortalita Do pozdních osmdesátých let 20. století jen několik zemí v Evropě mělo spolehlivé onkologické registry. V letech 1950-1980 mortalita na rakovinu prsu rostla skoro všude v Evropě s několika výjimkami (Švédsko, Norsko). Od devadesátých let docházelo postupně k poklesu mortality ve většině Evropských zemí a to především díky včasné diagnóze a nasazení optimální léčby. Ovšem v některých zemích měla i v roce 2004 mortalita u rakoviny prsu stoupající tendenci, jako například Lotyšsku, Litvě nebo Rumunsku. Právě ve východní Evropě se stala rakovina prsu nejčastější příčinou úmrtí u ţen ve věku 20-64 let. Většinu případů včasného odhalení rakoviny prsu lze vyléčit, pokud je léčba řádně řízena. Geografické rozloţení úmrtnosti na 60 http://www.mamo.cz/index.php?pg=pro-verejnost--rakovina-prsu 61 http://www.euphix.org/object_document/o5142n27171.html 62 Diagnostika a léčba onemocnění prsu, Zuzana Hladíková 28

rakovinu prsu v Evropě se zdá být ovlivněno rozdíly v účinnosti zdravotnických systémů. Například úmrtnost na rakovinu prsu v roce 2004 v Rakousku a Litvě byla podobná, i kdyţ v Rakousku byl výskyt této rakoviny dvakrát vyšší. 63 Tabulka č. 11: Relativní míra přežití u žen ve vybraných evropských zemích 64 Země Relativní míra přeţití u ţen Rakousko 75,4 Norsko 77,2 Česká republika 64,0 Polsko 63,1 Dánsko 74,9 Portugalsko 71,9 Estonsko 61,9 Slovensko 59,5 Finsko 81,4 Slovinsko 67,4 Francie 81,3 Španělsko 78,0 Německo 75,4 Švédsko 82,6 Island 79,6 Švýcarsko 80,0 Itálie 80,6 UK - Anglie 73,6 Malta 74,8 UK - Skotsko 72,3 Nizozemsko 78,2 UK - Wales 69,5 63 http://www.euphix.org/object_document/o5143n27171.html 64 http://www.euphix.org/object_document/o4904n27135.html 29

3 Rizikové faktory vzniku rakoviny prsu Na vzniku rakoviny se podílí celá řada faktorů fyzikálních, chemických i infekčních. Jedná se jak o přímé kancerogenní působení některých prokazatelně škodlivých látek v prostředí, tak o nepříznivé kombinace látek méně škodlivých a zejména o špatné návyky či zlozvyky. 65 Avšak aţ u 70% ţen, u kterých byl diagnostikován karcinom prsu, nenajdeme v anamnéze ţádný rizikový faktor. 66 3.1 Česká republika Karcinom prsu je nejčastější malignitou u ţen a jeho incidence jak u nás, tak v ostatních rozvinutých zemích světa stále stoupá. Mortalita se v České republice drţí na poměrně stálé úrovni, tou je téměř poloviční hodnota incidence. 3.1.1 Pohlaví Pohlaví je nejvýznamnějším rizikovým faktorem rakoviny prsu. Endogenní hormony (estradiol, estron, progesteron, prolaktin) patří mezi tzv. promotory kancerogeneze. Karcinom prsu se nevyskytuje před pubertou, a jeho výskyt je velmi nízký tam, kde z různých důvodů nejsou produkovány sexuální hormony. 67 3.1.2 Věk Ţena ve věku 50 let má celoţivotní riziko vývoje karcinomu prsu 7-10%, záleţí na tom, v jakém regionu ţije. Ve věku 60 let je moţno očekávat vývoj karcinomu prsu v pětiletém období přibliţně u 17 ţen z 1000. 68 Nádory prsu jsou obecně nemocí staršího věku, jejichţ vzestup nastává po 40. roce ţivota. Frekvence nádorů se u ţen do 40. roku ţivota postupně sniţuje. Nedá se tedy říci, ţe by se nádory prsu přesouvaly do mladších ročníků jak se přepokládalo. Ovšem v této mladší věkové skupině mívají nádory horší prognózu a jejich diagnóza nebývá včasná. Bývá to způsobeno tím, ţe u ţen ve fertilním období, tedy přibliţně od 14 do 40 roku ţivota, bývá senzitivita mamografického vyšetření značně sníţena. Věk do 35 let je nezávislým, prognosticky nepříznivým faktorem při diagnóze karcinomu prsu. 69 65 Vyhněte se rakovině, Jan Ţaloudník 66 http://www.senologie.cz/cinnost/atestace-02.html 67 http://www.senologie.cz/cinnost/atestace-02.html 68 http://www.senologie.cz/cinnost/atestace-02.html 69 http://www.senologie.cz/cinnost/atestace-02.html 30

Tabulka č. 12: Incidence nádoru prsu dle věkových kategorií v ČR 70 Věková kategorie 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 Incidence (v%) 0 0 0 0.01 0.07 0.4 1.37 3.08 5.85 Věková kategorie 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Incidence (v%) 9.75 11.1 12.07 12.32 12.5 11.9 9.63 6.07 3.87 3.1.3 Konzumace alkoholu V prsu byly nalezeny enzymy odbourávající alkohol podobně jako v játrech a tato reakce je provázena vývojem reaktivních volných radikálů. Podle studie provedené v Holandsku, které se zúčastnilo 63 573 ţen ve věku 55-69 let, bylo zjištěno relativní riziko pro pití alkoholu 1,35 proti ţenám, které alkohol nepily. Zajímavé ovšem bylo zjištění, ţe zvýšení rizika bylo zaznamenáno jen pro víno a tvrdý alkohol. Vztah mezi pitím piva a zvýšením rizika nebyl nalezen. Mnoho studií se domnívá, ţe mírné riziko ve vztahu k alkoholu existuje, ovšem mírné pití alkoholu je vyváţeno jeho pozitivním vztahem ke kardiovaskulárním onemocněním. Ţeny, které mají výrazné riziko karcinomu prsu, například na základě rodinné anamnézy, by alkohol pít neměly. 71 3.1.4 Kouření Kouření není většinou povaţováno za významný rizikový faktor vývoje karcinomu prsu. Ovšem cigaretový kouř obsahuje mnoho aromatických aminů, z nichţ některé jsou silně kancerogenní. Nebyl zaznamenám vztah mezi kouřením a rizikem vzniku karcinomu prsu. Výsledky studií věnujících se této problematice jsou povaţovány za nekonzistentní. 72 3.1.5 Vystavení estrogenu Jelikoţ je karcinom prsu typický hormonálně závislý nádor, tak mezi hlavní rizikové faktory patří délka působení estrogenu na organismus. Nejdelší působení je způsobeno časným nástupem menarché a pozdním přechodem. 73 3.1.6 Rodinná anamnéza karcinomu prsu Riziko zhoubného nádoru se zvyšuje u ţen, které mají v rodinně pokrevního příbuzného, u něhoţ se toto onemocnění jiţ objevilo. Příbuzní mohou být jak z otcovi, tak z matčiny strany. Riziko 70 http://www.uzis.cz/news.php?mnu_id=1100 71 http://www.senologie.cz/cinnost/atestace-02.html 72 http://www.senologie.cz/cinnost/atestace-02.html 73 O nádorech pro zdravě zvídavé, František Trnka 31

onemocnění můţe být aţ dvojnásobné oproti zbytku populace, pokud se zhoubný nádor vyskytl u matky, dcery či sestry. Na základě dědičné dispozice můţe vzniknout okolo 5% aţ 10% zhoubných nádorů prsu. Genetici jsou schopni určit geny, které za tyto dědičné dispozice mohou a odhalit případnou poruchu jejich funkce. Především u ţen, kde se v rodině vyskytl nádor prsu nebo vaječníků u dvou nebo více blízkých příbuzných, existuje vysoké podezření na dědičnou poruchu některého genu. 74 Výše rizika tedy závisí na: na úrovni příbuzenského vztahu; na věku, ve kterém byl karcinom u příbuzného v rodině zjištěn; na tom, jestli nemoc postihla jeden nebo oba prsy, tedy na lateralitě procesu. 75 Tabulka č. 13: Riziko výskytu rakoviny prsu dle rodinné anamnézy v ČR 76 Rodinná anamnéza karcinomu prsu Celoţivotní riziko Premenopauzální, bilaterální karcinom u matky nebo sestry 49% Premenopauzální, jednostranný karcinom u matky nebo sestry 33% Postmenopauzální, bilaterální karcinom u matky 28% Postmenopauzální, jednostranný karcinom u matky 16% Postmenopauzální karcinom u sestry postihující jeden / oba prsy 7% Postmenopauzální karcinom prsu ve druhé linii příbuzných 7% 3.1.7 Regionální rozdíly Za tyto rozdíly v incidenci karcinomu prsu jsou ve velké míře odpovědny ţivotní styl, stav výţivy a ţivotospráva nebo nutriční zvyklosti dané země. Výrazně niţší riziko incidenci a mortalitu na karcinom prsu mají orientální země. Naopak západní styl ţivota je spojen s vyšší incidencí karcinomu prsu. Pro západní ţivotní styl je typický vysoký příjem proteinů a ţivočišných tuků, které představují více neţ 40% přijaté energie z ţivočišné potravy. Naopak východní ţivotní styl má protektivní vliv jak na incidenci, tak na mortalitu karcinomu prsu. 77 74 http://www.linkos.cz/pacienti/prso_clanek.php?t1=1 75 http://www.senologie.cz/cinnost/atestace-02.html 76 http://www.senologie.cz/cinnost/atestace-02.html 77 http://www.senologie.cz/cinnost/atestace-02.html 32

3.1.8 Další rizikové faktory Tabulka č. 14: Další rizikové faktory 78 Rizikový faktor Relativní riziko Ţivotní region (severní Amerika, Evropa oproti Asii) 4 aţ 5 Karcinom prsu v osobní anamnéze 2 aţ 4 Radiace na oblast hrudníku v mladém věku 2 aţ 4 Nuliparita nebo porod po 35. roce ţivota 2 aţ 3 Menopauza po 55. roce proti menopauze před 45. rokem 2 RA ca ovaria u přímých a prsu u nepřímých příbuzných 1,5 aţ 2 Menarche před 12. rokem proti menarche po 15. roce 1,5 Vyšší socioekonomické postavení, BMI pod 25 premenopauzálně, BMI nad 35 postmenopauzálně 1,5 aţ 2 78 http://www.senologie.cz/cinnost/atestace-02.html 33

3.2 Situace v zahraničí 3.2.1 Austrálie 79 Rakovina prsu je nejčastější rakovinou u ţen v Austrálii, coţ představuje přibliţně 28% všech onkologických diagnóz ročně. Počet ţen s diagnózou rakoviny prsu se zvýšil z 5 289 v roce 1982 na 12 614 roce 2006. Do roku 2015 se odhaduje počet nových případů rakoviny prsu o 22% vyšší neţ v roce 2006. V Austrálii bude jedné z devíti ţen diagnostikována rakovina prsu před dosaţením věku 85 let. Počet muţů s diagnózou rakoviny prsu v Austrálii se zvýšil z 62 v roce 1982 na 102 v roce 2006. Rakovina prsu spolu s rakovinou plic jsou dvě hlavní příčiny úmrtí u australských ţen. V roce 2006 zemřelo na následky rakoviny prsu 2 618 ţen a 25 muţů. Standardizovaná míra úmrtí klesla v roce 2006 o 27% oproti roku 1994. V Austrálii je úmrtnost na rakovinu prsu výrazně niţší neţ na Novém Zélandě, severní a západní Evropě nebo západní Africe. 80 3.2.1.1 Obecně o rizikových faktorech Pohlaví Být ţenou je nejsilnějším rizikovým faktorem pro rakovinu prsu. Ţeny mají 100 krát větší šanci k rozvoji karcinomu prsu neţ muţi. Ale ne všechny ţeny karcinom prsu postihne a ne všichni muţi se mu vyhnou. Pohlaví je tedy ukazatel pro karcinomy prsu, které sou u ţen víc časté a více důrazné neţ u muţů. Věk Rostoucí věk je jedním z dalších velmi rizikových faktorů rakoviny prsu. Přestoţe rakovina prsu se můţe vyskytnout i v mládí, obecně je to nemoc stárnutí. Pro ţenu ve třiceti letech je riziko přibliţně 1:250, kdeţto pro ţenu v sedmdesáti letech je riziko uţ 1:30. Mnoho karcinomů prsu je diagnostikováno po menopauze; okolo 75% výskytu karcinomu je zjištěno po padesátém roku ţivota ţeny. Blahobyt Karcinom prsu se častěji vyskytuje více v západní populaci a v blahobytných společnostech, jako Austrálie a ve vyšších socioekonomických vrstvách v rámci jednotlivých zemí. To naznačuje, ţe 79 http://www.nbocc.org.au/view-document-details/rfrw-breast-cancer-risk-factors-a-review-of-the-evidence 80 http://nbocc.org.au/breast-cancer/about-breast-cancer/breast-cancer-statistics 34

faktory ţivotního stylu v souvislosti s bohatstvím jsou spojeny se zvýšeným rizikem karcinomu prsu Rodinná anamnéza Rodinná anamnéza je důleţitým a dobře stanovitelným rizikovým faktorem karcinomu prsu. Ţeny, jejichţ matka, sestra nebo dcera mají rakovinu prsu, jsou v průměru dvojnásobně více ohroţeny, ţe se u nich samotných objeví první relativní stupeň. Riziko se zvyšuje s počtem postiţených příbuzných v první linii, přičemţ kdyţ jsou postiţeny tři a více příbuzné, riziko se aţ ztrojnásobuje. Riziko spojené s rodinnou anamnézou se zvyšuje v případě, kdy u příbuzných byla diagnostikována rakovina prsu v mladém věku a kdyţ je rodina ţidovského původu. Rodinná historie rakoviny vaječníku také zvyšuje riziko vzniku rakoviny prsu, protoţe karcinom vaječníků je spojován se stejnými geny. Prsní stav Hustota prsu se stává významným rizikovým faktorem pro rakovinu prsu. Ţeny s nejvyšším stupněm hustoty prsu mají čtyřikrát aţ šestkrát vyšší riziko výskytu neţ ţeny s malou nebo ţádnou hustotou prsu. Hormonální faktory Faktory jakou jsou reprodukční historie, menstruační historie, menopauzální stav a exogenní hormony, jsou spojeny s rizikem rakoviny prsu. Ovšem mají menší vliv na výskyt, neţ rizikové faktory, o kterých je pojednáno výše. Hormony, a to jak exogenní (přijaté v nějaké formě) tak endogenní (produkované vlastním tělem) jsou zapojeny do stanovení rizika rakoviny prsu. Mezi faktory s mírně zvýšeným rizikem, patří: o věk při menopauze (nad 55 let vs. 55 let a méně); o vyuţívání kombinované hormonální substituční terapie (běţné uţivatelky vs neuţivatelky); o pouţívání perorální antikoncepce (uţivatelky vs neuţivatelky), riziko se dostane na svou normální úroveň po 10 letech od ukončení uţívání; o mladší věk při menarché (začátek menstruace před 12 rokem vs 12 let a více); o vysoká hladina cirkulujících androgenů; o vysoká hladina cirkulujícího inzulínu; o pouţívání diethylstilbestrolu během těhotenství. 35

Faktory spojené se sníţením rizika: o parita (alespoň jeden porod vs nuliparita) o starší věk při prvním porodu (do 25 let vs nad 29 let) o kojení (alespoň 12 měsíců trvání vs nekojení) o počet narozených dětí (větší neţ čtyři vs jedno dítě) Osobní faktory a faktory životního stylu Počet osobních faktorů a faktorů ţivotního stylu je spojován s rizikem rakoviny prsu, z nichţ některé jsou modifikovatelné. Faktory spojené s mírně zvýšeným rizikem: o vyšší výška (ţeny vyšší neţ 175 cm); o nadváha a obezita u ţen po menopauze (Body Mass Index vyšší neţ 25kg/m2); o konzumace alkoholu (tři nebo více standardních nápojů za den); o předchozí osobní historie některých typů rakoviny, včetně rakoviny tlustého střeva, vaječníků a rakoviny štítné ţlázy; o vysoká dávka ionizujícího záření, zejména před 20 lety. Faktory spojené se sníţením rizika o fyzická aktivita (dvě nebo více hodin sviţné chůze za týden) Faktory, u kterých nebyl prokázán vliv na riziko rakoviny prsu: o ukončení těhotenství nebo potrat; o kouření tabáku; o vystavení tabákovému kouři; o znečištění ţivotního prostředí; o nošení podprsenky; o silikonové implantáty; o pouţití deodorantů nebo antiperspirantů; o stres. 3.2.1.2 Statisticky o rizikových faktorech pohlaví, věk a bydliště Více neţ 12 tisíc australských ţen mělo diagnostikovánu rakovinu prsu v roce 2004. Ve stejném čase, asi 2 660 ţen na rakovinu prsu zemřelo. Asi polovina výskytu rakoviny postihuje ţeny ve 36

věku mezi 50 a 60 lety. Od zavedení národních mamografických vyšetřovacích programů, se incidence prudce zvýšila u ţen ve věku 50 aţ 69 let, coţ je cílová skupina mamografického vyšetření. Je vysoce pravděpodobné, ţe zvýšený výskyt rakoviny prsu v Austrálii v letech 1992 a 1993 je do značné míry ovlivněn právě zavedením mamografických vyšetření. Rakovina prsu postihuje muţe i ţeny, ale výskyt u ţen je mnohonásobně vyšší. Celkově jsou ţeny 100 krát více postiţeny vznikem rakoviny prsu neţ muţi. V roce 2004 byla v Austrálii standardizovaná míra výskytu rakoviny prsu u ţen 113 na 100 000 obyvatelek a u muţů 1 na 100 000 obyvatelů. Nejvýraznějším rozdílem mezi muţi a ţenami je existence vaječníků a ţenských hormonů, které hrají důleţitou roli při rozvoji rakoviny prsu. Výskyt rakoviny prsu se zvyšuje s věkem. Výskyt před 25 rokem je velmi vzácný, po 25 roku incidence stoupá a prudce se zvyšuje s věkem mezi 30 a 49 lety. Ve Věku 20 aţ 29 let byla incidence v roce 2004 v Austrálii u karcinomu prsu 5 na 100 000 ţen. Ovšem kolem třiceti let věku ţeny uţ se incidence zvyšuje na 42 na 100 000 ţen, v čtyřiceti letech je to uţ 149 na 100 000 ţen, kolem padesáti let uţ 265 na 100 000 ţen. V šedesáti letech 327 na 100 000 ţen a v sedmdesáti letech a více uţ incidence opět klesá na 301 na 100 000 ţen. Z tohoto je patrné, ţe sníţení kolem menopauzy naznačuje, ţe ovariální a jiné ţenské hormony se výrazně podílejí na rozvoji rakoviny prsu. Tabulka č. 15: Výskyt karcinomu prsu dle věku v Austrálii Věk (od-do) 1987-1991 1992-1996 2003-2004 0-29 1 z 2399 1 z 2247 1 z 2307 30-39 1 z 241 1 z 241 1 z 232 40-49 1 ze 73 1 z 66 1 z 67 50-59 1 z 54 1 ze 41 1 z 38 60-69 1 ze 42 1 z 35 1 z 31 70-79 1 z 37 1 z 33 1 z 34 0-74 1 z 14 1 z 12 1 z 11 Incidence a úmrtnost rakoviny prsu se mezi populacemi na celém světě značně liší. Obecná incidence je zhruba pětkrát vyšší v bohatších, tzv. rozvinutých zemích (severní Amerika a západní Evropa) neţ v méně rozvinutých (Afrika, Asie). 37

Rodinná anamnéza a genetika V posledních dvou desetiletích je velká pozornost věnována tomu, ţe geny hrají při rozvoji rakoviny prsu velkou roli. To vedlo k poznání, ţe některé ţeny mohou být vystaveny zvýšenému riziku v důsledku dědičné náchylnosti. Nicméně je třeba připomenout, ţe rodiny sdílejí nejen společné geny, ale i ţijí ve stejném ţivotním prostředí a kulturním zázemí, které také mohou přispět ke vzniku rakoviny prsu. Statistický přepočet dat z 52 epidemiologických studií, zahrnující 58 209 ţen s rakovinou prsu a 101 986 ţen bez rakoviny odhadl rizika spojená s různým stupněm rakoviny prsu. Ţeny, u kterých se vyskytuje v přímé linii jedna postiţená rakovinou prsu, je relativní riziko výskytu 1,8, u dvou 2,93 a u třech postiţených 3,9. Relativní riziko spojené s rodinnou anamnézou bylo vyšší u mladších ţen. V diskuzi o komplexním statistickém přepočtu autoři zjistili následující: o u osmi z devíti ţen, u kterých se vyvine rakovina prsu na to nemají matka, sestra ani dcera vliv; o u ţen, u kterých se vyskytuje riziko rakoviny prsu na základě výskytu rakoviny v první linii příbuzenství, se rakovina nemusí nikdy vyskytnout; o i kdyţ relativní riziko rakoviny prsu spojené s rodinnou anamnézou je větší v mladším věku, absolutní riziko vzniku je vyšší ve středním a starším věku. Tabulka č. 16: Pravděpodobnost výskytu v závislosti na rodinné anamnéze Počet příbuzných s Rizikový věk (v letech) rakovinou prsu Dva Jeden Ţádný 20 0,2 0,1 0,04 40 5,2 2,5 1,4 50 5,3 3,2 1,9 60 5,6 3,5 2,3 70 5,7 4,2 2,5 Reprodukční a menstruační historie Mnoho z rizikových faktorů týkající se rakoviny prsu se týká menstruace a reprodukce ţeny. Menarché je čas zahájení menstruačních cyklů, které se vyznačují měsíčním kolísáním hladiny hormonů, ovulací a buněčnou proliferací prsu. Prs se skutečně začne vyvíjet přibliţně 1-2 roky 38

před menarché a během doby rané adolescence, prsní tkáň rychle roste. V tomto relativně nezralém stavu jsou prsní epitelové buňky povaţovány za zranitelné vůči karcinogenům. Věk při menarché a věk v telarché (prsní rozvoj) postupně v různých částech světa po minulá století poklesl. Tyto změny jsou neustále předmětem diskuse. Zvýšená výška a vysoký index tělesné hmotnosti urychluje nástup menarché. Epidemiologické studie karcinomu prsu prokázaly, ţe ţeny, které měly svou první menstruaci ve věku niţším neţ 12 let, mají o něco vyšší riziko rakoviny prsu, přibliţně 10% aţ 25%. Brzká první menstruace prodluţuje u ţeny expozice estrogenu a jiných ţenských hormonů. Časná menarché je spojena i s více ovulačními cykly během ţivota, coţ přispívá k větší ţivotnosti expozice prsní tkáně na endogenní hormony. Ţeny, které měly během svého ţivota děti, mají aţ o 30% niţší riziko vzniku rakoviny prsu neţ ţeny, které neměly ţádné. Přitom ţeny, které porodily během svého ţivota nejméně čtyři děti, mají riziko výskytu rakoviny prsu aţ o 20%-30% menší, neţ ţeny, které porodily jen jedno dítě. Další aspektem je věk při prvním porodu. Pokud ţena porodí své první dítě do 25 let, je riziko vzniku rakoviny prsu o 43% niţší, neţ ty ţeny, které porodily své dítě ve vyšším věku, bez ohledu na počet dětí a délku kojení. V Austrálii byl průměrný věk všech matek, které porodily v roce 2005 30,7 let, tzn. o 3,7 roku více, neţ v roce 1985. V Austrálii byla úhrnná plodnost v roce 2005 1,81 dítěte na ţenu a byla nejvyšší od roku 1995. Kojení sniţuje riziko rakoviny prsu hned pomocí několika mechanismů, např. diferenciací epiteliálních buněk nebo sníţením kumulativního počtu ovulačních cyklů. I kdyţ ne všechny studie jsou konzistentní, kojení je nyní obecně povaţováno za faktor mírně sniţující riziko vzniku rakoviny prsu. Relativní riziko rakoviny prsu u ţen je niţší o 4% na kaţdých 12 měsíců kojení. To znamená, ţe ţeny, které kojí více neţ tři roky, mají 10%-20% sníţení rizika výskytu rakoviny prsu. Ţeny, které kojily celé čtyři roky věku dítěte, mají riziko niţší aţ o 30%. V Austrálii je 88% dětí kojeno do věku tří let. V roce 2001 je ve věku šesti měsíců kojena přibliţně polovina všech dětí. Do jednoho roku dítěte uţ je to jen 23% dětí a ve dvou letech uţ je kojeno jen jedno procento dětí. Výţivové směrnice doporučují, aby bylo dosaţeno 80% aţ 90% dětí, které budou kojeny ve věku šesti měsíců. Při přerušení těhotenství dochází k přerušení zrání prsní buňky, coţ bývá někdy označováno jako rizikový faktor vzniku rakoviny prsu. Podle dřívějších studií je na základě tohoto faktoru slabě zvýšené riziko. Nové studie ovšem toto spojení vyvracejí. 39

Během menopauzy kromě postupného ukončení ovariální hormonální produkce, dochází i ke sníţení podílu na epitelové buňky. Po menopauze mají ţeny 15%-50% sníţení rizika rakoviny prsu neţ premenopauzální ţeny stejného věku. Riziko rakoviny prsu je nejniţší u ţen, které proţijí menopauzu ve věku méně neţ 40 let. Ţeny ve věku 55 let nebo starší, které proţily menopauzu, mají asi dvakrát takové riziko vzniku rakoviny prsu neţ ţeny, které postihla přírodní menopauza ve věku pod 45 let. Endogenní a exogenní hormony Ovariální a dalších steroidní hormony jsou jednoznačně spojené s rizikem rakoviny prsu. Avšak teprve v posledních deseti letech se výzkumníci začali zabývat endogenními a exogenními hormony. Asociace mezi rakovinou prsu a exogenními zdroji ţenských hormonů, většinou ve formě perorální antikoncepce a hormonální substituční terapie se podaří objasnit v následujících letech. V minulosti bylo velmi obtíţné studovat roli tělu vlastních hormonů ve vztahu ke karcinomu prsu. Je to tím, ţe koncentrace hormonů v krvi se značně liší a laboratorní rozbor hormonů byl náchylný k chybě. Cirkulující hormonální hladina je spojena s rizikem rakoviny prsu. Proto není překvapující, ţe exogenní zdroje hormonů, obvykle uţívané ve formě léků, mohou mít také na riziko vzniku rakoviny prsu vliv. Zvýšené riziko ovšem většinou zmizí v době, kdy ţena přestane léky brát. Velikost těla a životní styl Studie souvislosti mezi zvýšenou výškou a rizikem rakoviny prsu mají konzistentní výsledky. Ţeny, jejichţ výška dosahuje méně neţ 160cm, mají o 42% menší riziko výskytu neţ ţeny vyšší 175cm. Výška můţe slouţit jako ukazatel hormonální aktivity v průběhu puberty, protoţe řada růstových a pohlavních hormonů je také zapojena do rozvoje a tím mají vliv na riziko vzniku rakoviny prsu. Vztah mezi hmotností a karcinomem prsu se značně liší podle toho, v jaké menopauzálním stavu se ţena nachází. V Austrálii je inverzní vztah mezi hmotností a rizikem rakoviny prsu u premenopauzálních ţen a pozitivní vztah mezi hmotností a rizikem rakoviny prsu a ţen po menopauze. Závěry ze souhrnné analýzy naznačují, ţe premenopauzální ţeny o hmotnosti více neţ 80 kg, mají o 42% menší riziko vzniku, neţ ty, které váţí méně neţ 60kg. I kdyţ mechanismy tohoto působení nebyly vysvětleny, je pravděpodobné, ţe těţší ţeny mají niţší hladinu estrogenů a tím i sníţené riziko. 40

U ţen po menopauze se zvyšuje riziko rakoviny prsu s váhou. U ţen s hmotností 80kg a více je o 25% větší riziko výskytu rakoviny prsu neţ u ţen s hmotností do 60kg. Ve výsledku tedy přírůstek hmotnosti v dospělosti je spojen se zvýšeným rizikem rakoviny prsu po menopauze a úbytek hmotnosti po menopauze riziko sniţuje. Nedávné zprávy ukázaly, ţe zvýšené relativní riziko rakoviny prsu po menopauze s rostoucí hmotností lze alespoň částečně přičíst zvýšení endogenní hladiny pohlavních hormonů. Přestoţe větší váha je spojena s vyšším rizikem rakoviny prsu u mladých ţen, je třeba připomenout, ţe premenopauzálních rakovin je poměrně málo a počet premenopauzálních karcinomů prsu, kterým by se tedy mohlo zabránit zvýšením tělesné hmotnosti u mladších ţen je také málo. Zvýšené riziko rakoviny prsu po menopauze spojené s vyšší hmotností je znepokojující, jelikoţ se v Austrálii neustále zvyšuje výskyt nadváhy a obezity. V období 2004-2005 byl v Austrálii výskyt obezity u 40% ţen ve věku 18 a starší, pro ţeny ve věku 45-74 se prevalence přiblíţila 50%. Strava a její složení Pro vysvětlení mezinárodních rozdílů ve výskytu rakoviny prsu přitáhly rozdíly ve stravě mnoho pozornosti. Hromadící se nálezy z rozsáhlého výzkumu ukazují, ţe pro výskyt rakoviny prsu je role diety pravděpodobně méně závaţná neţ u jiných typů rakoviny. Nejvíce je ve studiích zkoumán vliv tzv. červeného masa na riziko výskytu. Studie ovšem naznačily, ţe ryby nebo rostlinné zdroje tuku namísto ţivočišných mohou skutečně riziko rakoviny prsu sníţit. Alkohol Mnohé studie prokázaly poţívání alkoholu jako rizikový faktor pro rakovinu prsu. Statistický přepočet byl proveden z 53 epidemiologických studií. I kdyţ riziko rakoviny prsu při nízké úrovni spotřeby alkoholu, ve srovnání se ţenami, které nepily alkohol vůbec, je nepatrné. Ovšem při konzumaci dvou alkoholických nápojů denně je relativní riziko jiţ 1,13, pro tři nápoje 1,21 a pro více neţ čtyři alkoholické nápoje za den jiţ 1,46. V letech 2004-2005, 54% australských ţen ve věku 18 let nebo starší přiznaly konzumaci alkoholického nápoje v posledním týdnu před výzkumem. V posledních deseti letech podíl dospělých ţen ve věku pod 65 let, které pijí dva a více standardních nápojů alkoholu za den se zvýšil z 6% na 13%. Průměrná spotřeba alkoholu v Austrálii je vyšší neţ 6g/den, coţ odpovídá asi půl drinku. Za předpokladu, ţe vztah je kauzální, by se přibliţně 2% aţ 5% karcinomu prsu v Austrálii dalo přičítat alkoholové spotřebě. 41

Cigarety Vztah mezi kouřením cigaret a rakovinou prsu je velmi sloţitý. Epidemiologické studie prokázaly jak pozitivní, inverzní tak negativní asociaci mezi kouřením a rakovinou prsu. Nejméně tři kritické přezkoumání ovšem došly k závěru, ţe kouření cigaret můţe být spojeno s malým zvýšením rizika rakoviny prsu. Tabák, jak je známo, obsahuje řadu látek, označovaných jako karcinogeny. Tyto karcinogeny jsou přepravovány v krevním oběhu a tím se dostanou i k prsu i do epitelových buněk. I přes mnoho let vzdělávací kampaně popisující zdravotní rizika kouření cigaret, jeden ze čtyř dospělých Australanů kouří. Celkově se jedná asi o 20% dospělých ţen, které kouří. V letech 1995 aţ 2004 se podíl ţen kuřaček sníţil ve věku 18-34, ale naopak v kategorii 35-54 zvýšil. Dopady na životní prostředí Výzkum o vztazích mezi dopady ţivotního prostředí a rakovinou prsu je obtíţnější, neţ výzkum expozice související s individuálním ţivotním stylem. K dnešnímu dni existují důkazy, ţe vystavení vysokým dávkám ionizujícího záření zvyšuje riziko karcinomu prsu. Co se týče rádiových vln, zde neexistuje ţádný přesvědčivý důkaz, ţe jejich působení je spojeno s rizikem rakoviny prsu. Řada epidemiologických studií ukazuje na rostoucí důkazy o spojení mezi vysokou hladinou melatoninu a sníţením rizika rakoviny prsu. Ovšem jasný důkaz na podporu této hypotézy neexistuje. Psychosociální stresory Souvislost mezi psychosociálním stresem a rakovinou je biologicky přijatelná, protoţe stres můţe vyvolat poruchy imunitního systému a tím zvýšit náchylnost k rakovinovému růstu. Psychosociální faktory mohou ovlivňovat i hormonální hladinu a nervový systém a to buď přímo, nebo nepřímo, prostřednictvím změn v chování, jako strava, pohyb nebo spánek. Nicméně, epidemiologické důkazy pro vztah mezi psychosociálním stresem a rizikem rakoviny prsu jsou nedostačující. 42

3.2.2 Anglie 81 Věk Nejsilnějším rizikovým faktorem pro vznik rakoviny prsu po pohlaví, je věk: čím starší ţena, tím vyšší je riziko rakoviny prsu. Tabulka č. 17: Výskyt rakoviny prsu dle věku, 2001-2005 věk riziko 24 1 z 15300 29 1 z 2300 39 1 z 200 49 1 z 52 59 1 z 22 69 1 z 14 79 1 z 10 84 1 z 10 celoţivotní riziko 1 z 9 Reprodukční historie Ţeny v rozvinutých zemích jsou vystaveny vyššímu riziku rakoviny prsu ve srovnání s ţenami z méně rozvinutých zemí. Velká část této změny lze vysvětlit skutečnost, ţe ţeny v rozvinutých zemích mají méně dětí, v průměru a mají omezenou dobu kojení. Výpočty zaloţené na výskytu rakoviny prsu v průběhu 1990 naznačují, ţe kumulativní výskyt rakoviny prsu v rozvinutých zemích by se sníţil o více neţ polovinu, tedy z 6,3 na 2,7 na 100 obyvatel, pokud by ţena měla průměrný počet porodů 6,5 místo 2,5 narození, a délce trvání kojení (kojit kaţdé dítě, v průměru po dobu 24 měsíců na místo 8 měsíců), které je typické v rozvojových zemích. Reprodukční faktory věk při menarche menarché v útlém věku je trvale spojena se zvýšeným rizikem rakoviny prsu. Odhaduje se sníţení rizika za kaţdých pět roků zpoţdění při menarché o 22%. Průměrný věk menarché v rozvinutých zemí, klesl přibliţně z 16-17 roku v polovině 19. století na 12-13 dnes. Správná výţiva v raném věku sniţuje věk první menstruace. 81 http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/breast/riskfactors/ 43

věk při narození prvního dítěte Čím mladší ţena při porodu prvního dítěte, tím niţší je riziko vzniku rakoviny prsu. Relativní riziko rakoviny prsu se odhaduje nárůst o 3% za kaţdý rok prodlení. Existují důkazy, ţe s prvním porodem ve vyšším věku roste i riziko rakoviny prsu. parita Fertilní věk sniţuje riziko rakoviny prsu, a čím vyšší počet těhotenství, tím větší ochrana před vznikem rakoviny prsu. Riziko rakoviny prsu se sniţuje s kaţdým těhotenstvím o 7%. Celkově ţeny, které byly za fertilní období těhotné, mají o 30% menší pravděpodobnost výskytu neţ ţeny, které těhotenství neprodělaly. Ţeny, které porodily dvojčata, mají ve srovnání s porodem jednoho dítěte o 15% niţší riziko výskytu rakoviny prsu. kojení Ţeny, které kojí, mají niţší riziko výskytu ve srovnání s ţenami, které nikdy nekojily. Čím déle ţena kojí, tím větší je ochrana. Riziko je niţší o 4% za kaţdých 12 měsíců kojení. věk při menopauze Pozdní menopauza zvyšuje riziko rakoviny prsu. Ţeny, které prošly menopauzou, mají niţší riziko vzniku rakoviny prsu neţ stejně staré ţeny v premenopauzálním období. Riziko se zvyšuje téměř o 3% za kaţdý rok, kdy se menopauza nedostaví. Ţeny, u kterých se dostaví menopauza v 55 letech naproti 45, mají přibliţně o 30% vyšší riziko vzniku rakoviny prsu. Endogenní hormony Vyšší hladina endogenních hormonů byla dlouho předpokládána jako faktor, zvyšující riziko rakoviny prsu. Studie ukazují, ţe u postmenopauzálních ţen je vyšší úroveň estrogenu a testosteronu spojena s 2-3krát vyšším rizikem výskytu, neţ u ţen s hladinou hormonů nízkou. Ovšem u premenopauzálních ţen uţ je tato souvislost uţ méně jasná. Exogenní hormony Perorální antikoncepce Uţívání orální antikoncepce zvyšuje riziko rakoviny prsu u současných i minulých uţivatelek. Diagnostikované rakoviny u ţen, které pouţívají perorální antikoncepci, bývají klinicky méně pokročilé neţ u uţivatelek, které ji nikdy nepouţívali. Riziko spojené s perorální antikoncepcí u 44

ţen je stejné bez ohledu na historii rodiny, etnický původ, věk při menarché, výšku, hmotnost nebo spotřebu alkoholu uţivatelky. Tabulka č. 18: Riziko vzniku rakoviny prsu v závislosti na užívání perorální antikoncepce Uţívání Riziko neuţivatelky 1,00 trvalé uţivatelky 1,24 1-4 roky po přestání uţívání 1,16 5-9 let po přestání uţívání 1,07 10 a více let po přestání uţívání 1,01 Hormonální substituční terapie Ţeny, které jsou v současné době uţivatelkami substituční léčby, mají aţ o 66% vyšší riziko rakoviny prsu ve srovnání s neuţivatelkami. Nárůst rizika je pouze dočasný, po ukončení léčby se do pěti let riziko sníţí opět na nulu. Odhaduje se, ţe v roce 2003 bylo 20 000 případů rakoviny prsu u ţen ve věku 50-64 let ve Velké Británii zapříčiněno hormonální substituční terapií. Tři čtvrtiny těchto případů jsou způsobeny pouţíváním hormonální substituční terapie estrogengestagen. Tabulka č. 19: Riziko vzniku rakoviny prsu v závislosti na užití hormonální substituční terapie Uţívání riziko Neuţivatelky 1,00 aktuální uţivatelé 1,66 současní uţivatelé, pouze estrogen 1,30 současní uţivatelé, estrogen-gestagen 2,00 současní uţivatelé tibolon 1,45 veškeří dosavadní uţivatelé 1,01 poslední pouţití před pěti lety 1,04 poslední pouţití před 5-9 lety 1,01 poslední pouţití před 10 lety 0,90 Hustota prsu Prsní tkáň se skládá z tuku, pojivové tkáně a epitelové tkáně. Prsa s vysokým podílem tukové tkáně jsou popisovány jako méně husté. Ţeny s hustou prsní tkání mají téměř pětkrát vyšší riziko 45

rakoviny prsu neţ ţeny s menší hustotou prsu. Hustota je ovlivněna menopauzálním stavem, hmotností i počtem dětí, ovšem nejdůleţitějším faktorem je dědičnost. Předchozí onemocnění prsu Předchozí diagnóza rakoviny prsu zvyšuje riziko vzniku druhé primární rakoviny prsu aţ 1,4 aţ 3,5krát. Rodinná anamnéza U více neţ 85% ţen, které mají blízkého příbuzného s rakovinou prsu, k rozvoji onemocnění nikdy nedojde, a naopak u 85% ţen s rakovinou prsu, nenajdeme předpoklady rodinné dispozice. Vzhledem k tomu, ţe rakovina prsu postihuje jednu z devíti ţen, tak existuje mnoho rodinných karcinomů, které nejsou závislé na rodinné anamnéze. Ovšem pouze tehdy, kdyţ se v rodině vyskytuje jiţ několik členů s časným nástupem rakovinou prsu, dá se hovořit o dědičné predispozici k nemoci. Non-reprodukční faktory Nadváha a obezita, měřena pomocí indexu tělesné hmotnosti, mírně zvyšuje riziko u postmenopauzálních ţen. Jedná se o jeden z mála rizikových faktorů rakoviny prsu, který lze osobně ovlivnit. Ţeny s nadváhou, v období postmenopauzy mají o 10%-20% vyšší riziko výskytu rakoviny prsu. V kontrastu, v období premenopauzálním mají obézní ţeny aţ o 20% niţší riziko rakoviny. Na základě studie ve Velké Británii je odhadovaných 7% karcinomů prsu u postmenopauzálních ţen způsobeno důsledky nadváhy a obezity. Tabulka č. 20: Riziko vzniku rakoviny prsu podle hodnoty BMI BMI Pre-menopauzální stav Post-menopauzální stav menší neţ 22,5 0,96 0,85 22,5-24,9 1,00 1,00 25-27,4 0,93 1,10 27,5-29,5 0,99 1,21 větší neţ 30 0,79 1,29 46

Fyzická aktivita Fyzická aktivita pravděpodobně chrání před rakovinou prsu, jelikoţ studie ukazují, ţe o 20% aţ 40% se sniţuje riziko pro ţeny v kategorii s nejvyšší fyzickou aktivitou. Účinek fyzické aktivity na rakovinu prsu můţe být způsoben tím, jak ovlivňuje hladinu hormonů v těle. Konzumace alkoholu Epidemiologické studie opakovně prokázaly významnou souvislost mezi konzumací alkoholu a rakovinou prsu. Podle nedávné zprávy Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny je vztah alkoholu a rakoviny prsu kauzální. Odhady rizika s dalším spotřebovaným denním drinkem je přibliţně od 7% do 12%. U 11 ţen z 1 000 do věku 75 let, u kterých byla diagnostikována rakovina prsu, se za příčinu povaţuje právě konzumace jednoho alkoholického nápoje denně. Ve Velké Británii je ročně 5 000 případů, tedy 11% všech rakovin prsu způsobeno konzumací alkoholu. Je to způsobeno pravděpodobně vyšší hladinou některých pohlavních hormonů v krvi při spotřebě alkoholu. Dieta Bylo provedeno mnoho výzkumů na účinek dietních faktorů na vznik rakoviny prsu, ale nálezy jsou všeobecně nekonzistentní a neprůkazné. Nepatrný nárůst je zaznamenám pouze u vyššího příjmů nasycených, mono a polynenasycených mastných kyselin. Práce na směny Ţeny, které pracují na nočních směnách, mají zvýšené riziko rakoviny prsu. Studie totiţ ukazují, ţe ţeny, které spí déle, mají niţší riziko a to v důsledku hormonu melatoninu. Tento hormon se sniţuje při kratší době spánku a má prokazatelné anti-karcinogenní vlastnosti. Melatonin také potlačuje produkci dalších hormonů, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny prsu. Ţeny, které mají vysokou hladinu melatoninu v těle, mají prokazatelně aţ o 38% niţší riziko rakoviny prsu. Výška Výška je spojena se zvýšeným rizikem rakoviny prsu a to především v postmenopauzálním období u ţen. Na kaţdých 5 cm výšky, od základních 160 cm, je 7% nárůst relativního rizika rakoviny. Přesný mechanismus pro vztah mezi výškou a rakovinou prsu je nejasný, ale je pravděpodobné, ţe výška je ukazatel pro další expozice, které ovlivňují riziko rakoviny prsu. 47

Lékařské ozáření Ionizující záření je stanoveno jako rizikový faktor pro rakovinu prsu. Účinek je silně závislý na věku a expozici, která je ţena vystavena. Ţeny, které dostali diagnostické X-paprsky na hrudi při tuberkulóze plic, mají troj násobné zvýšení rizika. Odhaduje se, ţe ve Velké Británii je za 29 případů za rok před dosaţením 75 roku zodpovědné právě prodělané ionizující záření. Léky U ţen pravidelně uţívajících aspirin nebo jiné non-steroidní léky, je prokázáno aţ o 25% sníţené riziko. Vzhledem k tomu, ţe nepříznivý účinek těchto léků, kterým je vysoký příjem kyseliny acetylsalicylové způsobující například krvácení do zaţívacího traktu, nebylo toto opatření doporučeno jako preventivní. 48

3.2.3 Spojené státy americké 82 V roce 2009 bylo podle odhadů 192 370 ţen ve spojených státech diagnostikováno s invazní rakovinou prsu a 62 280 ţen s diagnózou rakoviny prsu in situ. Odhaduje se, ţe u 1 910 muţů ve spojených státech byla diagnostikována rakovina prsu. V roce 2009 je úmrtnost na rakovinu prsu odhadována na 40 610 úmrtí na tuto chorobu, v poměru 40 610 ţen a 440 muţů. Co se týče rakoviny prsu, procento lidí, kteří přeţijí alespoň pět let poté, co je rakovina detekována, je nazývána relativní míra přeţití a činní 98%. Jestliţe se rakovina rozšířila do místních lymfatických uzlin, je pětiletá relativní míra přeţití 84%. Pokud se rozšířila do vzdálenějších lymfatických uzlin, je pětiletá relativní míra přeţití uţ jen 27%. I kdyţ je rakovina objevena jiţ v pokročilejším stádiu, nové způsoby léčby umoţňují pro mnoho lidí s rakovinou prsu proţít stejně kvalitní ţivot jako bez nálezu. Od roku 1990 počet ţen, které zemřely na rakovinu prsu, klesá kaţdým rokem. U ţen mladších 50 let došlo k poklesu o 3% ročně, u ţen nad 50 let je pokles o 2% ročně. V současné době ţije ve Spojených státech asi dva a půl milionu ţen, kterým byla diagnostikována a jsou léčeny na rakovinu prsu. 83 Věk Incidence rakoviny prsu a úmrtnost se obecně zvyšuje s věkem. Během roku 2002 aţ 2006 je 95% nových případů a 97% úmrtní v důsledku rakoviny prsu prokázáno u ţen ve věku 40 let a více. Ve stejných letech byl v kategorii 20-24 let zaznamenám nejniţší výskyt rakoviny, a to 1,4 případů na 100 000 ţen, v kategorii 75-79 let byla zjištěna nejvyšší míra výskytu, a to 441,9 případů na 100 000 ţen. V kategorii ţen ve věku 80 let a starší je charakterizován pokles výskytu, v čemţ se můţe odráţet detekce rakoviny mamografem před 80 rokem věku nebo neúplná detekce. V průběhu let 2002-2006 byl medián věku v době diagnózy karcinomu prsu 61 let. To znamená, ţe 50% ţen, u kterých se vyvinula rakovina prsu, byla věku 61 let a mladší v době diagnózy. Tabulka č. 21: Výskyt karcinomu prsu dle věku Pravděpodobnost Aktuální věk rozvoje rakoviny Pravděpodobnost prsu 30 0,44% 1 z 229 40 1,44% 1 z 69 50 2,39% 1 ze 42 60 3,40% 1 z 29 70 3,73% 1 z 27 82 http://www.cancer.org/downloads/stt/f861009_final%209-08-09.pdf 83 http://www.cancer.net/patient/cancer+types/breast+cancer 49

Rasa a etnický původ Bílé ţeny mají vyšší pravděpodobnost výskytu rakoviny prsu neţ africké americké ţeny. I přes vyšší výskyt u bílých ţen, mají ale africké americké ţeny větší pravděpodobnost, ţe na rakovinu prsu zemřou. Graf 2: Incidence a mortalita dle etnické rasy v USA incidence mortalita 140,0 120,0 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0 123,5 23,9 113,0 33,0 81,6 90,2 91,7 12,5 15,5 14,3 Osobní historie rakoviny prsu Ţena, která měla rakovinu v jednom prsu má o 1% aţ 2% větší šanci ţe do roku se rakovina objeví i v prsu druhém. Rodinná anamnéza karcinomu prsu Pokud se v rodině vyskytuje v první příbuzenské linii (matka, sestra, dcera) rakovina prsu, zvyšuje se riziko zvláště v případě, ţe rakovina vznikla před menopauzou. Riziko se zvyšuje, i pokud se rakovina vyskytuje v druhé příbuzenské linii (teta, neteř, babička, vnučka). Rodina ze strany otce, by měla být povaţována za stejně důleţitou jako rodina ze strany matky. Tzn., ţe vyšší riziko můţe mít ţena, pokud se rakovina vyskytla u sestry otce, nebo matky otce. Odhaduje se, ţe 5% aţ 10% případů rakoviny prsu je výsledkem zděděné mutace. Tyto mutace jsou přítomny u méně neţ 1% z celkové populace. Nicméně vědci se spíše domnívají, ţe výskyt rakoviny prsu v rodině je spíše výsledkem působení ţivotního stylu neţ genetickými faktory. Některé mutace genů jsou zodpovědné za vrozené formy rakoviny prsu, ale interpretace a rozhodování o léčbě zůstávají velmi komplikované. Americké společnosti pro klinickou 50