Sp.zn.sukls97430/2013 1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Tannex 2 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje loperamidi hydrochloridum 2 mg. Pomocná látka se známým účinkem: bezvodá laktóza (119,1 mg) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka Tvrdé želatinové tobolky o velikosti 4, se zeleným víčkem a šedým tělem, černým inkoustem natištěným C na víčku a 24 na těle tobolky, naplněné bílým nebo téměř bílým práškem. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace K symptomatické léčbě akutního průjmu u dospělých a dětí od 12 let. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí a děti od 12 let Dvě tobolky (4 mg) při zahájení léčby a následně 1 tobolka (2 mg) po každé řídké stolici. Maximální denní dávka by neměla překročit 6 tobolek (12 mg). Pokud se průjem nezlepší do dvou dnů, musí být provedeny další testy ke zjištění příčiny průjmu. Pediatrická populace Přípravek Tannex je kontraindikován u dětí (<12 let) (viz bod 4.3). Starší pacienti U starších pacientů není třeba upravovat dávkování. Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. Pacienti s poruchou funkce jater I když u pacientů s poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje, měl by se přípravek Tannex u těchto pacientů používat s opatrností z důvodu snížení metabolismu prvního průchodu játry (viz bod 4.4).
Způsob podání Perorální podání. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli z pomocných látek uvedených v bodě 6.1. Přípravek Tannex nesmí být používán u dětí ve věku do 12 let. Přípravek Tannex nesmí být používán jako primární léčba v těchto případech: - u pacientů s akutní dysenterií, která se vyznačuje vysokou horečkou a krví ve stolici, - u pacientů s akutní ulcerózní kolitidou, - u pacientů s bakteriální enterokolitidou (způsobenou bakteriemi Shigella, Salmonella nebo Campylobacter), - u pacientů s pseudomembranózní kolitidou spojenou s užíváním širokospektrých antibiotik. Přípravek Tannex se nesmí užívat, pokud je třeba se vyvarovat inhibice peristaltiky vzhledem k možnému riziku závažných následků, včetně ileu, megakolon a toxického megakolon. Tannex musí být okamžitě vysazen, pokud se rozvine ileus, zácpa nebo abdominální distenze. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Léčba průjmu přípravkem Tannex je pouze symptomatická. Pokud může být stanovena základní etiologie, měla by být v případě potřeby poskytnuta specifická léčba. U pacientů s průjmem, zvláště u malých dětí a starších pacientů, se může projevit deplece tekutin a elektrolytů. V tomto případě je nejdůležitější substituční terapie pro doplnění tekutin a elektrolytů. Pokud v případě akutního průjmu není pozorováno zlepšení do 48 hodin, je třeba podávání přípravku Tannex ukončit a pacient by se měl poradit s lékařem. U pacientů s AIDS, u nichž je průjem léčen přípravkem Tannex, má být léčba ukončena při prvních známkách abdominální distenze. U pacientů s AIDS a infekční kolitidou způsobenou virovými i bakteriálními patogeny, léčenými loperamid-hydrochloridem, byly ojediněle hlášeny případy zácpy se zvýšeným rizikem toxického megakolon. Přípravek Tannex musí být užíván s opatrností u pacientů s jaterním onemocněním, protože u nich může dojít k relativnímu předávkování vedoucímu k intoxikaci centrálního nervového systému (CNS). Vzhledem ke skutečnosti, že většina léčiva je metabolizována a metabolity nebo nezměněné léčivo jsou vylučovány do stolice, není úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná. Pacientům se vzácnými dědičnými poruchami, jako intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, by neměl být tento přípravek podáván, protože obsahuje laktózu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neklinická data prokázala, že loperamid je substrátem P-glykoproteinu. Současné užívání loperamidu (jednotlivé dávky 16 mg) s chinidinem nebo ritonavirem, patřícím k inhibitorům P-glykoproteinu, vedlo k dvoj- až trojnásobnému zvýšení plazmatických hladin loperamidu. Klinický význam těchto interakcí při doporučeném dávkování loperamidu není znám. Současné užívání loperamidu (jednotlivé dávky 4 mg) a itrakonazolu, inhibitoru CYP3A4 a P-glykoproteinu, vedlo k troj- až čtyřnásobnému zvýšení plazmatických koncentrací loperamidu. Inhibitor CYP2C8 gemfibrozil zvýšil ve stejných studiích koncentraci loperamidu v krvi dvojnásobně. Současné podávání kombinace itrakonazolu a gemfibrozilu s loperamidem vedlo ke čtyřnásobnému zvýšení vrcholových plazmatických hladin loperamidu a třináctinásobné zvýšení celkové plazmatické expozice. Toto zvýšení
plazmatických hladin loperamidu neovlivňovalo centrální nervový systém (CNS) při měření psychomotorickými testy (např. test subjektivní ospalosti a Digit Symbol Substitution Test). Současné užívání loperamidu (jednotlivé dávky 16 mg) a ketokonazolu, inhibitoru CYP3A4 a P-glykoproteinu, vedlo k pětinásobnému zvýšení plazmatických koncentrací loperamidu. Toto zvýšení plazmatických hladin loperamidu neovlivnilo farmakodynamické účinky měřené pupillometrií. Současné podávání loperamidu s perorálním desmopresinem vedlo k trojnásobnému zvýšení plazmatických hladin desmopresinu, pravděpodobně v důsledku snížené gastrointestinální motility. Lze očekávat, že léky s podobnými farmakologickými vlastnostmi mohou zvyšovat účinek loperamidu, a že léky, které zrychlují střevní peristaltiku, mohou účinek loperamidu snižovat. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Ačkoliv teratogenní nebo embryotoxické účinky loperamid-hydrochloridu nebyly prokázány, neměl by se v těhotenství užívat, zvláště v prvním trimestru, pokud prospěch z léčby jednoznačně nepřeváží rizika. Kojení Malá množství loperamidu mohou přejít do mateřského mléka, proto se užívání přípravku Tannex v období kojení nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při léčbě průjmu přípravkem Tannex se může dostavit únava, závratě nebo ospalost. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů se proto doporučuje zvýšená opatrnost (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Dospělí a děti 12 let Bezpečnost loperamidu byla hodnocena ve 31 kontrolovaných a nekontrolovaných studiích zahrnujících 3076 pacientů (dospělých a dětí ve věku 12 let) s průjmem, přičemž 26 studií bylo provedeno u pacientů s akutním průjmem (n = 2755) a 5 studií bylo provedeno u pacientů s chronickým průjmem (n = 321). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (ADR) ( 1% subjektů) u pacientů s akutním průjmem byly: zácpa (2,7 %), nadýmání (1,7 %), bolest hlavy (1,2 %) a nauzea (1,1 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (ADR) ( 1% subjektů) u pacientů s chronickým průjmem byly: nadýmání (2,8 %), zácpa (2,2 %), nauzea (1,2 %) a závratě (1,2 %). V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh a jejich četnost. Kategorie četností používají následující klasifikaci: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), včetně jednotlivých případů. Třída systémů Poruchy systému orgánových imunitního Indikace Akutní průjem (n=2755) Chronický průjem (n=321) Akutní průjem + chronický průjem + po uvedení přípravku na trh
reakce hypersenzitivity a, anafylaktické reakce a (včetně anafylaktického šoku), anafylaktoidní reakce a Poruchy nervového systému bolest hlavy závratě ospalost a ztráta vědomí a, stupor a, snížená úroveň vědomí a, hypertonie a, poruchy koordinace a Poruchy oka mióza a Gastrointestinální poruchy zácpa, nauzea, nadýmání, bolest břicha, abdominální diskomfort, sucho v ústech bolest v horní části břicha, zvracení dyspepsie ileus a (včetně paralytického ileu), megakolon a (včetně toxického megakolon b ), glosodynie a,c abdominální distenze Poruchy kůže a podkožní tkáně vyrážka bulózní erupce a (včetně Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a erythema multiforme), angioedém a, kopřivka a, pruritus a Poruchy ledvin a močových cest retence moči a Celkové poruchy a reakce v místě aplikace únava a a: Nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh. Nebylo provedeno rozlišení mezi akutním a chronickým průjmem, frekvence je odhadována ze všech klinických studií, včetně studií u dětí 12 let (N = 3683). b: viz bod 4.4 c: účinky se projevily jen u pacientů, kterým byly podány tablety přípravku Tannex dispergovatelné v ústech
Pediatrická populace Bezpečnost loperamid-hydrochloridu byla hodnocena u 607 pacientů (ve věku od 10 dnů do 13 let), kteří se účastnili 13 kontrolovaných a nekontrolovaných studií léčby akutního průjmu. Nežádoucí účinky a jejich frekvence byly stejné jako u dospělých a dětí starších 12 let. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Příznaky V případě předávkování (včetně relativního předávkování v důsledku jaterní dysfunkce) může dojít k útlumu CNS (stupor, ospalost, mióza, abnormální koordinace, svalová hypertonie, respirační deprese), retenci moči, ileu. Děti a pacienti s poruchou funkce jater mohou být k účinkům na CNS citlivější. Léčba Pokud se objeví příznaky předávkování, může být podán naloxon jako antidotum. Vzhledem ke skutečnosti, že délka působení přípravku Tannex přesahuje účinek naloxonu (1 až 3 hodiny), může nastat potřeba podání naloxonu zopakovat. Pacient má být nejméně 48 hodin přísně monitorován, aby mohl být včas rozpoznán případný útlum CNS. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antipropulsiva, ATC kód: A07 DA03 Loperamid se váže na opioidní receptory střevní stěny, čímž inhibuje uvolňování acetylcholinu a prostaglandinů. V důsledku tohoto účinku se snižuje propulzní peristaltika a zpomaluje se pohyb střev. Loperamid zvyšuje tonus análního sfinkteru, proto se snižuje náhlé nucení na stolici. Vzhledem k tomu, že loperamid se hromadí hlavně ve střevní stěně a podléhá extenzivnímu metabolizmu při prvním průchodu játry, prostupuje do systémové cirkulace pouze v zanedbatelném množství. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Loperamide je převážně absorbován ze střeva, ale většina se metabolizuje konjugací v játrech a je vylučována do žluči. Poločas loperamidu je u člověka přibližně 11 hodin (může se pohybovat v rozmezí od 9 do 14 hodin). Studie distribuce u laboratorních potkanů vykazují vysokou afinitu ke střevní stěně s preferencí vazby na receptory podélné svaloviny. Eliminace probíhá převážně prostřednictvím oxidativní demetylace, která je hlavní metabolickou cestou loperamidu. K vylučování léku dochází především stolicí.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Dvanáctiměsíční studie u psů a osmnáctiměsíční studie u potkanů prokázaly, že loperamid v dávkách do 5 mg/kg za den u psů (30x vyšších než maximální doporučená denní dávka pro člověka) a do 40 mg/kg za den u potkanů (240x vyšších než maximální doporučená denní dávka pro člověka), nezpůsobil toxické účinky, s výjimkou mírného přírůstku tělesné hmotnosti a snížení příjmu potravy. Netoxické dávky v těchto studiích činily 1,25 mg/kg/den (8x vyšší než maximální doporučená denní dávka pro člověka) u psů a 10 mg/kg/den (60x vyšší než maximální doporučená denní dávka pro člověka) u potkanů. Studie in vivo a in vitro prokázaly, že loperamid není genotoxický. Nebyl prokázán kancerogenní potenciál. Ve studiích reprodukce narušily velmi vysoké dávky loperamidu (40 mg/kg/den, 240x vyšší, než je maximální doporučená denní dávka pro člověka) fertilitu a přežití plodu u potkanů. Po podání nižších dávek nebyl narušen zdravotní stav matky nebo plodu ani perinatální a postnatální vývoj. Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky Bezvodá laktóza Kukuřičný škrob Mastek Magnesium-stearát Polysorbát 80 Koloidní bezvodý oxid křemičitý Obal tobolky Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) Indigokarmín (E132) Sodná sůl erythrosinu (E127) Černý oxid železitý (E172) Želatina Natrium-lauryl-sulfát Čištěná voda Tiskařský inkoust: Šelak Černý oxid železitý (E172) Hydroxid draselný 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/Al blistr obsahující 10 tobolek. Jedna krabička obsahuje 10 nebo 20 tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI DH-norm s.r.o. Oldřichovice 44, Třinec 739 61 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 49/352/14-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 24.9.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU 24.9.2014