15. ZHOUBNÉ NÁDORY KŮŽE (C43, C44)

15. ZHOUBNÉ NÁDORY KŮŽE (C43, C44) 15.1 Zhoubný melanom kůže (C43) 15.1.1 Adjuvantní léčba V adjuvantní léčbě maligního melanomu se stále používá interferon alfa. Je nutné připustit hraniční benefit této léčby, patrný až na základě četných meta-analýz a nezanedbatelnou toxicitu. Vzhledem k omezené účinnosti adjuvantní léčby interferonem alfa je dnes proto nejvhodnějším postupem u nemocných po radikální operaci zařazení do klinické studie s novými léky. Ve stádiu IIB-III lze podávat interferon alfa ve středních dávkách (2B). Prodloužení celkového přežití při použití středních dávek interferonu alfa lze očekávat u pacientů stádia IIB s ulcerací primárního nádoru, u stádia III s ulcerací primárního nádoru a mikroskopickým postižením spádových uzlin (subanalýza studie EORTC 18952). dávka opakování cyklu interferon alfa 9 (10) MIU s.c. 5 týdně po dobu 4 týdnů následně 9 (10) MIU s.c. 3 týdně po dobu 48 týdnů Ve stádiu III je možno pro vysoce rizikovou skupinu pacientů využít vysokodávkovaný interferon alfa-2b (2B). dávka opakování cyklu interferon alfa-2b 20 MIU/m 2 i.v. 5 týdně po dobu 4 týdnů následně 10 MIU/m 2 s.c. 3 týdně 11 měsíců U pacientů klinického stádia IIB-III je možno také zvážit kombinaci dakarbazin + multiferon (start multiferonu za 3 týdny po DTIC) (2B). dávka opakování cyklu DTIC 850 mg/m 2 à 3 týdny 2 cykly *Multiferon 3 MIU s.c. 3 týdně po dobu 6 měsíců * Indikační omezení úhrady Multiferonu dle SÚKL: léčba vysoce rizikových pacientů se stádiem IIB-III kožního melanomu po dvou počátečních cyklech dakarbazinem, u kterých není použití vysokodávkovaného rekombinantního interferonu vhodné. 15.1.2 Neoadjuvantní léčba Neoadjuvantní chemo či imunoterapie u melanomu není indikována. 15.1.3 Paliativní léčba Standardem léčby metastatického maligního melanomu se stává cílená léčba (vemurafenib, dabrafenib a trametinib u nemocných s mutací BRAF V600) a moderní imunoterapie (ipilimumab). Na rozdíl od cytotoxické chemoterapie bylo v randomizovaných klinických studiích u těchto léků prokázáno prodloužení přežití, a to v první i dalších liniích léčby. Vemurafenib, dabrafenib a trametinib v monoterapii je registrován pro 1. a další linii systémové léčby. Vemurafenib je dle SÚKL hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění za těchto podmínek: Vemurafenib je indikován v monoterapii k léčbě pacientů starších 18 let s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF, potvrzenou validním testem, kteří nebyli v minulosti léčeni paliativní chemo(imuno)terapií. Terapie je hrazena pouze za předpokladu kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0-1 dle ECOG; b) pacientova předpokládaná doba života 108 MODRÁ KNIHA ČESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 19. aktualizace, platná od 1. 9. 2014

v době zahájení terapie je alespoň 3 měsíce; c) pacient nevykazuje přítomnost symptomatických mozkových metastáz; d) pacient má normální krevní, jaterní a ledvinové funkce. Terapie je hrazena do progrese onemocnění. Dabrafenib a trametinib zatím nemají stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění. Ipilimumab má registraci pro 1. a další linii léčby. Úhrada ze zdravotního pojištění pro první linii léčby nebyla zatím stanovena. Ipilimumab je dle SÚKL hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění za těchto podmínek: Ipilimumab je v monoterapii indikován k léčbě pokročilého melanomu (neresekovatelného stádia III nebo metastatického stádia IV) u pacientů, kteří dostávali jedno nebo více léčiv ze skupiny chemoterapeutik či cytokinů předchozí volby (dakarbazin, interleukin 2, fotemustin, karboplatina nebo temozolomid) za kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0-1 dle ECOG; b) pacientova předpokládaná doba života je delší než 4 měsíce; c) pacient nevykazuje přítomnost aktivních mozkových metastáz, primárního okulárního melanomu nebo primárního melanomu CNS; d) pacient není dlouhodobě léčen kortikosteroidy nebo dalšími imunosupresivy; e) pacient má normální krevní, jaterní a ledvinové funkce; f) pacient nemá diagnostikované autoimunitní onemocněním. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je hrazeno podání maximálně čtyř samostatných dávek ipilimumabu 3 mg/kg hmotnosti pacienta, opakovaný (reindukční) režim není ze zdravotního pojištění hrazen. U pacientů, kteří nesplní indikační omezení úhrady pro vemurafenib nebo ipilimumab (viz. výše) je nadále indikována paliativní chemoterapie. Na rozdíl od předchozích preparátů jsou všechny režimy cytotoxické chemoterapie účinné jen omezeně a nebyl zde prokázán benefit v prodloužení celkového přežití. ČOS: Stupně evidence a doporučeni Stupeň 1 Založeno na vysokém stupni důkazů, jednotné doporučeni ČOS, že léčba je vhodná. Stupeň 2A Založeno na nižším stupni důkazů, jednotné doporučeni ČOS, že léčba je vhodná. Stupeň 2B Založeno na nižším stupni důkazů, doporučeni ČOS, že léčba je vhodná. Stupeň 3 Založeno na jakémkoliv stupni důkazů, v rámci ČOS není shoda o vhodnosti léčby. Léčebné algoritmy u pokročilého maligního melanomu 1. linie léčby pokročilého maligního melanomu (inoperabilní stádium III a IV) Mutace BRAF V600 WT BRAF V600 Vemurafenib (1) *Dabrafenib (1) *Trametinib (1) **Ipilimumab (1) **Ipilimumab (1) MODRÁ KNIHA ČESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 19. aktualizace, platná od 1. 9. 2014 109

2. linie léčby pokročilého maligního melanomu (inoperabilní stádium III a IV) Mutace BRAF V600 WT BRAF V600 Předchozí léčba BRAF nebo MEK inhibitorem Předchozí léčba ipilimumabem Předchozí léčba chemoterapií Předchozí léčba ipilimumabem Předchozí léčba chemoterapií **Ipilimumab (3) **Vemurafenib (2B) *Dabrafenib (2B) *Trametinib (2B) **Vemurafenib (1) *Dabrafenib (1) *Trametinib (1) Ipilimumab (1) Ipilimumab (1) * O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo k 1. 9. 2014 rozhodnuto. ** O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo pro danou indikaci k 1. 9. 2014 rozhodnuto (indikační omezení úhrady dle SÚKL). Příklady léčebných paliativních schémat dávka mg/m 2 den aplikace opakování cyklu ipilimumab ipilimumab 3 mg/kg i.v. inf. 1. à 3 týdny, 4 vemurafenib vemurafenib 960 mg p.o. 2 denně denně do progrese *dabrafenib dabrafenib 150 mg p.o. 2 denně denně do progrese *trametinib trametinib 2 mg p. o. 1 denně denně do progrese Vysokodávkovaný dakarbazin (HD DTIC) DTIC 1200 1500 1. à 4 týdny nebo DTIC 1000 1. à 3 týdny CVD DDP 20 1. 4. VBL 1,5 1. 4. DTIC 800 1. à 3 týdny 110 MODRÁ KNIHA ČESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 19. aktualizace, platná od 1. 9. 2014

dávka mg/m 2 den aplikace opakování cyklu kombinace BOLD BLM 15 mg/den 1., 4. VCR 1,5 mg/den (max. 2 mg) 1., 5. CCNU 80 1. DTIC 200 1. 5. à 4 týdny fotemustin fotemustin 100 1., 8., 15. 4 5 týdnů interval bez terapie s následnou udržovací fází den 1., 22. 15.1.3.1 Vybrané informace k ipilimumabu Ipilimumab je indikován k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých. Přecitlivělost na složky přípravku. Nebyly provedeny žádné studie. Podávání přípravku je spojeno se zánětlivými nežádoucími účinky, které jsou důsledkem zvýšené nebo nadměrné imunitní aktivity. Imunitně podmíněné nežádoucí účinky, které mohou být závažné nebo život ohrožující, se mohou týkat gastrointestinálního traktu, jater, kůže, nervové, endokrinní nebo jiné orgánové soustavy. Většina z nich, včetně těžkých reakcí, ustoupila po zahájení odpovídající imunosupresivní léčby nebo vysazení přípravku. Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů, kterým byl podáván přípravek v monoterapii v dávce 3 mg/kg t.hm., byly průjem, vyrážka, pruritus, únava, nevolnost, zvracení, snížená chuť k jídlu nebo bolesti břicha. Doporučený indukční režim: 3 mg/kg t.hm., i.v. infuzí po dobu 90 minut, každé 3 týdny, celkem 4 dávky. Pacienti by měli dostat celý indukční režim (4 dávky) dle tolerance, bez ohledu na vzhled nových lézí nebo růst existujících lézí. Hodnocení odpovědi nádoru by se mělo provést pouze po dokončení indukční terapie. Podrobné pokyny pro přerušení léčby nebo vynechání dávek jsou uvedeny v SPC. 15.1.3.2 Vybrané informace k vemurafenibu Vemurafenib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF. Přecitlivělost na složky přípravku. MODRÁ KNIHA ČESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 19. aktualizace, platná od 1. 9. 2014 111

Vliv vemurafenibu na jiné léčivé přípravky: vemurafenib může zvýšit plazmatickou expozici léčivých přípravků predominantně metabolizovaných CYP1A2 a snížit plazmatickou expozici léků metabolizovaných predominantně CYP3A4, včetně perorální antikoncepce. Před zahájením společného podávání s vemurafenibem má být na základě terapeutického rozpětí zvážena úprava dávky léčivých přípravků, které jsou predominantně metabolizovány CYP1A2 nebo CYP3A4. Pokud je vemurafenib používán souběžně s warfarinem, je třeba zvýšit opatrnost a zvážit doplňující pravidelné sledování INR. Vliv jiných léčivých přípravků na vemurafenib: farmakokinetika vemurafenibu může být ovlivněna léčivy, které inhibují nebo ovlivňují P-gp (např. verapamil, klaritromycin, cyklosporin, ritonavir, chinidin, dronedaron, amiodaron, itrakonazol, ranolazin). Současné podání silných induktorů P-gp, glukuronidace, CYP3A4 (např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin nebo třezalka tečkovaná [hypericin]) má být pokud možno vyloučeno. Pro zachování účinnosti vemurafenibu má být zvážena alternativní léčba s nižším indukčním potenciálem. Nejčastější nežádoucí účinky (> 30%) hlášené v souvislosti s vemurafenibem zahrnují artralgii, únavu, vyrážku, fotosenzitivní reakci, nauzeu, alopecii a pruritus. Velmi často (20%) byl hlášen kožní spinocelulární karcinom. Doporučená dávka vemurafenibu je 960 mg (4 tablety po 240 mg) dvakrát denně (odpovídá celkové denní dávce 1920 mg). První dávka se užívá ráno a druhá dávka přibližně o 12 hodin později večer. Každá dávka ráno / večer má být užita vždy stejným způsobem, tedy buď s jídlem, nebo bez jídla. V léčbě vemurafenibem se má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity. Podrobné pokyny pro úpravu dávek nebo přerušení léčby jsou uvedeny v SPC. 15.1.3.3 Vybrané informace k dabrafenibu Dabrafenib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF. Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Dabrafenib je induktor enzymů a zvyšuje syntézu enzymů, které metabolizují léky včetně CYP3A4, CYP2C a CYP2B6 a může zvyšovat syntézu transportérů. Očekává se velký počet ovlivněných léčivých přípravků, i když rozsah interakcí se bude různit. Nejčastější nežádoucí účinky (s četností 15 % a více) hlášené v souvislosti s léčbou dabrafenibem byly hyperkeratóza, bolest hlavy, pyrexie, artralgie, únava, nauzea, papilom, alopecie, vyrážka a zvracení. Doporučená dávka dabrafenibu je 150 mg (dvě 75mg tobolky) dvakrát denně (což odpovídá celkové denní dávce 300 mg). Dabrafenib je třeba užít nejméně 1 hodinu před jídlem nebo alespoň 2 hodiny po jídle a mezi jednotlivými dávkami je třeba ponechat interval přibližně 12 hodin. Pokud dojde k vynechání dávky, nemá se tato dávka užívat, pokud do další dávky zbývá méně než 6 hodin. 112 MODRÁ KNIHA ČESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 19. aktualizace, platná od 1. 9. 2014

V léčbě se pokračuje dokud z ní má pacient prospěch nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. Podrobné pokyny pro úpravu dávek nebo přerušení léčby jsou uvedeny v SPC. *O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo k 1. 9. 2014 rozhodnuto. 15.1.3.4. Vybrané informace k trametinibu Trametinib je indikován k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF. Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Vzhledem k tomu, že trametinib je metabolizován především deacetylací za pomoci hydrolytických enzymů, je nepravděpodobné, že by jeho farmakokinetika byla ovlivněna jinými látkami přes metabolické interakce. Nejčastější nežádoucí účinky trametinibu ( 20 %) zahrnovaly vyrážku, průjem, únavu, periferní edém, nauseu a dermatitis acneiform. Doporučená dávka trametinibu je 2 mg jednou denně. V léčbě trametinibem je doporučeno pokračovat, dokud z ní má pacient prospěch, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. Pacienti by měli užívat trametinib alespoň jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle, vzhledem k vlivu jídla na absorpci trametinibu. *O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo k 1. 9. 2014 rozhodnuto. Vybrané klinické studie u pokročilého maligního melanomu preparát Název studie fáze linie léčby počet pacientů design RR (%) PFS (měsíce) OS (měsíce) citace vemurafenib BRIM-2 II 2. a další 132 jednoramenná studie 53 6,8 15,9 6 vemurafenib BRIM-3 III 1. 675 vem vs DTIC 48 6,9 13,6 7, 8 dabrafenib BREAK-2 II 2. a další 76 (V600E) + 16 (V600K) jednoramenná studie 59 13 6,3 4,5 13,1 12,9 9 dabrafenib BREAK-3 III 1. 250 dabra vs DTIC 59 6,9 18,2 10 trametinib METRIC III 1. a 2. 322 tram vs DTIC nebo paclitaxel 22 4,8 NS 11 ipilimumab 10 mg/kg III 1. 502 IPI + DTIC vs DTIC 15,2 NS 11,2 12 ipilimumab 3 mg/kg MDX010-20 III 2. a další 676 ipilimumab vs ipilimumab + gp 100 vs gp 100 10,9 2,86 10,1 13 MODRÁ KNIHA ČESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 19. aktualizace, platná od 1. 9. 2014 113

Literatura: 1. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7-17. 2. Eggermont AM, Suciu S, Testori A, et al. Ulceration of primary melanoma and responsiveness to adjuvant interferon therapy: Analysis of the adjuvant trials EORTC 18952 and EORTC 18991 in 2,644 patients. J Clin Oncol 2009;27(Suppl 15):9007. 3. Serrone L, Zeuli M, Sega FM, Cognetti F. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res 2000;19:21-34. 4. Ives NJ, Stowe RL, Lorigan P, Wheatley K. Chemotherapy compared with biochemotherapy for the treatment of metastatic melanoma: a meta-analysis of 18 trials involving 2,621 patients. J Clin Oncol 2007; 25(34):5426-5434. 5. Atkins MB, Hsu J, Lee S, et al. Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the eastern cooperative oncology group. J Clin Oncol 2008 Dec 10; 26(35):5746-5754. 6. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 2012,366:707-714. 7. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. New England Journal of Medicine 2011;364:2507-16. 8. McArthur GA, Chapman PB, Robert C et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014;15(3):323-32. 9. Ascierto PA, Minor D, Ribas A, et al. Phase II trial (BREAK-2) of the BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3205-11. 10. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jul 28;380(9839):358-65. 11. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. METRIC Study Group. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012;367(2):107 114. 12. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364(26):2517-26. 13. Hodi FS, O Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23. 14. Souhrn údajů o přípravku (SPC) Yervoy, Zelboraf, Tafinlar a Mekinist. 15.2. Pokročilý bazocelulární karcinom (C44) 15.2.1 Lokálně pokročilý bazocelulární karcinom Lokálně pokročilý bazocelulární karcinom představují kožní léze, které nejsou vhodné k chirurgické léčbě (inoperabilní, opakovaně rekurentní, kde kurativní resekce není pravděpodobná nebo kde by chirurgické řešení vedlo k významné deformitě nebo morbiditě) a kde nebyla úspěšná radioterapie, nebo kde je tato léčba kontraindikovaná nebo nevhodná. 15.2.2 Metastatický bazocelulární karcinom Metastatický bazocelulární karcinom je bazocelulární karcinom, který se rozšířil z kůže dále do jiných částí těla, včetně lymfatických uzlin, plic, kostí a/nebo vnitřních orgánů. 15.2.3 Vybrané informace k vismodegibu Přípravek Erivedge (vismodegib) je indikován k léčbě dospělých pacientů s: symptomatickým metastazujícím bazocelulárním karcinomem, lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem, který není vhodný k chirurgické léčbě nebo radioterapii. Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku, které nesplňují požadavky Programu prevence početí (Erivedge Pregnancy Prevention Programme). Léčivé přípravky, které ovlivňují ph horní části gastrointestinálního traktu (např. inhibitory protonové pumpy, antagonisty H2-receptorů a antacida), mohou ovlivňovat rozpustnost vismodegibu a snižovat jeho bio- 114 MODRÁ KNIHA ČESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 19. aktualizace, platná od 1. 9. 2014

logickou dostupnost. Žádné formální klinické studie hodnotící vliv přípravků ovlivňujících žaludeční ph na systémovou expozici vismodegibu však zatím nebyly provedeny. Studie in vitro naznačují, že vismodegib je substrátem efluxního transportéru pro P-glykoprotein a enzymů CYP2C9 a CYP3A4, které metabolizují lék. Pokud se vismodegib podává společně s léčivými přípravky, které inhibují P-glykoprotein (např. klaritromycin, erytromycin, azitromycin, verapamil, cyklosporin), CYP2C9 (amiodaron, flukonazol, mikonazol nebo oxandrolon) nebo CYP3A4 (boceprevir, klaritromycin, konivaptan, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telitromycin nebo vorikonazol) může dojít ke zvýšení systémové expozice vismodegibu a častějšímu výskytu nežádoucích příhod. Podobně, pokud je vismodegib podáván společně s induktory CYP (avasimib, rifampin, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná (St. John s wort), může být expozice vismodegibu snížena. Nejčastější nežádoucí účinky, které se objevily u 30 % pacientů, byly svalové spasmy, alopecie, dysgeuzie, pokles tělesné hmotnosti, únava a nauzea. Doporučená dávka je jedna 150 mg tobolka jednou denně. Léčba do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity. *O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo k 1. 9. 2014 rozhodnuto. Literatura 1. Sekulic A, Migden MR, Oro AE, et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med 2012;366:2171-2179. 2. Souhrn údajů o přípravku (SPC) Erivedge. MODRÁ KNIHA ČESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 19. aktualizace, platná od 1. 9. 2014 115