Příloha č. 2 ke sdělení sp.zn. sukls181767/2011 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Salofalk 500, enterosolventní tablety Souhrn údajů o přípravku 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ Léčivá látka: jedna tableta obsahuje mesalazinum (acidum 5-aminosalicylicum) 500 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tablety Popis přípravku: podlouhlé bikonvexní okrově žluté enterosolventní tablety 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Akutní fáze a prevence relapsu ulcerózní kolitidy, akutní fáze Crohnovy choroby. 4.2. Dávkování a způsob podání Dospělí včetně starších pacientů: Dávkování přípravku je vždy individuální v závislosti na klinickém stavu pacienta a fázi onemocnění: Crohnova choroba Ulcerózní kolitida akutní fáze akutní fáze remise (dlouhodobá léčba) Mesalazin (léčivá látka) 1,5 g 4,5 g 1,5 3 g 1,5 g Salofalk 500, enterosolventní tablety 3x3 tablety 3x2 tablety Pediatrická populace: Dokumentace prokazující účinek u dětí a mladistvých ve věku 6-18 let je pouze omezená. Děti a mladiství ve věku 6 let a starší: Akutní fáze: Dávkování je individuální, počáteční dávka 30-50 mg/kg/den podává se rozděleně v dílčích dávkách. Maximální dávka: 75 mg/kg/den, podává se rozděleně v dílčích dávkách. Celková denní dávka by neměla překročit 4g/den. Udržovací léčba (ulcerózní kolitida): Dávkování je individuální, počáteční dávka 15-30 mg/kg/den podává se rozděleně v dílčích dávkách. Celková denní dávka by neměla překročit dávku doporučovanou pro dospělé. Obecně platí, že dětem s tělesnou hmotností do 40 kg může být podána polovina denní dávky pro dospělé a dětem a mladistvým nad 40 kg tělesné hmotnosti denní dávka stejná jako u dospělých pacientů. Strana 1 (celkem 7)
Děti do 6 let: Přípravek Salofalk, enterosolventní tablety by neměl být užíván u dětí do 6 let vzhledem k nedostatečným zkušenostem s podáváním v tomto věku. V závislosti na klinických požadavcích a tělesné hmotnosti (hmotnost do 40 kg) může být u dětí a dospívajících přípravek podáván jak ve formě Salofalku 500 s obsahem 500 mg léčivé látky, tak ve formě Salofalku 250 s obsahem 250 mg léčivé látky nebo jako kombinace obou sil. Níže uvedené denní dávky pro děti nad 6 let s hmotností do 40 kg jsou vzteny na přípravek Salofalk 250, enterosolventní tablety. Crohnova choroba Ulcerózní kolitida akutní fáze akutní fáze remise (dlouhodobá léčba) Mesalazin (léčivá látka) 0,75 2,25 g 0,75 1,5 g 0,75 g Salofalk 250, enterosolventní tablety 3x3 tablety 3x2 tablety Pacienti se sníženou funkcí jater a ledvin: Nutná je opatrnost při podávání přípravku pacientům se sníženou funkcí jater. Salofalk 500, enterosolventní tablety by neměl být podáván u pacientů s renální dysfunkcí. Při zhoršení renálních funkcí během léčby Salofalkem je nutné uvovat o mesalazinem navozené nefrotoxicitě. Tablety se užívají nerozkousané, ráno, v poledne a večer, vždy jednu hodinu před jídlem. Zapíjejí se hojně tekutinou. Dávkování Salofalku je třeba přísně dodržovat jak v akutní fázi onemocnění, tak při dlouhodobé profylaktické léčbě, protože jen tak je možno dosáhnout žádaného léčebného účinku. Obvykle akutní fáze ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby ustupuje po 8 12 týdnech. Pro dlouhodobé podávání kprevenci relapsu ulcerózní kolitidy jsou dávky obvykle redukovány na 1,5 g mesalazinu na den (dospělí a dospívající s tělesnou hmotností nad 40 kg) a 0,75 g mesalazinu na den (děti a dospívající). Poznámka U pacientů po částečné resekci střeva v ileocékální oblasti a odstranění valvula ileocaecalis se ojediněle následkem příliš rychlé střevní pasáže po požití tablet Salofalku 500 mohou objevit ve stolici nerozpuštěné tablety. 4.3. Kontraindikace Salofalk 500, enterosolventní tablety se nesmí užívat při: - přecitlivělosti na kyselinu salicylovou a její deriváty nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. - těžkých poruchách funkce jater a ledvin - žaludečním nebo dvanáctníkovém vředu Strana 2 (celkem 7)
- hemoragické diatéze 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Léčba Salofalkem 500, enterosolventními tabletami by měla probíhat pod lékařským dozorem. Ošetřující lékař určí intervaly vyšetření moči (močový sediment) a krve (krevní obraz, jaterní enzymy jako ALT nebo AST, sérový kreatinin) v průběhu léčby. Obvykle se doporučuje provést vyšetření před zahájením léčby, za 14 dní po zahájení léčby a dále pak ještě 2 3krát ve čtyřtýdenních intervalech. Při normálních hodnotách se následující kontrolní vyšetření provádějí jedenkrát za čtvrt roku, při potížích ihned. Salofalk 500, enterosolventní tablety by neměl být podáván u pacientů s renální dysfunkcí. Při zhoršení renálních funkcí během léčby Salofalkem je nutné uvovat o mesalazinem navozené nefrotoxicitě. Nutná je opatrnost při podávání přípravku pacientům se sníženou funkcí jater. Při poruchách funkce plic, obzvláště u bronchiálního astmatu, je třeba při léčbě přípravkem průběžně sledovat klinický stav pacienta. U nemocných se známou přecitlivělostí na přípravky obsahující sulfasalazin by léčba Salofalkem 500, enterosolventními tabletami měla být prováděna pod pečlivou lékařskou kontrolou. Při výskytu akutních projevů nesnášenlivosti bolestech v břiše, horečce, silných bolestech hlavy, kožní vyrážce je třeba léčbu ihned přerušit. Přípravek by neměl být užíván u dětí do 6 let, u dětí starších 6 let s hmotností do 40 kg je třeba postupovat dle doporučení v bodě 4.2 a zvolit vhodnou sílu nebo kombinaci sil přípravku Salofalk, enterosolventní tablety. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly prováděny žádné specifické studie zabývající se interakcemi přípravku. K interakcím by mohlo dojít při současné léčbě Salofalkem 500, enterosolventními tabletami a níže uvedenými léčivými přípravky, i když možnost jejich vzniku je spíše teoretická. - antikoagulancia kumarinového typu možné zvýšení protisrážlivého účinku (nebezpečí krvácení ze zívacího traktu) - glukokortikoidy zvýšené riziko nežádoucího působení těchto přípravků na zívací trakt - sulfonylmočovinová antidiabetika možné zvýšení hypoglykemického účinku - metotrexát zvýšení toxicity metotrexátu - probenecid/sulfinpyrazon možné oslabení urikosurického účinku - spironolakton/furosemid možné oslabení diuretického účinku - rifampicin možné snížení tuberkulostatického účinku V jednom případě u pacienta léčeného mesalazinem v kombinaci s azathioprinem a 6-merkaptopurinem se vyskytla pancytopénie. 4.6. Těhotenství a kojení Dostupné údaje o použití Salofalku 500, enterosolventních tablet u gravidních žen nejsou dostatečné, nicméně u omezeného počtu gravidních žen, které byly léčeny mesalazinem, nebyly pozorovány žádné negativní účinky na těhotenství nebo na zdraví plodu a novorozence. Žádná další epidemiologická data nejsou k dispozici. Strana 3 (celkem 7)
Ve studiích u experimentálních zvířat mesalazin nevykázal embryotoxické, fetotoxické ani teratogenní účinky. Rovněž nebyl zjištěn nepříznivý vliv na fertilitu, březivost, porod, velikost vrhu, přežití, hmotnost ani chování mláďat. Byl zaznamenán jeden izolovaný případ renálního selhání u novorozence matky, která v těhotenství dlouhodobě užívala vysoké dávky mesalazinu ( 2 4 g denně per os). Přesto by během těhotenství měl být Salofalk 500, enterosolventní tablety užíván tehdy, pokud potenciální léčebný užitek převuje nad možným rizikem pro plod. N-acetyl-5-aminosalicylová kyselina a v menším rozsahu mesalazin přecházejí do mateřského mléka. Zkušenosti s podáváním mesalazinu kojícím ženám jsou zatím velmi omezené. Nelze vyloučit průjem u kojenců jako projev přecitlivělosti. Salofalk 500, enterosolventní tablety by proto měl být v období kojení užíván jen tehdy, pokud potenciální léčebný užitek převuje nad možným rizikem. Pokud se u kojence objeví průjem, kojení by se mělo přerušit. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky Gastrointestinální poruchy (vzácné, 0,01 < 0,1%): Bolesti v břiše, průjem, flatulence, nevolnost, zvracení. Poruchy nervového systému (vzácné, 0,01 0,1%): Bolesti hlavy, závratě. Poruchy ledvin a močových cest (velmi vzácné, < 0,01 %): Renální dysfunkce včetně akutní a chronické intersticiální nefritidy, selhání ledvin. Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání (velmi vzácné, < 0,01 %): Alergický exantém, léková horečka, bronchospasmus, perikarditida, myokarditida, pankreatitida, alergická alveolitida, pankolitida, lupus erythematodes-like syndrom. akutní Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně (velmi vzácné, < 0,01 %): Svalové bolesti a bolesti kloubů (myalgie a artralgie). Poruchy krve a lymfatického systému (velmi vzácné, < 0,01 %): Změny v krevním obrazu (aplastická anémie, agranulocytóza, pancytopénie, leukopénie, trombocytopénie). neutropénie, Poruchy jater a žlučových cest (velmi vzácné, < 0,01%): Změny parametrů jaterních funkcí (zvýšení aminotransferáz a parametrů cholestázy), hepatitida, cholestatická hepatitida. Poruchy kůže a podkoží (velmi vzácné, < 0,01%): Alopécie (vypadávání vlasů). Strana 4 (celkem 7)
4.9. Předávkování Dosud nebyl hlášen žádný případ předávkování, není známo specifické antidotum. V případě nezbytnosti se provádí forsírovaná diuréza. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: střevní protizánětlivá léčiva ATC kód: A07EC02 Mechanismus protizánětlivého účinku mesalazinu není zatím úplně vysvětlen. V in vitro studiích byla prokázána inhibice lipoxygenázové aktivity. Kromě toho byl dokázán vliv na prostaglandiny přítomné ve střevní sliznici. Mesalazin váže volné radikály, čímž také tlumí projevy zánětu. Perorálně podávaný mesalazin působí místně protizánětlivě na střevní mukózu a submukózu. Proto je důležité, aby byl mesalazin dostupný v zánětem postižených oblastech střeva. Systémová biologická dostupnost mesalazinu nemá žádný vliv na terapeutickou účinnost, ale je důležitá z hlediska bezpečnosti přípravku. Ve snaze splnit tato kriteria jsou tablety Salofalku poteny Eudragitem L, proto jsou odolné vůči žaludeční šťávě a uvolňování mesalazinu je závislé na ph ve střevě. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Základní farmakokinetické vlastnosti mesalazinu Absorpce: Absorpce mesalazinu je nejvyšší v proximálním úseku a nejnižší v distálním úseku střeva. Biotransformace: Mesalazin je metabolizován jak ve střevní sliznici, tak v játrech na farmakologicky neúčinnou N-acetyl-5-aminosalicylovou kyselinu (N-Ac-5-ASA). Ukazuje se, že acetylace je nezávislá na pacientově acetylátorovém fenotypu. Určitý podíl mesalazinu je acetylován bakteriemi tlustého střeva. 43 % mesalazinu a 78 % jeho metabolitu je vázáno na plazmatické bílkoviny. Eliminace: Mesalazin a jeho metabolit (N-acetyl-5-aminosalicylovou kyselina) jsou vylučovány stolicí (větší podíl), ledvinami (mezi 20 a 50 % v závislosti na typu podání, lékové formě přípravku a způsobu uvolňování) a žlučovými cestami (malý podíl). Ledvinami se mesalazin vylučuje hlavně ve formě N-acetyl-5- aminosalicylové kyseliny. Přibližně 1 % perorálně podaného mesalazinu prochází do mateřského mléka, především jako N-acetyl-5-aminosalicylová kyselina. Specifické údaje o farmakokinetických vlastnostech Salofalku 500, enterosolventních tablet Distribuce: Kombinovaná (farmakoscintigrafická/farmakokinetická) studie u pacientů ukázala, že tablety Salofalku 500 podané na lačno se do ileocékální oblasti dostanou přibližně za 3 4 hodiny a do vzestupného tračníku během 4 5 hodin. Celková doba průchodu tračníkem je kolem 17 hodin. Strana 5 (celkem 7)
Absorpce: Uvolňování mesalazinu z tablet Salofalku začíná se zpožděním přibližně 3 4 hodin. Maximální plazmatické koncentrace je doseno přibližně po 5 hodinách (v ileocékální oblasti) a v ustáleném stavu při dávkování 3x denně 500 mg mesalazinu/den jsou 3,0 ± 1,6 μg/ml pro ASA a 3,4 ± 1,6 μg/ml pro N-Ac-5-ASA. Eliminace: Celkový podíl mesalazinu a N-Ac-5-ASA vyloučený ledvinami během 24 hodin při souběžném podávání (3x denně l tableta Salofalku 500 po dobu 2 dnů, třetí den podána l tableta = den vyšetření) byl 60 %. Nemetabolizovaná frakce mesalazinu po orálním podání činila přibližně 10 %. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Údaje získané z běžných studií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenity (prováděno na potkanech) nebo reprodukční toxicity neodhalily žádné riziko pro lidi. Renální toxicita (renální papilární nekróza a poškození epitelu proximální části Henleovy kličky nebo celého nefronu) byla zaznamenána ve studiích toxicity po opakovaném podávání vysokých orálních dávek mesalazinu. Klinický význam těchto nálezů není plně objasněn. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Kalcium-stearát, sodná sůl kroskarmelosy, kopolymer MA/MMA 1:1, základní butylovaný methakrylátový kopolymer, glycin, koloidní bezvodý oxid křemičitý, hydroxypropylmethylcelulosa, makrogol 6000, mikrokrystalická celulosa, uhličitan sodný, povidon, mastek. Barviva: oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5. Druh obalu a velikost balení Blistr (oranžový průhledný PVC/PVDC/ Al), krabička. Balení: 30, 50, 100 enterosolventních tablet 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním a jeho likvidaci Žádné zvláštní požadavky. Přípravek je vázán na lékařský předpis. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Dr. Falk Pharma GmbH Strana 6 (celkem 7)
Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 29/207/98-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 16.9.1998/ 24.10.2007 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 19.10.2011 Strana 7 (celkem 7)