Neinvazivní karcinom močového měchýře kdy je indikována adjuvantní intravezikální instilační léčba a co dělat při jejím selhání?

Neinvazivní karcinom močového měchýře kdy je indikována adjuvantní intravezikální instilační léčba a co dělat při jejím selhání? V. Vít KLÍČOVÁ SLOVA uroteliální nádory rizikové faktory intravezikální chemoterapie intravezikální imunoterapie selhání intravezikální terapie KEY WORDS transitional cell tumours risk factors intravesical chemotherapy intravesical immunotherapy intravesical therapy failure SOUHRN Nádory močového měchýře představují závažnou problematiku jednak z hlediska správné diagnostiky, jednak z hlediska adekvátní terapie. Autor ve své práci shrnuje podmínky pro exaktní diagnostiku a posouzení rizikových faktorů pro další vývoj onemocnění. Dále přináší přehled možností intravezikální léčby jak chemoterapie, tak imunoterapie včetně doporučených aplikačních schémat a srovnání účinnosti jednotlivých léčebných modalit. Poslední část práce se zabývá možnými léčebnými postupy při selhání léčby první linie. SUMMARY NON-INVASIVE BLADDER CANCER CARCINOMA WHEN SHOULD WE START ADJUVANT INTRAVESICAL INSTILLATION THERAPY AND WHAT TO DO IN CASE OF FAILURE? Diagnostics and choice of adequate therapy in bladder cancer carcinomas represent serious issue. Author in his review summarizes the conditions influencing exact diagnostics and evaluation of risk factors. He states an overview of the possibilities of intravesical therapy - chemotherapy and immunotherapy - including recommended schemes and comparison of the individual therapy modalities efficiency. The last section deals with possible strategies after first line therapy failure. MUDr. Vítězslav Vít Urologická klinika FN Brno Jihlavská 20, 625 00 Brno vvit@fnbrno.cz ÚVOD Nádory močového měchýře tvoří 2,8 % všech maligních onemocnění v dospělém věku u obou pohlaví. Je mužská predominance cca 3 : 1 (u mužů 4,1 % všech malignit, u žen 1,3 %). Celková incidence v České republice byla v roce 2005 24,2/ 100 000, mortalita 7,8/100 000. U mužů byla incidence 36,5/100 000, mortalita 11,8/100 000, u žen byla incidence 12,4/ 100 000 a mortalita 3,9/100 000. Jde o nádory vyššího věku, průměrný věk při záchytu onemocnění je cca 65 let. Na statistikách, které hodnotí období posledních 30 let, je patrný jednak nárůst celkové incidence tohoto onemocnění, ale i například posun průměrného věku záchytu do nižších věkových kategorií [1]. Histologicky jde v 90 % o uroteliální karcinom, 6 7 % představují spinocelulární karcinomy a cca 2 % nádorů jsou adenokarcinomy. Ostatní varianty jako sarkomy, feochromocytomy, maligní lymfomy a jiné jsou poměrně vzácné a dohromady tvoří méně než 2 % nálezů [2]. Předpokládá se, že nádory močového měchýře vznikají působením více činitelů ve smyslu vícestupňové karcinogeneze, kterou můžeme rozdělit na 2 základní stupně: 1. iniciace změna normálních buněk na latentní nádorové buňky (změna genetické informace) 2. promoce stimulace latentních nádorových buněk, jejich proliferace a růst nádoru 16 Urol List 2008; 6(2): 16 24

Karcinogeny působí na celou plochu urotelu, a proto se nádorové změny nemusí vyvíjet ohraničeně, ale mohou se projevit na více místech současně nebo s časovým posunem. Typickou charakteristikou karcinomů močového měchýře je jejich polychronotopicita. Je také zřejmé, že karcinomy močového měchýře představují heterogenní skupinu onemocnění s naprosto odlišným klinickým průběhem [3]. DIAGNOSTIKA Z hlediska prognózy a terapeutického postupu je důležité, zda se jedná o povrchový, nebo infiltrující karcinom. Přibližně 70 80 % případů v době záchytu tvoří superficiální uroteliální tumory (CIS, Ta, T1), 20-30 % jsou infiltrující karcinomy (T2-T4) [4]. Základním krokem v odlišení těchto dvou skupin nádorů je transuretrální resekce tumoru (TURT), která představuje nejen diagnostický, ale i terapeutický postup. Správně provedená transuretrální resekce by měla splnit tyto požadavky: stanovení lokalizace, vzhledu, velikosti a četnosti tumoru získání materiálu pro histopatologické vyšetření, včetně materiálu k posouzení infiltrace svaloviny měchýře (kompletní odstranění nádoru) posouzení eventuální infiltrace (bimanuální palpace) jištění přítomnosti další patologie sekundární CIS, dysplazie (fluorescenční endoskopie, randomizovaná biopsie, cytologie moči, biopsie prostatické uretry) V některých případech je vhodné provedení druhé doby transuretrální resekce do 6 týdnů po první resekci, kdy je ve více než 15 % změněna původní klasifikace povrchového tumoru na infiltrující [5]. Nesprávné provedení transuretrální resekce může vést k chybnému stanovení rozsahu onemocnění, a tím k indikaci nesprávné léčby s možnými negativními důsledky pro pacienta. PROGNOSTICKÉ FAKTORY Při volbě dalšího léčebného postupu je zejména u povrchových nádorů důležité posouzení prognostických faktorů dalšího vývoje onemocnění [6]. K prognostickým faktorům patří: klasifikace T stupeň histopatologické diferenciace četnost a velikost nádoru v době diagnózy počet předchozích recidiv přítomnost sekundárního CIS časná recidiva po iniciální TURT biologické markery potenciálně p53, p21, cyklin D1, VEGF Na základě prognostických faktorů lze dle doporučení EAU povrchové karcinomy močového měchýře rozdělit do následujících rizikových skupin [7]: 1. nádory s nízkým rizikem: solitární, Ta, G1, průměr < 3 cm 2. nádory s vysokým rizikem: Ti, G3, i mnohočetné nebo časně recidivující, CIS 3. nádory se středním rizikem: všechny ostatní nádory Ta-T1, G1-2, mnohočetné, > 3 cm v průměru Z uvedených údajů je patrné, že míra recidivy, a především progrese je rozdílná u jednotlivých skupin, a rozdílná by tedy měla být i léčebná strategie. TERAPIE Základním léčebným krokem u všech typů nádoru je transuretrální resekce, která Tab. 1. Jiné dělení pacientů do rizikových skupin včetně četnosti recidivy, progrese, úmrtí (Millan-Rodriguez 2000) [8]. míra rizika definice skupiny četnost četnost četnost recidivy progresí úmrtí nízké riziko TaG1, solitární T1G1 37 % 0 % 0 % střední riziko mnohočetný T1G1, TaG2, solitární T1G2 45 % 1,8 % 0,73 % vysoké riziko mnohočetný T1G2, TaG3, T1G3, CIS 54 % 15 % 9,5 % může být doplněna dalším krokem s cílem snížit riziko recidivy, a především další progrese. Adjuvantní léčebnou modalitou navazující na TURT je nejčastěji intravezikální chemoterapie nebo imunoterapie. INTRAVEZIKÁLNÍ CHEMOTERAPIE Její použití se datuje od 60. let, kdy Jones a Swinney prezentovali první zkušenosti s thiotepou [9]. Existuje celá řada dalších preparátů, které se používaly, nebo stále používají k instilační léčbě: DDP, epirubicin, adriamycin (doxorubicin), valrubicin, mitomycin C, gemcitabin. Výhodou chemoterapie je přímý kontakt nádorových buněk s účinnou látkou v koncentraci, která není dosažitelná při systémové aplikaci. Mechanizmus účinku není úplně jasný předpokládá se, že cytostatika sice ničí nádorové buňky ve sliznici měchýře, ale chromozomální odchylky v buňkách urotelu léčbou ovlivněny nejsou [10]. Účinnost chemoterapie závisí na fyzikálních a chemických vlastnostech jednotlivých preparátů do jaké hloubky látka difunduje, jakou má koncentraci (ovlivnění PVR eliminace katetrizací při zavádění média, rychlostí tvorby moči během instilace omezení příjmu tekutin před instilací), zda je během instilace odbourávána, či nikoliv. K systémové absorpci, a tedy k systémovým projevům toxicity u intravezikálně podaných chemoterapeutik dochází minimálně, protože výstelka močového měchýře funguje jako špatně permeabilní membrána umožňující absorpci látek s nízkou molekulární hmotností. Látky s molekulární hmotností pod 200 Da mohou být vstřebávány pasivní difuzí (thiotepa - 189), zatímco látky s vyšší hodnotou zůstávají v luminu měchýře. Thiotepa alkylační cytostatikum (inhibice syntézy nukleových kyselin). Nízká molekulová hmotnost (189 Da) snadná absorpce (cca 13 %) s rizikem toxických účinků (myelosuprese s leukopenií v 8 až 54 %, trombocytopenií u 3 31 %) [11]. Terapeutická dávka je 30 60 mg. Metaanalýza 9 studií provedená Lammem s různými použitými dávkami i aplikačními Urol List 2008; 6(2): 16 24 17

schématy prokázala snížení počtu recidiv o 12 % oproti samotné TUR [12]. Vzhledem k vedlejším účinkům a poměrně nízké efektivitě je využití thiotepy v současné době minimální. Adriamycin (doxorubicin) antracyklinové protinádorové antibiotikum s molekulovou hmotností 580 Da. Působí interkalačním mechanizmem účinku + působení volných kyslíkových radikálů. Dávka je 30 100 mg. Nejčastějším nežádoucím účinkem je chemická cystitida (25 30 %) [11]. Metaanalýza 5 studií detekovala snížení počtu recidiv o 15 % ve srovnání se samotnou TUR, ale jenom ve 3 z těchto studií byl prokázán signifikantní přínos podání adriamycinu [12]. Ali-el-Dein zaznamenal pokles počtu recidiv o 29 % a prodloužení intervalu do recidivy o 12,6 měsíce po roční aplikaci adriamycinu po TUR. Význam intravezikální aplikace adriamycinu pro prevenci progrese onemocnění nebyl prokázán [13]. Epirubicin (derivát adriamycinu s podobným mechanizmem účinku i vedlejšími účinky). Molekulární hmotnost je 544 Da, dávka je 40 100 mg. Některé studie prokázaly příznivý efekt jednorázové aplikace bezprostředně po TUR i dlouhodobějších aplikačních schémat [14]. Ali-el-Dein prezentoval snížení četnosti recidiv o 48 % a prodloužení intervalu do recidivy o 9,1 měsíce po aplikaci 80 mg epirubicinu ve srovnání se samotnou TUR. Epirubicin byl v této studii signifikantně účinnější než adriamycin [13]. Valrubicin (derivát adriamycinu s podobným mechanizmem účinku). Dosud jsou s jeho použitím omezené zkušenosti, dávka je obvykle 800 mg. Byl popsán efekt u pacientů s CIS refrakterním na BCG i příznivý efekt šesti instilací na markerovou lézi ponechanou v měchýři po TUR [15]. Mitomycin C alkylační látka ATBpovahy, molekulová hmotnost 334 Da. Dávka je 20 60 mg. Vedlejší příznaky jsou většinou lokální, obvykle v podobě chemické cystitidy (6 41 %). Palmární ekzém pozorovaný u pacientů léčených mitomycinem C je spíše alergickou reakcí než kontaktní dermatitidou [11]. Tolley popisuje snížení počtu recidiv u pacientů s roční léčbou mitomycinem C o 62 % oproti samotné TUR. Nezaznamenal signifikantní rozdíl mezi jednorázovou aplikací a dlouhodobou léčbou [16]. Mitomycin C je v současné době používán jako nejúčinnější chemoterapeutické agens k intravezikální aplikaci v prevenci časných recidiv. Signifikantní snížení rizika progrese onemocnění nebylo prokázáno. Gemcitabin cytostatikum (analog deoxycitidinu). Má molekulární hmotnost 300 Da. Dle dosavadních studií je velmi perspektivní, ale v ČR není dle SPC k intravezikální aplikaci pasportizován [17,18]. Aplikační schémata Jednorázová aplikace po transuretrální resekci (single shot): cílem je zabránit vzniku implantačních metastáz z rozptýlených nádorových buněk, což by mělo snížit riziko časné recidivy. Cytostatikum je aplikováno do močového měchýře v den provedení TUR, nejlépe do 6 hodin od výkonu. Efektivitu tohoto režimu prokázala studie EORTC, ve které byli pacienti se solitárním, povrchovým, primárním či recidivujícím tumorem randomizováni jednak do skupiny s jednorázovou aplikací epirubicinu bezprostředně po TURT, jednak do skupiny s instilací fyziologického roztoku. Výsledky ukázaly signifikantně delší beznádorový interval a snížení četnosti recidiv na 29 % ve skupině s chemoterapií ve srovnání s 41 % u skupiny kontrolní [19]. Sylvester v metaanalýze sedmi randomizovaných studií (1 476 pacientů) prokázal 39% snížení rizika recidivy u pacientů s jednorázovou instilací po TUR ve srovnání s pacienty léčenými pouze endoresekcí [14]. Dle guidelines EAU je jednorázová instilace epirubicinu nebo mitomycinu C během 6 hodin po TUR doporučována ve všech případech povrchových nádorů močového měchýře s výjimkou podezření na perforaci močového měchýře [20]. Dlouhodobá aplikace: v současné době neexistuje konsenzus v otázkách aplikačního schématu a celkové délky léčby. Na základě metaanalýz studií hodnotících různá léčebná schémata byl největší počet recidiv pozorován u pacientů s první instilací po 7 15 dnech, u kterých následná léčba trvala 6 měsíců. Pacienti s léčbou zahájenou v den operace a trvající 6 měsíců a nemocní s odloženou, ale rok trvající léčbou, měli lepší výsledky. Většinou je tedy doporučováno zahájení chemoterapie bezprostředně po endoresekci. Pokud dojde k zahájení léčby později, je vhodné pokračovat v léčbě celkem 12 měsíců [21]. Účinnost léčby Lamm v metaanalýze výsledků léčby 3 899 pacientů ve 22 randomizovaných prospektivních studiích prokázal snížení počtu recidiv o 14 %, po 5 a více letech byl počet recidiv stejný jako po pouhé TUR. Žádná z hodnocených studií neprokázala vliv na progresi onemocnění [12]. Obdobné výsledky přinesla i analýza 2 535 pacientů zařazených do randomizovaných studií EORTC, když prokázala 8,2% efekt intravezikální chemoterapie na délku beznádorového intervalu. Ovlivnění četnosti pozdních recidiv, progrese onemocnění a délky přežití prokázáno nebylo. Při srovnání účinnosti nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v účinnosti jednotlivých preparátů [12,22]. INTRAVEZIKÁLNÍ IMUNOTERAPIE Holmgren ve Švédsku byl první, kdo již v roce l935 informoval o užití BCG v léčbě humánních karcinomů [23]. Následné kontrolní studie selhaly v potvrzení benefitu BCG imunoterapie, protože byly často nesprávně prováděny u pacientů s pokročilým onemocněním. Nejdůležitější příspěvek k rozvoji této léčby přišel v roce 1976, kdy Morales publikoval klinickou studii, ve které užil BCG-vakcínu u 9 pacientů s recidivujícím karcinomem močového měchýře. Pozoroval 12násobnou redukci ve výskytu recidivy tumoru [24]. Mechanizmus působení Ačkoliv není pochyb, že je BCG-vakcína účinná při léčbě povrchových karcinomů močového měchýře, mechanizmus (resp. mechanizmy), kterými je vykonávána antitumorózní aktivita, zůstává nejasný. BCG po instilaci indukuje komplexní lokální imunitní odezva, která má složku 18 Urol List 2008; 6(2): 16 24

jednak humorální, jednak buněčnou. Ve stěně močového měchýře se mění poměr T-helperů a T-supresorů, který je normálně 2 : 1 ve prospěch T-supresorů a u pacienta po instilaci BCG je tento poměr rovněž 2 : 1, ale ve prospěch T-helperů. Ve stěně močového měchýře po instilaci BCG vznikají v submukóze BCGindukované granulomy, které se s velkou pravděpodobností podílejí na protrahovaném efektu BCG-vakcíny. Předpokládají se 3 efektorové mechanizmy: 1. Živé BCG-bakterie provokují okamžitou zánětlivou reakci, ve které mohou být makrofágy aktivovány přímo BCG bez intervence tymus-dependentních buněk. 2. Indukce tumor-specifické imunity, ve které proliferující T-buňky (BAK BCG activated killer cells) mohou reagovat s makrofágy, které potom pohlcují BCG a zbytky tumorózních buněk. 3. Opožděný typ imunitní reakce (přecitlivělost tuberkulinového typu), při němž antigen uvádí do pochodu sled reakcí, při kterých na sebe vzájemně působí různé typy buněk prostřednictvím cytokinů dochází především k produkci interleukinu l,2,6 a TNFα. Výsledkem je infiltrace tkáně lymfocyty, monocyty a makrofágy. Mezi aplikací antigenu a výslednou reakcí uplyne 24 48 hodin. Antigen je nejdříve zachycen makrofágy, specifické rozpoznání antigenu zajišťují T-lymfocyty, které po setkání s příslušným antigenem začnou secernovat lymfokiny, a ty potom ovlivňují funkci celé řady buněk (LAK lymphokine activated killer cells) podílejících se na vzniku pozdní přecitlivělosti. Faktor inhibující migraci makrofágů (MIF) zvyšuje adhezivitu buněčné membrány makrofágů, které se proto hromadí v místě zánětu. Současně se zvyšuje jejich metabolizmus a zesiluje fagocytární aktivita. K tomu, aby mohla BCG iniciovat imunitní odezvu, se musí nejdříve navázat na stěnu močového měchýře. Zásadní roli ve vazbě BCG na stěnu močového měchýře má fibronektin jedna ze součástí mezibuněčné hmoty. Fibronektin je glykoprotein, který se objevuje v rozpustných formách v plazmě a dalších tělních tekutinách a v nerozpustné formě v pojivové tkáni a bazálních membránách. V močovém systému byl fibronektin lokalizován v uroteliálních bazálních membránách a v submukóze. Poškozením stěny močového měchýře a vyplavením fibronektinu do oběhu je vyvolána tvorba protilátek proti fibronektinu, a tak může být nepříznivě ovlivněn efekt léčby BCGvakcínou [25]. V současné době je k imunoterapii povrchových nádorů močového měchýře k dispozici 7 podkmenů: Pasteur (Francie), Armand-Frappier (Kanada), Tice (USA), Connaught (Kanada), Evans (Velká Británie), Moreau (Brazílie) a RlVM (Nizozemsko). Výsledky metaanalýz randomizovaných studií neprokázaly rozdíly v účinnosti jednotlivých kmenů [26]. V České republice je v současné době registrován pouze kmen Connaught. Cesty aplikace V současné době je k rutinnímu klinickému užití doporučována pouze aplikace intravezikální. V minulosti byly zkoušeny i jiné způsoby aplikace: intralezionální aplikace pro těžké alergické a toxické reakce byla tato aplikační cesta opuštěna perorální aplikace (Neto, 1984) nepotvrzeno jinými studiemi, není doporučována v klinické praxi intrakutánní aplikace (skarifikace) nezvyšuje efekt terapie, není doporučena intravezikální + skarifikace nebylo potvrzeno zvýšení efektivity léčby potenciací systémové imunity, těžké lokální reakce, není doporučeno [25]. Terapeutická dávka Velikost dávky je obvykle definována v miligramech nebo v počtu kolonií (colony forming units CFU). Běžně užívané efektivní dávky pro jednotlivé BCG-kmeny: Armand Frapier, Connaught: 80 120 mg Pasteur: 75 150 mg TICE: 50 mg Standardní dávka v CFU se pohybuje mezi 3 10 8 1 10 9 [25]. Terapeutický režim Instilační terapie by měla být zahájena do 2 týdnů po provedení endoresekce. Pouze po rozsáhlých endoresekcích je vhodné tuto dobu prodloužit, aby se snížilo riziko absorpce a sepse. Nezanedbatelné je i ovlivnění vazebné kapacity na fibronektin při poškození stěny močového měchýře při endoresekci. Za standardní je považována základní 6týdenní indukční dávka (6krát za týden). Ta je sama o sobě suboptimální a nevede k dostatečnému efektu, proto se zkoušelo podání druhé indukční kůry. 12 aplikací po 1 týdnu v jedné řadě za sebou však nepřineslo očekávané výsledky a in vitro studie dokonce ukázaly pokles imunitní stimulace u takto léčených pacientů. Další podávání by mělo tedy následovat až po určitém časovém odstupu. To vedlo k zavedení udržovací fáze léčby spočívající v opakovaném podání vždy po určité přestávce. Tato udržovací fáze navazující na fázi indukční, tvořenou původním Moralesovým schématem o 6 instalacích, je dnes považována za zlatý standard terapie [25]. Studie SWOG 6 týdnů indukce, udržovací dávka 3 instilace za týden v intervalech 3 6 9 12 18 24 a 36 měsíců. Celkem je aplikováno 27 instilací během 3 let. 660 nemocných s povrchovými nádory měchýře včetně Tis bylo randomizováno po indukční fázi léčby do 2 skupin. První skupina byla pouze sledována, druhá skupina pokračovala v intravezikálních instilacích BCG. Došlo k signifikantnímu prodloužení beznádorového intervalu z 35,7 měsíce v první skupině na 76,8 měsíce ve druhé skupině [27]. Výsledky Při hodnocení výsledků léčby BCG-vakcínou je podstatné, zda je tato léčba účinnější v prevenci recidivy a progrese onemocnění než samotná TUR, či TUR s adjuvantní intravezikální chemoterapií. Srovnání účinku adjuvantní léčby BCG se samotnou TUR Metaanalýza 6 studií (585 pacientů) prokázala signifikantní snížení rizika časných recidiv o 56 % u pacientů léčených BCG-vakcínou [28]. Urol List 2008; 6(2): 16 24 19

Srovnání účinku BCG s intravezikální chemoterapií. Martinez-Pineiro BCG-vakcína vs adriamycin a thiotepa: 202 pacientů recidiva u 13,4 % při imunoterapii, 35,7 % po thiotepě, 43,4 % po adriamycinu [29]. Lamm(SWOG) BCG vs adriamycin u vysoce rizikových pacientů. U pacientů s CIS byla efektivita BCG u 70 % léčených, u doxorubicinu 34 % a pravděpodobnost 5letého přežití bez recidivy činila 45, resp. 18 % [30]. Bohle metaanalýza 11 studií (1 421 pacientů léčených BCG a 1 328 pacientů léčených mitomycinem C). Průměrná doba sledování 26 měsíců, recidiva u 38,6 % pacientů léčených BCG vs 46,4 % pacientů léčených mitomycinem C. U BCG byla rozhodujícím parametrem délka udržovací fáze. V 6 studiích, v nichž byla celková doba aplikace delší než 12 měsíců, byl zaznamenán lepší účinek BCG-vakcíny v porovnání s mitomycinem C a celkově byla BCG-vakcína efektivnější v prevenci recidiv než mitomycin C [31]. Vliv BCG na progresi onemocnění EORTC metaanalýza 24 randomizovaných studií (2 658 pacientů adjuvantně léčených BCG vs 2 205 nemocných bez adjuvance po TURT). Progrese byla u 9,8 % léčených s BCG vs 13,8 % bez BCG (27% snížení pravděpodobnosti progrese ve skupině s BCG). Ve 20 studiích, v nichž byla použita určitá forma udržovací formy, bylo dokonce dosaženo snížení pravděpodobnosti progrese o 37 %. Závěr metaanalýzy: adjuvantní intravezikální imunoterapie BCG-vakcínou snižuje riziko progrese povrchových nádorů močového měchýře, je-li součástí léčebného schématu udržovací fáze [26]. Vedlejší účinky BCG-imunoterapie Ve srovnání s intravezikální chemoterapií instilace BCG může mnohem častěji provokovat lokální a systémové vedlejší reakce. Je velmi důležité, že rizikové faktory vedlejších reakcí jsou povětšinou známé, a proto jim lze předcházet. Zejména je nepřípustná traumatická katetrizace a instilace v zánětlivém nebo poškozeném měchýři. Lokální vedlejší účinky Lokálními vedlejšími účinky jsou: bakteriální cystitis, BCG (indukovaná) cystitis, hematurie, svraštělý močový měchýř, obstrukce, renální absces, granulomatózní prostatitida, orchiepididymitida, ureterální obstrukce a renální absces. Nejčastěji udávaný vedlejší efekt BCG-cystitida je do určitého stupně řadou autorů považována za normální reakci na terapii, a není tedy řazena mezi nežádoucí vedlejší účinky. S tím koreluje i percentuální pokles tohoto příznaku v některých studiích z původně udávaných 90 % na 30 60 %. V případě, že pacient neudává žádné známky měchýřové iritace, je účinnost BCG-terapie někdy zpochybňována a bývá doporučováno její zintenzivnění. Systémové vedlejší účinky Febrilie, chřipkové symptomy, únava, pneumonie, hepatitis, artralgie, myalgie, exantém, cytopenie a sepse. Nejčastěji se vyskytují chřipkové příznaky v kombinaci se zvýšenou teplotou do 38,5 C. Velmi mírné systémové efekty jsou opět řadou autorů považovány za příznivé, indikující, že BCG vyprovokovala imunologické efekty. Generalizovaná TBC-infekce ve formě granulomatózní pneumonie nebo hepatitidy je vážnou komplikací vyúsťující v těžké onemocnění s vysokými septickými teplotami. Diagnóza je založena na RTGvyšetření plic se známkami disseminované plicní TBC, hepatitida je diagnostikována kombinací detekce elevovaných jaterních testů a jehlovou biopsií. Artralgie, myalgie a rush jsou považovány za typické alergické reakce na instilaci BCG. Nejzávažnější známou komplikací je sepse, která může mít i letální průběh vzhledem k masivní dávce BCG instalované do měchýře, zejména u imunodeficientního pacienta. Prevence vedlejších účinků Intravezikální instilace BCG-vakcíny bychom se měli vyvarovat u pacientů, u nichž je důvod se domnívat, že vedlejší účinky by mohly být větší než u ostatní populace. Nesmí být použita u pacientů s aktivní TBC nebo u pacientů s kongenitální imunodeficiencí, AIDS, Hodgkinovou nemocí, dále u pacientů po transplantaci v souvislosti s imunosupresivní terapií, kterou tito pacienti standardně užívají. BCG dále nesmí být podávána v graviditě, během laktace a v případech těžko sanovatelné uroinfekce. U kultivačně potvrzené bakteriální cystitidy by měli být pacienti přeléčeni ATB, dokud nebudou kultivace sterilní. Nejsou žádné informace o tom, že po intravezikální instilaci může být BCG přenášena pohlavním stykem, přesto je doporučeno užití kondomu během pohlavního styku po dobu 1. týdne po instilaci. Základní prevencí je především atraumatická instilace. BCG by neměla být znovu instilována, pokud nevymizely vedlejší účinky po předchozí aplikaci [25]. KOMBINOVANÁ IMUNO/CHEMOTERAPIE snaha o potenciaci léčebného efektu a současné snížení výskytu vedlejších účinků U alternující kombinační terapie (CHT + imuno) byl výsledek lepší než u samotné chemoterapie (74 : 47 %), ale nebyl vyšší než u imunoterapie samotné. Racionálním základem byl předpoklad, že pro působení BCG-vakcíny je nutné spojení molekul BCG se stěnou měchýře za přítomnosti fibronektinu a předpokládal se příznivý vliv chemické cystitidy po aplikaci chemoterapeutika na tuto vazbu. Tento předpoklad se nepotvrdil, nebylo dosaženo vyššího efektu. Naopak tato metoda měla více nežádoucích účinků [25]. KOHO LÉČIT, JAK LÉČIT? Při volbě léčebného postupu u konkrétního pacienta musíme vycházet z charakteristik nádoru a rizika vzniku recidivy a progrese. Využíváme přitom obvykle rozdělení pacientů do rizikových skupin. Podle EAU guidelines 1. Nádory s nízkým rizikem (solitární Ta-Ti, menší než 3 cm v průměru) nevyžadují po jediné instilaci podané bezprostředně po TUR žádnou další léčbu, protože riziko recidivy je sice cca 30 %, ale riziko progrese je minimální. 20 Urol List 2008; 6(2): 16 24

2. U tumorů se středním rizikem není názor na optimální postup jednoznačný. Instilace chemoterapeutika bezprostředně po TURT by měla být provedena ve všech případech, v nichž není podezření na perforaci měchýře. Vzhledem ke značnému riziku recidivy je indikována další intravezikální léčba. Volba mezi adjuvantní intravezikální chemoterapií a imunoterapií BCG-vakcínou musí vycházet z individuálních charakteristik u jednotlivých pacientů. Neexistuje žádný spolehlivý faktor, který by dokázal předpovědět úspěšnost jednotlivých léčebných modalit (věk, pohlaví, charakteristiky tumoru grade, kategorie T včetně subklasifikace T1, přítomnost Tis, četnost, velikost a vzhled tumorů, molekulární markery, charakteristiky spojené s odezvou na instilace teplota, četnost vedlejších účinků, hladina močových interleukinů, leukocyturie atd). 3. Nádory s vysokým rizikem, tj recidivující, mnohočetné Ta-T1, G1-G2, by měly být léčeny 4 8 týdenní indukční kůrou intravezikálních instilací a následnou udržovací léčbou. Udržovací chemoterapie Užitečnost opakovaných instilací chemoterapeutik není dobře definována. U časně recidivujících tumorů nebo u tumorů s vysokým rizikem progrese je doporučováno pokračování v každoměsíčních instilacích po první indukční léčbě. Udržovací terapie trvající více než 6 měsíců nesnižovala riziko recidivy choroby a nezlepšovala prevenci progrese dosaženou časnou instilací po TUR u SBC se středním rizikem. Není žádný důkaz, že instilace chemoterapeutik trvající více než 6 měsíců jsou přínosné, pokud není zaznamenána recidiva. Intravezikální léčba může být efektivní hlavně snížením rizika recidivy v první fázi po léčbě. Při recidivě je znovu započato s úvodním instilačním schématem. V případech často recidivujících nádorů nebo mnohočetné recidivy je doporučeno přejít na léčbu BCG, protože za těchto okolností byly prokázány její lepší výsledky [20]. Léčba CIS Metodou volby u CIS je primárně intravezikální instilace BCG, u níž je několik faktorů, které napomáhají příznivé odezvě na tuto terapii: 1. špatná diferenciace buněk a jejich vysoká antigenita 2. postiženo je jen několik buněčných vrstev a celkový objem tumoru je malý i při jeho velké ploše 3. tumor je dobře přístupný pro kontakt s BCG. Současná standardní léčba CIS sestává z instilací BCG podávaných 6 týdnů. Kompletní remise je dosaženo až v 70 % případů. Jestliže cytologie a biopsie zůstávají pozitivní, další cyklus může vyvolat 15 % kompletních remisí navíc. U této vysoce maligní formy je k prevenci recidivy doporučena udržovací léčba ve 3, 6, 12, 18, 24, 30 a 36 měsících (SWOG). Jestliže není dosaženo vyléčení po druhém cyklu nebo jestliže je časná recidiva, je indikována cystektomie s uretrektomií. U 70 % případů je však možno měchýř zachovat [7]. Léčba tumorů Tl-G3 Pacienti s těmito vysoce rizikovými povrchovými nádory jsou bezprostředně ohroženi rizikem progrese nádoru a zde je BCGvakcína léčbou volby. U plošně rozsáhlých a obtížně resekovatelných nádorů je většinou doporučována včasná radikální léčba, u menších nádorů je možnost volby intravezikální BCG s časnou endoskopickou kontrolou, přitom bylo prokázáno, že u 50 % pacientů může být měchýř zachován. Tumory T1G3, které opravdu vyžadují časnou cystektomii, nejsou jasně definovány, ale toto rozhodnutí mohou ovlivnit určité faktory, například solidní nebo papilární typ nádoru, vysoká četnost recidivy a mnohočetnost tumorů a současný nález Tis [7]. Co dělat, pokud intravezikální instilační léčba selže? Při hodnocení odezvy na intravezikální terapii musí být splněna následující kritéria: 1. žádný viditelný tumor při endoskopii 2. žádné nádorové buňky v močové cytologii 3. žádná neoplazie v biopsii. Při použití těchto kritérií jsou pacienti s pozitivní cytologií s nebo i bez potvrzení biopsií považováni za neúspěšně léčené. Jak dlouho lze v takovém případě bezpečně v intravezikální léčbě pokračovat zvláště u vysoce rizikových nádorů? Kdy je třeba léčbu ukončit a indikovat radikální operační řešení? Přestože je aplikace BCG-vakcíny účinnější než samotná transuretrální resekce nebo TUR v kombinaci s intravezikální chemoterapií, dochází i při této léčbě k přetrvávání nebo recidivě karcinomu močového měchýře. Týká se to především pacientů s high-risk onemocněním, jako jsou carcinoma in situ (CIS), přerůstání do submukózy (stadium T1) a high-grade papilární karcinom. Většina autorů považuje za hlavní nepříznivý prognostický faktor přítomnost agresivního tumoru (TIG3) po ukončení indukční fáze léčby. Za další negativní faktor je považováno přetrvávání p53 imunohistochemické pozitivity u pacientů s perzistujícím tumorem po 6 aplikacích [32]. Podle současného názoru jsou pacienti s nálezem tumoru TI G3 po indukční fázi léčby jednoznačně indikováni k cystektomii. V případě recidivy nižšího G nebo CIS je možné uvážit opakování 6týdenních aplikací BCG. Problém je dále zvýrazněn heterogenitou mezi jednotlivými druhy selhání BCGterapie, co se týče počtu, doby selhání a selhání po dobu udržovací terapie. V závěrech International guidelines panel, které byly prezentovány na Genitourinary Cancers Symposiu v San Franciscu, v únoru 2008 jsou popsány 4 druhy selhání léčby BCG-vakcínou: 1. BCG-refrakterní po 6 měsících od zahájení BCG léčby nedochází k dosažení disease free stadia (a to jak v případě udržovací terapie, tak i retreatment po 3 měsících např nelepšící se, nebo horšící se onemocnění přes terapii BCG) 2. BCG-rezistentní rekurence nebo perzistence 3 měsíce po indukci, ale menšího rozsahu, stupně, nebo nižšího stadia, která není přítomna 6 měsíců po "retreatment" (onemocnění se zlepší a pak vymizí při retreatment") Urol List 2008; 6(2): 16 24 21

3. BCG-relabující rekurence onemocnění po dosažení disease free stadia po 6 měsících (onemocnění vyléčené BCG se vrací) 4. BCG-intolerantní rekurence onemocnění po neúplné aplikaci z důvodu závažných vedlejších účinků, nebo symptomatické intolerance (rekurentní onemocnění v terénu inadekvátní BCG-terapie z důvodu lékové toxicity) [33]. Jaké jsou možností další léčby pro pacienty po selhání BCG 1. Intravezikální CHT, (např mitomycin C, valrubicin) Vzhledem k tomu, že mechanizmus účinku BCG je rozdílný od mechanizmu účinku chemoterapeutických agens, zkřížená rezistence je nepravděpodobná, a zatím nebyla identifikována. Proto pacienti, kteří selhali při intravezikální chemoterapii, mohou mít odezvu na BCGléčbu a obráceně. Léčba mitomycinem C po selhání BCG však vede k trvalé odezvě pouze u 19 % případů. Valrubicin dosahuje u refrakterního CIS trvalou remisi jen v 8 % + v dalších 16 % dosáhne snížení stadia [33]. Povzbudivých výsledků bylo dosaženo použitím nové technologie mikrovlnné hypertermie a cirkulujícího intravezikálního mitomycinu C [34]. Další zkoumanou možností je elektrokineticky potencovaná intravezikální aplikace mitomycinu C, při níž je aktivní průnik cytostatika do tkání zajištěn pomocí elektrokinetických sil, které potencují jeho průnik přes biologické membrány [35]. 2. Opakování BCG-instilací Multivariantní analýza ukázala, že nejhorší výsledky mají pacienti, u kterých BCG selhala po 2 a více cyklech, a zejména ti, u kterých bylo onemocnění refrakterní, nebo brzy relabující [33]. 3. Intravezikální instilace interferonu α Úplná odezva u CIS je 32 43 % v závislosti na použité dávce, ale trvalý efekt je u méně než poloviny pacientů. Přímé srovnání účinku IFNα s BCG-vakcínou prokázalo jeho nižší efektivitu při prevenci vzniku recidiv (malý počet pacientů, nízká dávka IFN) [36]. 4. Intravezikální aplikace IFNα + BCG-vakcíny Obě látky jsou kompatibilní, a lze je proto ředit a podat současně. Předpokládá se, že IFNα potencuje protinádorový efekt BCG-vakcíny, což by umožnilo nejen zvýšení účinnosti, ale i redukci dávky BCG se snížením počtu vedlejších účinků nadějné výsledky kombinace nízké dávky BCG s 50, resp 100 MIU, 1FNα2b u pacientů po předchozí neúspěšné léčbě samotnou BCG-vakcínou [37]. 5. Fotodynamická terapie (PTD) Zahrnuje podání fotochemicky aktivních substancí, které jsou retinovány v nádorové tkáni a následnou expozici paprskem laseru té vlnové délky, která je selektivně vychytávána v oblastech, v nichž jsou fotosenzitivní látky nejvíce koncentrovány a v nichž potom působí cytotoxicky. Tak mohou být nádorové buňky selektivně destruovány, protože obsahují více fotodynamicky aktivní substance než normální tkáň. Tento princip umožňuje zlepšit terapii maligních tumorů močového měchýře, které mají výrazně větší kapacitu k retinování fotosenzitivních substancí než ostatní tkáně. PDT má několik potenciálních výhod oproti konvenční terapii, jako jsou intravezikální chemoterapie nebo instilace BCG vysoký terapeutický index, protože je selektivně a cíleně destruována tumorózní tkáň s minimálním postižením zdravých buněk. Optimální časový interval mezi podáním fotosenzitizéru a zahájením terapie nebyl exaktně stanoven, ale většinou se čeká 48 72 hodin, během nichž je předpokládána maximální eliminace z normální tkáně. Jsou 3 nezbytné podmínky pro tkáňovou destrukci prostřednictvím fotodynamického efektu: a. fotosenzitizér musí být dodán do cílové tkáně b. světlo o dostatečné energii a odpovídající vlnové délce musí proniknout do tkáně k aktivaci fotosenzitizéru c. přítomnost tkáňového kyslíku poškození buněčných membrán a inaktivace membránového transportního systému působením fotochemicky indukovaného jednoduchého kyslíku. 6. Radiace, chemoradiace: nedostatek studií u pacientů po selhání léčby BCG, zatím výzkumná modalita 7. Využití systémově aktivních chemoterapeutik (gemcitabin, docetaxel) v intravezikálních režimech zatím ve studiích Samotný gemcitabin indukuje iniciální kompletní remisi u 40 50 % BCG refrakterních pacientů, v trvání 2 roky u méně než 10 % pacientů. Intravezikální aplikace docetaxelu remise delší než 1 rok u třetiny pacientů (18 pacientů, studie fáze I). Dobrá tolerance, možnost kombinace s agresivnějšími léky (mitomycin C, adriamycin). Intravezikální aplikace gemcitabinu následovaná mitomycinem C vedla do 1 roku ke kompletní remisi u více než 50 % refrakterních k BCG. Také další kombinace (adriamycin + gemcitabin, gemcitabin + docetaxel, docetaxel + mitomycin C a adriamycin + docetaxel) ukázaly vyšší efektivitu u refrakterních pacientů [33]. 8. Redukce aplikované dávky prevence rekurence onemocnění po neúplné aplikaci z důvodu závažných vedlejších účinků nebo symptomatické intolerance Studie prokazují, že 1/3 dávky BCG lze doporučit v adjuvanci u superficiálních nádorů se středním rizikem. Počet rekurencí byl nižší ve skupině BCG 27 mg než mitomycin C 30 mg (47 : 75 %). Analýza nákladů rovněž prokázala, že instilace 1/3 dávky BCG jsou levnější než mitomycin C 30 mg. Minimální efektivní dávka BCG je třetinou dávky standardní. 1/6 dávky nepovažujeme za indikovanou jako adjuvantní léčbu u superficiálního karcinomu se středním rizikem, protože má stejnou účinnost jako mitomycin C, ale je toxičtější [38]. ZÁVĚR Randomizované srovnávací studie dokládají statisticky signifikantní zlepšení v profylaxi recidivy tumorů močového měchýře při užití BCG-vakcíny ve srovnání s pouhou TURT, s intravezikální chemoterapií, stejně jako vyšší účinnost ve srovnání s jinými formami imunoterapie. Benefit cytotoxické terapie je krátkodobý a nezkracuje signifikantně dobu do 22 Urol List 2008; 6(2): 16 24

progrese onemocnění. Většina pacientů nemá dlouhotrvající profit z této terapie (snížení počtu recidiv o 14 %, ale toto snížení rizika recidivy přetrvává relativně krátkou dobu srovnání četnosti výskytu recidiv do 5 let, kde se ztrácí rozdíl mezi pacienty léčenými a neléčenými). Účinek CHT je limitován chemickými a fyzikálními vlastnostmi jednotlivých agens. Instilační chemoterapie neovlivňuje ani progresi ani přežití. Preferované indikace tumory ptag1, dále se doporučuje jednorázová instilace bezprostředně po TUR k zabránění implantačních metastáz. Srovnání efektu samotné TUR a TUR s adjuvantní CHT příznivý efekt byl popsán u tumorů dobře až středně diferencovaných. V kontrastu s tím je intravezikální BCG imunoterapie efektivnější a poskytuje dlouhodobou ochranu před rekurencí tumoru a redukuje progresi onemocnění. Zejména v léčbě CIS má BCG úspěšnost až 70 % ve srovnání s 38% úspěšností u thiotepy, 48% u doxorubicinu a 53% u mitomycinu C. Efekt BCG-vakcíny v adjuvantním režimu vykázal vyšší efektivitu především u tumorů špatně diferencovaných a u CIS. Je nutný indukční cyklus s následnou udržovací maintenance terapií podle schématu SWOG. Imunoterapie výrazně vyšší výskyt nežádoucích účinků především u BCG. Srovnání různých forem imunoterapie BCG, interferon, jako léčba první volby jednoznačně BCG, ostatní formy nedosahují jejího efektu, možnost kombinace. Selhání intravezikální adjuvantní léčby a především selhání BCG je závažným klinickým problémem, zejména u pacientů BCG-refrakterního typu. Následná léčba nedosahuje dostatečné efektivity, zejména v dlouhodobějším horizontu. Alternativní způsoby léčby mohou být aplikovány ve vybraných případech jako například chemoterapie u recidivujícího high-grade papilárního karcinomu, PDT u refrakterního CIS, radiochemoterapie u vybraných pacientů se stadiem T1 high grade bez CIS. Nově dostupná chemoterapeutika gemcitabin a docetaxel (spíše v kombinaci nebo v sekvenčním režimu se standardními léky) si zaslouží další cílené výzkumy. Pokud nedojde k zásadnímu zvratu, radikální cystektomie v současné době stále představuje nejbezpečnější léčbu u pacientů s high risk (CIS, T1G3) onemocněním po selhání intravezikální léčby a zejména po selhání terapie BCG-vakcínou. Literatura 1. Národní onkologický registr ČR. 2. Ro JY, Staerkel GA, Ayala AG. Cytologic and histologic features of superficial bladder cancer. Urol Clin North Am 1992; 19: 435 453. 3. Lee R, Droller MJ. The natural history of bladder cancer. Implications for therapy. Urol Clin North Am 2000; 27: 1 13. 4. Oesterlinck W, van der Meijden A, Sylvester R et al. Guidelines on TaT1 (non-muscle invasive) bladder cancer. EAU guidelines 2006: 1 17. 5. Miladi M, Peyromaure M, Zerbib M et al. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. Eur Urol 2003; 43: 241 245. 6. Kurth KH, Sylvester RJ. Prognostic Factors in Non- Muscle-Invasive Bladder Tumors I. Clinical Prognostic Factors: A Review of the Experience of the EORTC Genito-Urinary Group, II. Biologic Prognostic Markers. European Urology Suplements 2007; 6(14): 789 799. 7. Oesterlinck, W, Lobel B, Jakse G et al. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 2002; 41: 105 112. 8. Millan-Rodriguez F, Chechile-Toniolo G, Salvador- Bayarri J et al. Primary superficial bladder cancer risk groups according to progression, mortality and recurrence. J Urol 2000; 164: 680 684. 9. Jones HC, Swinney J. Thiotepa in the treatment of tumours of the bladder. Lancet 1961; 2: 615 618. 10. Pycha A, Mian C, Hofbauer J et al. Does topical instillation therapy influence chromosomal aberrations in superficial bladder cancer? J Urol 1998; 159: 265 269. 11. Trasher JB, Crawford ED: Complications of intravesical chemotherapy. Urol Clin North Am 1992; 19: 529 539. 12. Lamm DL, Riggs DL, Traynelis CL et al. Apparent failure of current intravesical chemotherapy prophylaxis to influence the long-term course of superficial transitional cell carcinoma of the blader. J Urol 1995; 153: 1444 1450. 13. Ali-El-Dein B, El-Baz M, Aly ANM et al. Intravesical epirubicin versus doxorubicin for superficial bladder tumors (stages pta and pt1). A randomized prospective study. J Urol 1997; 158: 68 74. 14. Sylvester RJ, Oesterlinck W, van der Meijden APOD. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decrease the risk of recurrence in patients with stage TaT1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinial trials. J Urol 2004; 171: 2186 2190. 15. Patterson AL, Greenberg RE, Weems L et al. Pilot study of the tolerability and toxicity of intravesical valrubicin immediately after transurethral resection of superficial bladder cancer. Urology 2000; 56: 232 235. 16. Tolley DA, Parmar MKB, Grigor KM et al. The effect of intravesical Mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer. A further report with 7 years follow-up. J Urol 1996; 155: 1233 1238. 17. Witjes JA, van der Heijden AG, Vriesema JL, Peters GJ, Laan A, Schalken JA. Intravesical gemcitabine: a phase 1 and pharmacokinetic study. Eur Urol 2004; 45: 182 186. 18. Serreta V, Galuffo A, Pavone C, Allegro R, Pavone- Macaluso M. Gemcitabine in intravesical treatment of Ta-T1 transitional cell carcinoma of bladder: a phase I-II study on marker lesions. Urology 2005; 65: 65 69. 19. Oesterlinck W, Kurth KH, Schroder F et al. A prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer genitourinary group randomized trial comparing transurethral followed by a single intravesical instillation of epirubicin or water in single stage Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder. J Urol 1993; 149: 749 752. 20. Babjuk M, OesterlinckW, Sylvester R, Kaasinen E, Bohle A, Palou J. EAU guidelines on Ta T1 ( Non-muscle invasive) Bladder Cancer 2008: 1 22. 21. Bouffioux C, Kurth KH, Bono A et al. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma. Results of 2 European organizations for research and treatment of cancer randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and short-term versus long-term treatment. J Urol 1995; 153: 934 941. 22. Pawinski A, Sylvester R, Kurth KH et al. A combined analysis of European Organisation for Research and Treatment of Cancer, and Medical Research council randomized clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaT1 bladder cancer. J Urol 1996; 156: 1934 1941. 23. Holmgren I. La tuberculine et le BCG chez les cancereux. Schweiz MedWochenschr 1935; 65: 1203 1206. 24. Morales A, Eidinger D, Bruce AW. Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol 1976; 116: 180-182. 25. Böhle A, Jocham D. Intravesical Imunotherapy with Bacillus Calmette-Guerin, facts,figures and results. Munchen, Jena: Urban&Fischer Verlag 2000: 48. 26. Sylvester RJ, van der Meijden APM, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer. A meta-analysis of the published results of randomised clinical trials. J Urol 2002; 168: 1964 1970. 27. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder. A randomised southwest oncology group study. J Urol 2000; 163: 1124 1129. 28. Shelley MD, Kynaston H, Court J et al. A systemativ review of intravesical bacillus Calmette-Guerin plus transurethral resection versus transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer. Br J Urol Int 2001; 88: 209 216. 29. Martinez-Pineiro JA, Leon JJ, Martinez-Pineiro L et al. Bacillus Calmette-Guerin versus doxorubicin versus thiotepa. A randomised prospective study in 202 patients with superficial bladder cancer. J Urol 1990; 143: 502 506. 30. Lamm DL, Blumenstein BA, Crawford ED et al. A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with bacille Calmette-Guerin for transitional-cell carcinoma of the bladder. N Engl J Med 1991; 325: 1205 1209. 31. Böhle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer. A formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003; 169: 90 95. 32. Ovesen H, Horn T, Steven K. Long-term eficacy of intravesical bacillus Calmette-Guerin for carcinoma in situ. Relationship of progression to histological response and p53 nuclear acumulation. J Urol 1997; 157: 1655 1659. Urol List 2008; 6(2): 16 24 23

33. O Donnell MA. Treatment of Bacillus Calmette Guerin Failures in Patients with High-Risk Nonmuscle Invazive Bladder Cancer. Genitourinary Cancers Symposium, Proceedings Book 2008: 55 56. 34. van der Heijden AG, Kiemeney LA, Gofrit ON et al. Preliminary European results of local microwave hypertermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol 2004; 46: 65 67. 35. Di Stasi SM, Giannantoni A, Stephen RL et al. Intravesical electromotive mitomycin C versus passive transport mitomycin C for high risk superficial bladder cancer. A prospective randomized study. J Urol 2003; 170: 777 782. 36. Glashan RW. A randomized controlled study of intravesical alpha-2b-interferon in carcinoma in situ of the bladder. J Urol 1990; 144: 658-661. 37. Alcaraz A. Bladder Cancer. Highlights from 2006. Eur Urol Supl 6 2007: 737 744. 38. Ojea A, Nogueira JL, Solsona E et al. A Multicentre, Randomised Prospective Trial Comparing Three Intravesical Adjuvant Therapies for Intermediate-Risk Superficial Bladder Cancer: Low-dose Bacillus Calmette-Guerin (27 mg) versus Very Low-Dose Bacillus Calmette-Guerin (13,5 mg) versus Mitomycon C. Eur Urol 2007; 52: 1398 1406. 24 Urol List 2008; 6(2): 16 24