LÉČBA BOLESTI U PACIENTŮ S ONKOLOGICKÝM ONEMOCNĚNÍM A ZKUŠENOSTI S PODÁNÍM TTS FENTANYLU V ČESKÉ REPUBLICE MUDr. Petr Beneš, prof. MUDr. Jindřich Macháček, CSc., MUDr. Karel Cwiertka Onkologická klinika, FN Olomouc Léčba bolesti je jeden z hlavních úkolů ve všech oborech medicíny, zejména pak v onkologii. U pacientů v naší každodenní praxi se setkáváme s různým stupněm bolesti a přes množství preparátů působících na bolest je mnohdy tato neadekvátně léčena. TTS fentanyl je jedna z cest, která má zvýšit kvalitu analgetické léčby a zlepšit kvalitu života onkologicky nemocných. Klíčová slova: onkologická bolest, TTS fentanyl, účinnost, bezpečnost. TREATMENT OF PAIN IN PATIENTS WITH MALIGNANT DISEASES AND EXPERIENCE WITH TTS-FENTANYL ADMINISTRATION IN CZECH REPUBLIC Treatment of pain is one of the biggest challenges in all fields of medical care, especially in oncology. We can see patients with different intensity of pain in our daily clinical practice. Pain control is very often inadequate despite broad range of analgesic drugs. TTS-fentanyl offers one way, which can increase quality of the analgesic treatment and improve quality of life of the cancer patients. Key words: cancer pain, TTS-fentanyl, analgesic activity, safety. Úvod Obecně můžeme definovat bolest jako nepříjemný až nesnesitelný pocit vyvolaný drážděním volných nervových zakončení, která jsou speciálními receptory pro buňky. Vnímání bolesti je víceznakovou a vysoce pohyblivou soustavou příznaků, projevující se objektivně (ztížením či překročením pravidelného plnění životních funkcí) i subjektivně (omezením či popřením pocitu slasti). Bolest je vždy subjektivní pocit s odezvou v oblasti motorické, vegetativní a psychické. Jeho variabilita vyplývá nejen z individuálních rozdílů v procesu vnímání, nýbrž také z kvalitativně i kvantitativně odlišných stimulů od krátkodobé iritace až po protrahovanou stimulaci vlivem chronických patologických změn. Bolest je nejčastějším příznakem provázejícím onkologická onemocnění. Dle WHO se uvádí, že v časném stadiu trpí bolestí 37 % nemocných, v pokročilém stadiu 70 % nemocných a v terminálním stadiu 73 % nemocných. Faktory ovlivňující vnímání bolesti je možné rozdělit na: Biologické: poškození tkáně, senzitizace receptoru, toxicita léčby. Psychologické: deprese, úzkost, léková závislost, manipulace okolím, hostilita, frustrace atd. Sociální: opuštěnost, společenské znevýhodnění (izolace). Musíme mít na mysli, že lékem první volby u chronické bolesti by měly být látky neopioidního charakteru (dle intenzity bolesti). Použití opioidů je indikováno tam, kde neopioidní analgetika nejsou schopna bolest odstranit. Při léčbě chronické bolesti bychom se měli řídit následujícím schématem: Tabulka 1. Incidence bolestí v závislosti na typu a lokalizaci nádoru (v %) lokalizace % skelet 85 100 pankreas 70 100 ovaria a cervix uteri 40 100 kolon a rektum 50 95 plíce 45 85 dutina ústní 60 80 žaludek 60 75 prostata 40 75 mamma 35 65 lymfomy 15 20 Tabulka 2. Příčiny nedostatečné analgetické léčby u nádorových onemocnění (převzato z: DeVita VT a spol. Cancer Principles and Practice. Lipincot 1993: 2418.) příčina podíl v % nedostatečné stanovení míry bolesti a jejího zmírnění 76 pacient váhá nebo nechce o bolesti hovořit 48 pacient má obavu z užívání opioidů 48 lékaři váhají nebo nechtějí předepisovat opioidy 46 sestry váhají nebo nechtějí aplikovat opioidy 28 stát nadměrně reguluje preskripci opioidů 12 nedostatek nebo chybění psychologické podpory 8 chybění dostupných neurodestruktivních postupů 4 nedostatečný přístup k široké paletě analgetik 2 omezená dostupnost speciálních metod analgetické léčby 2 Interní medicína pro praxi 2003 / 3 www.solen.cz 109
1. neopioidní analgetika např. kyselina acetylsalicylová, paracetamol 2. slabá opioidní analgetika např. kodein, tramadol, dihydrokodein 3. silná opioidní analgetika např. morfin, fentanyl, oxykodon Nesmíme zapomínat na doplňující medikaci při nádorových bolestech. Mezi tuto medikaci patří především antidepresiva, antiepileptika, neuroleptika, také spasmolytika, benzodiazepiny, glukokortikoidy a regulátory metabolizmu kalcia. Transdermální fentanyl nová léková forma podávání opioidů V první polovině roku 1998 byl uveden na farmaceutický trh v České republice transdermální fentanyl (Durogesic). Je k dispozici ve čtyřech velikostech náplastí umožňujících uvolňování 25, 50, 75 nebo 100 µg účinné látky fentanylu za hodinu. Fentanyl je prototypem derivátů 4-anilinopiperidinu. Při intravenózním podání má fentanyl poměrně krátkou dobu účinku, proto není tato forma podání vhodná pro dlouhodobou léčbu bolesti. Nízká molekulová hmotnost, vysoká účinnost a rozpustnost v tucích jsou vlastnosti vhodné pro transdermální aplikaci. Z těchto důvodů byl fentanyl inkorporován do transdermálního terapeutického systému (TTS) pro řízené kontinuální uvolňování účinné látky po dobu 72 hodin. Na rozdíl od perorálně podávaných léčiv není absorpce kůží ovlivněna změnami doby pasáže gastrointestinálním traktem, nedochází k prvotnímu průchodu játry a tím k first-pass efektu. Fentanyl je čistý agonista s vysokou selektivitou k mí- -opioidním receptorům. Současně má velmi vysokou afinitu k opioidním receptorům, a proto dosahuje srovnatelné účinnosti jako morfin v mnohonásobně (přibližně 100násobně) nižších dávkách. Z nežádoucích účinků je výskyt bradypnoe popisován u 1 2 % pacientů, při vyšších plazmatických hladinách fentanylu se prohlubují účinky na CNS, především somnolence, případně zmatenost, halucinace, euforie, nauzea a zvracení. Fentanyl může vyvolat zácpu, ale méně často a v menší intenzitě než morfin. Za normálních fyziologických podmínek nemá tělesná teplota a periferní tok krve významný vliv na rychlost absorpce fentanylu z náplasti. Zvýšení těsné teploty na 40 C však může zrychlit absorpci o jednu třetinu. Relativně konstantních hladin dosáhne v krvi nejdříve v průběhu 36 hodin po nalepení první náplasti. Fentanyl je biotransformován převážně v játrech, méně v ledvinách. Je jen nevýznamně biotransformován při průchodu kůží. Přibližně 75 % fentanylu je vylučováno močí, především ve formě inaktivních metabolitů, méně než 10 % představuje nezměněnou látku. Stolicí se vylučuje asi 9 % dávky, převážně ve formě metabolitů. Mezi nejvýznamnější výhody TTS fentanylu patří: úplná účinnost bez nežádoucích účinků spojených s perorálním podáním absence potřeby častého podávání zvýšení compliance pacienta neinvazivní podání neporušenou pokožkou oproti jiným opioidům má lepší poměr mezi analgetickou účinností a četností nežádoucích účinků zlepšení kvality života. V průběhu roku 2000 2001 probíhalo na 56 vybraných pracovištích v České republice klinické sledování, jehož cílem bylo zhodnotit účinnost, bezpečnost a výskyt zácpy při podávání TTS fentanylu v léčbě chronické onkologické bolesti. K danému sledování vedla skutečnost, že chronická bolest je závažný problém, který způsobuje nemocným v pokročilém stadiu onemocnění velké fyzické utrpení. Strach z bolesti a utrpení při umírání je větší než strach z nemoci jako takové. Farmakologická léčba je hlavní metodou zvládání bolesti u převážné většiny nemocných s pokročilým nádorovým onemocněním. Zásady farmakologické léčby podle WHO vycházejí z třístupňového schématu, jehož nedílnou součástí je léčba silnými opioidními analgetiky. Soubor pacientů a metodika Do sledování byli zařazeni pacienti s chronickou onkologickou bolestí, kteří splňovali indikační kritéria pro zahájení terapie TTS fentanylem (dle Souhrnu údajů o přípravku). Léčbu jsme sledovali po dobu 12 týdnů. Hodnocení sledovaných parametrů bylo prováděno při zahájení sledování a dále při kontrolních vyšetřeních po prvním, druhém a třetím měsíci léčby, eventuálně při předčasném ukončení léčby. Hodnocení prováděl lékař a pacient (ve formě dotazníku). Sledované příznaky: fyzikální vyšetření, diagnóza chronické bolesti, druh bolesti, intenzita bolesti, hodnocení dosavadní terapie a terapie přípravkem Durogesic, charakter stolice, záznam všech nežádoucích účinků v průběhu léčby a záznam jiné medikace. Vzhledem k množství získaných dat jsou v následujícím textu hodnoceny pouze vybrané parametry. Soubor všech sledovaných údajů je k dispozici u koordinátorů sledování (8). Do sledování bylo zařazeno 103 pacientů, 70 z nich sledování dokončilo (tabulka 3). Průměrný věk zařazených pacientů byl 59 let. Tabulka 4 udává rozdělení souboru podle pohlaví. Tabulka 3. Počet pacientů zařazených do sledování absolvovali ukončili vstup do programu 103-1. návštěva 97 6 2. návštěva 76 21 3. návštěva 70 6 Tabulka 4. Pohlaví pohlaví vstup ukončili muži 59 57 % 44 63 % ženy 44 43 % 26 37 % celkem 103 100 % 70 100 % 110 www.solen.cz Interní medicína pro praxi 2003 / 3
Tabulka 5. Diagnózy počet pac. MKN Popis diagnózy 8 C00 14 ZN rtu, dutiny ústní a hltanu 26 C15 26 ZN trávicího ústrojí 19 C30 39 ZN dýchací soustavy a nitrohrudních orgánů 2 C40 41 ZN kosti a kloubní chrupavky 3 C43 44 melanom a jiné ZN kůže 2 C45 49 ZN mezoteliální a měkké tkáně 6 C50 ZN prsu 9 C51 58 ZN ženských pohlavních orgánů 11 C60 63 ZN mužských pohlavních orgánů 7 C64 68 ZN močového ústrojí 1 C73 75 ZN štítné žlázy a jiných žláz s vnitřní sekrecí 3 C76 80 ZN nepřesně určených, sekundárních a neurčených lokalizací 3 C81 96 ZN mízní, krvetvorné a příbuzné tkáně 3 jiné, neuvedeno Šedesát pacientů (58 %) z celého souboru absolvovalo během sledování radioterapii, především z paliativních důvodů (53 %). Graf 1. Procentuální zastoupení dosavadní analgetické léčby v % neopioidní slabé opioidy silné opioidy Výsledky a diskuze Mezi nejčastěji zastoupené diagnózy ve sledovaném souboru patřily zhoubné novotvary (ZN) trávicího ústrojí (ve 26 %), ZN dýchací soustavy a nitrohrudních orgánů (19 %), skoro stejně ZN mužských pohlavních orgánů a ZN ženských pohlavních orgánů (11 : 9 %) (tabulka 5). Průměrná délka bolesti při zahájení terapie byla 21,8 týdnů, s minimem 2 týdny a maximem 150 týdnů, což je již alarmující údaj (tabulka 6). Pro předchozí analgetickou terapii byly nejčastěji voleny silné opioidy (Morfin, MST continuus, Vendal ) a slabé opioidy (kodein, DHC conttinuus, Tramal ) (graf 1). Interní medicína pro praxi 2003 / 3 www.solen.cz 111
Tabulka 6. Délka bolesti (v týdnech) Délka bolesti Vstup průměr 21,8 minimum 2 maximum 150 rozpětí 148 medián 16 Tabulka 7. Návštěva 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Pocit 3,56 2,98 3,00 2,90 2,62 2,70 2,60 2,64 Návštěva 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Pocit 3,03 2,87 2,86 2,51 2,49 2,47 2,51 2,34 Stupnice hodnocení: 1 velmi dobře, 2 dobře, 3 průměrně, 4 špatně, 5 velmi špatně Graf 2. Hodnocení bolesti při zahájení sledování a v průběhu léčby Tabulka 8. TK syst. TK diast. Tep Dech BMI Graf 3. Vizuální analogová škála V0 132,9 78,8 78,3 16,7 24,4 V1 79,5 16,8 23,5 V2 79,4 15,8 23,6 V3 130,6 77,9 80,7 16,9 23,2 Tabulka 9. Důvody předčasného ukončení léčby Důvod ukončení léčby Počet pacientů % exitus 18 54,5 nežádoučí účinky 8 24,2 nedostačný efekt 2 6,1 jiné 5 15,2 celkem 33 100,0 Při zahájení sledování a při každém kontrolním vyšetření byla pomocí stupnice 0 10 hodnocena bolest během posledního týdne (0 znamenala stav bez bolesti a 10 nesnesitelnou bolest). Dále byla sledována závislost bolesti na fyzické aktivitě a denní době (graf 2). Při léčbě TTS fentanylem došlo k výraznému poklesu bolesti ve srovnání s předcházející analgetickou léčbou. Maximální pokles bolesti byl pozorován v průběhu šesti týdnů od zařazení do sledování. Dosažené výsledky jsou v souladu s již publikovanými studiemi, které prokázaly srovnatelnou nebo vyšší účinnost TTS fentanylu s perorálně podávaným morfinem v léčbě onkologické bolesti (1, 2, 4, 7). Úlevu od bolesti hodnotili pacienti sami na vodorovné desetistupňové vizuální analogové škále (VAS) před započetím léčby a v jednotlivých týdnech viz přehledně graf 3. Dále se hodnotila závislost změn pocitů pro jednotlivé týdny terapie (tabulka 7). U pacientů se nepodařilo prokázat závislost při změně pocitů (graf 4). Hodnotily se změny tlaku krve (TK), tepu, dechové frekvence a BMI v průběhu medikace TTS fentanylem. Graf 4. U BMI se podařilo prokázat závislost mezi návštěvami V2-V0 a V3-V0. Pro návštěvu V2-V0 je prokázán mírný pokles BMI o 0,83354. Pro návštěvu V3-V0 je prokázán mírný pokles BMI o 1,22908. U ostatních sledovaných parametrů (TK, tepu a dechové frekvence) se nepodařilo prokázat žádnou souvislost s medikací TTS fentanylu (neprojevily se jeho možné vedlejší nežádoucí účinky). 112 www.solen.cz Interní medicína pro praxi 2003 / 3
Graf 5. Průměrná dávka TTS fentanylu v průběhu sledování Při zahájení léčby byla nejčastěji podávána dávka TTS fentanylu 50 µg/hod. V průběhu léčby byla dávka postupně zvyšována až na 83,9 µg/hod po tříměsíční léčbě (jedná se o průměrnou dávku) (graf 5). Lze předpokládat, že v úvodní fázi léčby byla důvodem postupná titrace dávky, její další postupné zvyšování je možné dát do souvislosti s progresí nemoci. Hlavním důvodem předčasného ukončení léčby bylo úmrtí pacienta (54,5 %), pouze osm pacientů (24,2 %) Tabulka 10. Výskyt nežádoucích účinků v průběhu léčby Nežádoucí účinek Počet pacientů % zácpa 14 13,6 nevolnost 10 9,7 zvracení 7 6,8 únava (ospalost) 2 1,9 nespavost 1 1,0 svědění kůže 1 1,0 jiné (bolest hlavy ) 4 3,9 celkem 39 37,9 přerušilo léčbu pro výskyt nežádoucích účinků (tabulka 8). Celkem se nežádoucí účinky vyskytly u 39 ze 103 pacientů (37,9 %). Mezi nejčastější patřila zácpa (13,6 %) a nevolnost (6,8 %). Pouze u dvou pacientů (1,9 %) z celého souboru byla zaznamenána zvýšená únava. U pacientů zařazených do sledování nebyl v průběhu léčby TTS fentanylem zaznamenán útlum dechové činnosti ani ovlivnění tepové frekvence a krevního tlaku (tabulka 9). Dané sledování prokázalo příznivý bezpečnostní profil TTS fentanylu. Nižší výskyt zácpy, nevolnosti a zvracení při léčbě TTS fentanylem ve srovnání s perorálními morfiny byl potvrzen řadou dalších studií (1, 4, 5). Při zahájení sledování a po třech měsících léčby hodnotil lékař a pacient analgetickou léčbu z hlediska úlevy Interní medicína pro praxi 2003 / 3 www.solen.cz 113
Graf 6. Hodnocení analgetické léčby pacientem od bolesti, výskytu nežádoucích účinků, způsobu užívání a celkového dojmu. K hodnocení byla použita stupnice 1 5 (hodnocení velmi dobré, dobré, střední, špatné, Literatura 1. Ahmedzai S, Brooks D, et al. Transdermal Fentanyl versus Sustained-Release Oral Morphine in Cancer Pain: Preference, Efficasy and Quality of Life, J. of Pain and Symptom management, 1997; 13, 5: 254 261. 2. Ahmedzai S, Allan E, et al. Transdermal Fentanyl in cancer Pain, J. Drug. Dev., 1994; 6 (3): 93 97. 3. Allan L, Hays H, et al. Randomised Crossover Trial of Transdermal Fentanyl and Sustained Release Oral Morphine for Treating Chronic Non-cancer Pain. BMJ, May 2001, 322, 1 7. 4. Donner B, Zenz M, et al. Long-term Treatment of Cancer Pain With Transdermal Fentanyl, J. of Pain and Symptom management, 1998; 15, 3: 168 175. velmi špatné). Ve všech parametrech došlo ke statisticky významnému zlepšení sledovaného parametru (studentův T test), jak při hodnocení lékařem, tak pacientem (graf 5). Závěr Chronická intenzivní bolest pacienta značně vysiluje fyzicky i psychicky. Většina zdrojů uvádí, že až 80 % pacientů s chronickou bolestí není léčeno adekvátně. Je třeba podtrhnout, že analgetická léčba opioidy hraje výraznou roli v terapii chronické onkologické bolesti a není na místě s ní vyčkávat. Klinické sledování léčby TTS fentanylem prokázalo její vysokou účinnost při nízkém výskytu nežádoucích účinků. Léčba byla pacienty hodnocena pozitivně a je ve srovnání s perorální analgetickou léčbou preferována (1, 3, 6). Transdermální léková forma fentanylu se jeví jako velmi účinný a pohodlný prostředek zvyšující kvalitu analgetické léčby a rozšiřuje tak paletu dosud dostupných analgetických možností. 5. Donner B, Zenz M, et al. Direct conversion from oral morphine to transdermal fentanyl: a multicenter study in patients with cancer pain, Pain, 1996; 64: 527 534. 6. Milligan K, Lanteri-Minet M, et al. Evaluation of the long-term efficacy and safety of Durogesic (TTS fentanyl) in the treatment of subjects with chronic non- -malignant pain: interim analysis, 1998. 7. Sloan PA, Moulin DE, et al. A Clinical Evaluation of Transdermal Therapeutic System 3, 1998; 16, 2: 102 111. 8. Výsledky postmarketingového sledování zaměřeného na účinnost, bezpečnost a výskyt obstipace při podávání TTS fentanylu (přípravku Durogesic, Janssen Cilag) v léčbě chronické onkologické bolesti. Dux Consulting, 2001. 114 www.solen.cz Interní medicína pro praxi 2003 / 3