Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls58437/2011, sukls58481/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Tamoxifen Ebewe 10 mg Tamoxifen Ebewe 20 mg Tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje tamoxifeni citras 15,2 mg, což odpovídá tamoxifenum 10 mg nebo tamoxifeni citras 30,4 mg, což odpovídá tamoxifenum 20 mg. Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy 69,6 mg (Tamoxifen Ebewe 10 mg) a 139,2 mg (Tamoxifen Ebewe 20 mg). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta Popis přípravku: Tamoxifen Ebewe 10mg : téměř bílé kulaté ploché tablety se zkosenými hranami a se čtvrtícím křížem na jedné straně Tamoxifen Ebewe 20mg: téměř bílé kulaté ploché tablety se zkosenými hranami a s půlicí rýhou na jedné straně Čtvrticí kříž nebo půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba karcinomu prsu Jako adjuvantní léčba u žen s karcinomem prsu a nálezem metastáz v axilárních uzlinách a také jako léčba metastazujícího karcinomu prsu u mužů a žen. Ženy, které mají pozitivní nález estrogenových receptorů, a ženy po menopauze budou s mnohem větší pravděpodobností odpovídat na léčbu tamoxifenem. Tamoxifen může být podáván s jinými cytostatiky a při ozařování. 4.2 Dávkování a způsob podání 1/9
Dávkování Doporučená denní dávka tamoxifenu činí 20 mg. Denní dávky 30 mg nebo 40 mg se používají u pacientů s pokročilým onemocněním. Maximální denní dávka Tamoxifenu je 40 mg. Objektivní odezvu na léčbu lze obvykle pozorovat za 4 až 10 týdnů léčby, ale u pacientů s metastázami v kostech může trvat až několik měsíců. Tablety se mají zapít tekutinou. Jestliže je nezbytné užívat více než jednu tabletu tamoxifenu denně, potom je možné brát tablety jednou nebo dvakrát denně. Doba trvání léčby je závislá na stupni závažnosti onemocnění, obyčejně se jedná o dlouhodobou léčbu, která se ukončuje teprve tehdy, když dojde k relapsu. Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce jater a ledvin U starších pacientů nebo u pacientů s ledvinnou nebo jaterní dysfunkcí není zapotřebí dávkování upravovat. Pediatrická populace Pro podávání přípravku Tamoxifen Ebewe u dětí nebylo stanoveno žádné dávkovací schéma. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku tamoxifen nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku. Těhotenství a kojení. Přípravek nesmí být podáván dětem. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Zvláštní péče, včetně sledování, má být věnována pacientům s: onemocněním jater a ledvin, diabetes mellitus, tromboembolickým onemocněním v anamnéze a s poruchami vidění. V souvislosti s léčbou tamoxifenem byl hlášen zvýšený výskyt změn endometria, včetně hyperplazie, polypů, karcinomu a sarkomu dělohy (většinou maligní smíšený Müllerův tumor). Výskyt těchto změn a jejich struktura naznačují, že základní mechanismus se týká estrogenních vlastností tamoxifenu. Před zahájením léčby tamoxifenem se musí provést celkové vyšetření, u žen zvláště gynekologické a musí být vyloučeno těhotenství. Ženy, které užívají tamoxifen jako profylaxi karcinomu prsu, mají být pečlivě sledovány z hlediska možného vzniku hyperplasie endometria. Jestliže se vyvine atypická hyperplazie, léčba tamoxifenem má být přerušena, a během léčby hyperplazie má být zvážena možnost provedení hysterektomie ještě předtím, než se znovu zahájí léčba tamoxifenem. Výsledky klinických studií podaly zprávy o výskytu několika duplicitních primárních nádorů, které se vyskytovaly na jiných místech než v endometriu a na protilehlém prsu po léčbě tamoxifenem u pacientů 2/9
s karcinomem prsu. Nezjistila se žádná kauzální příčina a klinický význam výsledků těchto pozorování zůstává nejasný. Popsány byly poruchy vidění, včetně snížené zrakové ostrosti, zákalů rohovky, očních zákalů a retinopatie. Proto se doporučuje provést oftalmologické vyšetření před zahájením léčby a pravidelná vyšetření během léčby a také tehdy, když se vyskytnou zrakové poruchy (oslabení zraku). Vyšetření může odhalit časné léze rohovky nebo sítnice, které mohou být reverzibilní, když se léčba zastaví. V případě již dříve existujících jaterních onemocnění se musí pečlivě sledovat stav jater. Během léčby tamoxifenem je třeba pravidelně kontrolovat krevní tlak a hladinu krevního cukru, protože může po podávání tamoxifenu dojít ke vzniku hypertenze nebo diabetu mellitu. Krevní obraz (obzvláště trombocyty, leukocyty), jaterní a ledvinné funkce, obsah kalcia v séru a glykemie mají být pravidelně kontrolovány. V případě výskytu tromboembolických příhod v anamnéze pacienta, při těžké trombocytopenii nebo leukopenii, a při těžké hyperkalcemii má být Tamoxifen Ebewe podáván pouze po pečlivém zvážení poměru rizika a přínosu terapie. Aby se včas zachytily metastatické procesy, doporučují se další pravidelné kontroly (1x ročně rentgenové snímky plic a kostí, vyšetření jater ultrazvukem). Jelikož přípravek obsahuje monohydrát laktosy, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditárním deficiten laktázy nebo malabsorbcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce - Při současné léčbě s léčivými přípravky obsahujícími estrogeny je možné snížení účinku obou léčivých přípravků (např. nespolehlivý účinek antikoncepční pilulky ). - Současné užívání tamoxifenu s antikoagulancii kumarinového typu může mít za následek zvýšení antikoagulačního účinku (významné prodloužení protrombinových časů). - Současné užívání tamoxifenu s inhibitory agregace trombocytů může zvýšit sklon ke krvácení během možné trombocytopenické fáze. Doporučuje se pečlivé sledování stavu koagulace. - Při podávání tamoxifenu v kombinaci s cytotoxickými látkami byly zaznamenány častěji tromboembolické příhody. - Ukázalo se, že současná léčba bromokriptinem zvyšuje hodnoty tamoxifenu v séru a jeho aktivního metabolitu N-demethyl tamoxifenu. - Vliv potravy na absorpci tamoxifenu nebyl prozkoumán. Nicméně je nepravděpodobné, že by ovlivnil stálý stav kinetických parametrů. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Tamoxifen se nesmí používat během těhotenství (viz bod 4.3.). Objevil se malý počet zpráv o spontánních potratech, vrozených vadách a narození mrtvého plodu poté, co ženy užívaly tamoxifen, přestože se nepodařilo nalézt nějakou příčinnou souvislost. Před zahájením léčby se musí vyloučit těhotenství. Antikoncepční opatření by se měla používat nejméně 3 měsíce po skončení léčby. Antikoncepční pilulky nesmí být použity z důvodu možných interakcí (viz bod 4.5). 3/9
Kojení Před zahájením léčby se doporučuje přestat kojit. Není známo, zda se tamoxifen dostává do mateřského mléka. Kojení se během léčby tamoxifenem nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Tamoxifen Ebewe nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Systémově řazené nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) ( 1/1000 až <1/100) ( 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (<1/10000) není známo (z dostupných údajů nelze určit) Infekční a infestace Bulózní pemfigoid. Novotvary benigní a maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Tumour flare (zhoršení ve smyslu subjektivních příznaků). U malého počtu pacientů s kostními metastázami se na počátku léčby vyvinula hyperkalcemie. Je možné, že dojde k počátečnímu zvětšení bolestí kostí a nádorů a že se zvětší erytém kolem kožních lézí, což se může považovat za indikátor odpovědi na léčbu. Také je možné, že se zvětší již existující kožní léze nebo vzniknou nové. Tamoxifen je spojován se zvýšeným rizikem vývoje proliferativních změn endometria, jako je tvorba polypů a karcinomu endometria. Riziko karcinomu endometria se zvyšuje s dobou trvání léčby a odhaduje se, že je 2 krát až 3 krát vyšší u pacientů léčených tamoxifenem v porovnání s neléčenými ženami. V souvislosti s léčbou tamoxifenem byl také zaznamenán zvýšený výskyt sarkomu dělohy (většinou maligní smíšený Müllerův nádor). Avšak klinický prospěch z této léčby u žen s karcinomem prsu převažuje jakékoliv zvýšené riziko vzniku endometriálních novotvarů. Poruchy krve a lymfatického systému Přechodná leukopenie, trombocytopenie (počet trombocytů je obvykle mezi 80 000 a 90 000/mm 3 ). Velmi vzácné Neutropenie, pancytopenie. Poruchy imunitního systému Reakce přecitlivělosti, angioedém. 4/9
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Retence tekutin. Anorexie. Velmi vzácné Hypertriglyceridemie Hyperkalcemie u pacientů s kostními metastázami. Psychiatrické poruchy Deprese, u mužů ztráta libida. Poruchy nervového systému Lehká otupělost, bolesti hlavy. Poškození chuťových smyslů, křeče v nohách. Poruchy oka Snížená ostrost vidění, zakalení rohovky, katarakta, retinopatie: Tyto účinky jsou pravděpodobně závislé na dávkování a době trvání léčby a mohou se zlepšit, jakmile se léčba tamoxifenem přeruší. Cévní poruchy Velmi časté Návaly horka. Časté Trombóza. Současné užívání tamoxifenu a cytotoxických látek může zvýšit riziko tromboembolických příhod. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné Plicní embolie. Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, zvracení. Obstipace, průjem, pankreatitida. Poruchy jater a žlučových cest 5/9
Steatóza jater, cholestáza, hepatitida. Poruchy kůže a podkožní tkáně Kožní vyrážka, alopecie. Intenzivnější růst vlasů, kožní vyrážky, multiformní erytém, Stevens-Johnsonův syndrom. Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté Abnormální vaginální krvácení, nepravidelná menstruace, vaginální výtok. U žen užívajících tamoxifen v období před menopauzou byly pozorovány reverzibilní cystické nádory vaječníků. Svědění pochvy, impotence u mužů. U žen v období před menopauzou může být potlačena menstruace. Tamoxifen je spojován se zvýšeným rizikem vývoje proliferativních změn endometria, jako je vznik endometriální hyperplazie a endometriózy. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava. Vyšetření Účinek na profily lipidů v séru, zvýšené hodnoty jaterních enzymů. Většina z těchto nežádoucích účinků je reverzibilní a může být léčena omezením léčebné dávky. 4.9 Předávkování Vysoké dávky tamoxifenu mohou u zvířat vyvolávat estrogenní účinky. O akutním předávkování u lidí nejsou k dispozici žádné zprávy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antiestrogeny ATC skupina: L02BA01 6/9
Tamoxifen je syntetický nesteroidní antagonista estrogenu. Vykazuje také z části či plně agonistické vlastnosti, a to v závislosti na cílové tkáni a studovaném živočišném druhu. U lidí vykazuje převážně antiestrogenní účinky. U lidí vykazuje tamoxifen antiestrogenní aktivitu vazbou na cytoplazmatický estrogenní receptor, čímž je blokován účinek estradiolu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Tamoxifen se snadno absorbuje po perorálním podání s vrcholovými koncentracemi v plazmě naměřenými po 4 až 7 hodinách a s ustáleným stavem hodnot dosažených v průběhu 4 až 6 týdnů. U dobrovolníků mužů jednotlivá dávka tamoxifenu podaná jako roztok měla za následek vrcholové koncentrace tamoxifenu v plazmě 42 µg/l a jeho metabolitu, N-demethyl tamoxifenu, 12 µg/l. Poločasy rozpadu léčivého přípravku a jeho metabolitu byly přibližně 4 a 9 dní. Zdá se, že poměr N-demethyl tamoxifenu k tamoxifenu se zvyšuje z 20% po první dávce na přibližně 200% v ustáleném stavu, možná vlivem delší eliminace během poločasu rozpadu metabolitu. Po podání 20 mg tamoxifenu byly hlášeny průměrné hladiny tamoxifenu v ustáleném stavu 310 µg/l (164-494) a jeho metabolitu 481 µg/l (300-851). Po podání denní dávky tamoxifenu 40 mg obsahovaly bioptické vzorky nádoru následující koncentrace tamoxifenu a N-demethyl tamoxifenu: Tamoxifen 5,4 až 117 (průměrně 25.1) ng/mg proteinu; a N- demethyl tamoxifenu 7,8 až 210 (průměrně 52) ng/mg proteinu. Plazmatické koncentrace činily 27 až 520 (průměrně 300) ng/ml a 210 až 761 (průměrně 462) ng/ml. Zdá se, že tamoxifen je více než z 99% vázán na plazmatický protein. Tamoxifen je z významné části metabolizován játry s následnou biliární exkrecí, která je hlavní cestou eliminace u lidí. Vylučuje se převážně stolicí, eliminace močí nezměněného léčivého přípravku je zanedbatelná. Demethylace do formy aktivního metabolitu N-demethyl tamoxifenu je základní metabolickou cestou u lidí, s další N-demethylací do formy metabolitu N-dedimethylu. Zdá se, že eliminace tamoxifenu je dvoufázová, s počáteční fází probíhající u pacientek kolem 7 až 14 hodin a s terminální fází (t 1/2 ) trvající kolem 7 dnů. Zdá se, že eliminační poločas rozpadu N-demethyl metabolitu je 14 dní. Hladiny tamoxifenu v plazmě > 70 µg/l měly souvislost s klinickou odpovědí. Nebyly provedeny studie farmakokinetiky tamoxifenu a jeho hlavních metabolitů u starších lidí, u pacientů s jaterní dysfunkcí nebo při hladovění. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Tamoxifen nevykázal mutagenní účinek ve studiích mutagenity provedených in vitro a in vivo. V některých studiích genotoxicity provedených in vitro a in vivo na hlodavcích měl tamoxifen genotoxické účinky. V dlouhodobých studiích byl zaznamenán výskyt tumorů gonád u myší a tumorů jater u potkanů. Klinická relevance těchto nálezů nebyla prokázána. Na modelech vývoje reprodukčního ústrojí plodu potkanů, v dávkách 0,3 až 2,4 krát převyšující maximální doporučenou dávku u lidí, způsobil tamoxifen změny u obou pohlaví, které byly podobné změnám způsobeným estradiolem a diethylstilbestrolem: vaginální adenózu podobnou té, která byla 7/9
zjištěna u mladých žen vystavených vlivu diethylstilbestrolu in utero, a které měly riziko 1 k 1000, že se u nich vyvine clear cell adenokarcinom vaginy nebo děložního hrdla. Reprodukční toxikologické studie u potkanů, králíků a opic neprokázaly teratogenní potenciál. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Obal: bílý PP kontejner, odklápěcí bílý PE uzávěr, krabička Velikost balení: Tamoxifen Ebewe 10mg a Tamoxifen Ebewe 20mg 30, 40 nebo 100 tablet v 1 balení. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG A-4866 Unterach Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Tamoxifen Ebewe 10 mg: Tamoxifen Ebewe 20 mg: 44/553/96-A/C 44/553/96-B/C 8/9
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 4.9.1996 / 21.11.2012 9. DATUM REVIZE TEXTU 10. 21.11.2012 9/9