Příloha č. 2 ke sdělení sp.zn. sukls266786/2011 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SALAZOPYRIN EN SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Sulfasalazinum cum povidono 535,0 mg, odpovídá sulfasalazinum 500,0 mg v 1 tabletě 3. LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tablety Popis přípravku: žlutooranžové eliptické, mírně vypouklé, filmem potahované tablety na jedné straně s vyraženým logem. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Revmatoidní artritida, mírná až středně těžká proktokolitida (ulcerózní kolitida) a Crohnova choroba. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování se má individuálně upravit dle tolerance na lék a dle účinku léčby. U nemocných, kteří ještě nebyli léčeni přípravkem Salazopyrin EN, je doporučeno postupné zvyšování dávky prvních devět dnů. Tablety se polykají vcelku, nerozlomené a nerozdrcené. REVMATOIDNÍ ARTRITIDA Pro příznivý poměr mezi přínosem a rizikem léčby přípravkem Salazopyrin EN může být léčba zahájena v raných stádiích revmatoidní artritidy. Léčbu zahajujeme nízkou dávkou, 1000 mg denně po dobu 4 dnů, dále v příštích 4 dnech zvyšujeme na 1500 mg denně, jak je uvedeno v tabulce a dále na 2000 mg denně. Někteří nemocní, i když nesnášejí 4 tablety denně, udávají klinické zlepšení i při nižších dávkách. Zkušenosti ukazují, že se účinek léčby projeví během 4-8 týdnů. Pokud se ani po 2-3 měsících nedosáhne uspokojivého účinku, lze dávku zvýšit až na 3 gramy denně. Současná léčba analgetiky a/nebo protizánětlivými léky je doporučena nejméně do té doby, než se projeví příznivý účinek léčby. Dávkovací schéma: 1-4. den 5-8. den 9. den a další Ráno 500 mg 500 mg 1000 mg Večer 500 mg 1000 mg 1000 mg Děti V současné době není určeno dávkovací schéma pro léčbu přípravku Salazopyrin EN u vleklého zánětu kloubů mladistvých (chronická juvenilní artritida). ZÁNĚTLIVÁ STŘEVNÍ ONEMOCNĚNÍ Akutní fáze: U těžkého průběhu onemocnění: 2-4 tablety 3-4 krát denně (3-8 g denně). U středně těžkého a lehkého průběhu onemocnění: 1000 mg 3-4 krát denně. Strana 1 (celkem 5)
Děti 40-60 mg/kg tělesné hmotnosti/den, rozděleně do 3-4 dávek. Profylaxe recidiv: U ulcerózního zánětu tlustého střeva ve stavu vymizení všech klinických projevů se doporučuje udržovací dávka 500-1000 mg 2-3 krát denně; udržovací dávku je možné podávat neomezeně dlouho (pokud se neobjeví nežádoucí účinky). V případě, že se znovu projeví příznaky onemocnění, doporučuje se dávky zvýšit na 2-4 tablety 3-4 krát denně. Děti 20-30 mg/kg tělesné hmotnosti/ den, rozděleně do 3-4 dávek. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na sulfasalazin nebo pomocné látky - furosemid, thiazidová diuretika, sulfonylureu, inhibitory karboanhydrázy, sulfonamidy nebo salicyláty. Akutní intermitentní porfyrie a smíšená porfyrie. Děti do tří let. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Relativní kontraindikací je: onemocnění krve (agranulocytóza, aplastická anémie), porucha jaterních funkcí, porucha renálních funkcí a astma bronchiale. Pravidelně během prvních třech měsíců léčby Salazopyrinem EN by měl být pečlivě sledován krevní obraz, počet červených krvinek a destiček, včetně diferenciace bílých krvinek a jaterní funkce. Tyto laboratorní hodnoty vyšetříme před zahájením a dále za 14 dní, v dalších třech měsících po 4 týdnech. Po tomto období následuje vyšetření v každém třetím měsíci. Funkci ledvin sledujeme také před zahájením terapie a v pravidelných intervalech i během léčby. Vzhledem k možnému vzniku hemolytické anemie po sulfasalazinu je jeho podání nutno zvažovat u nemocných s deficitem glukózo- 6-fosfát dehydrogenázy. Změny v krevním obraze (např. makrocytóza a pancytopenie), způsobené nedostatkem kyseliny listové, se mohou upravit po jejím podání nebo podáním leucovorinu. Během léčby se může objevit oranžové zbarvení kůže a tělních tekutin; tato změna je bezvýznamná. Bylo prokázáno, že sulfasalazin porušuje mužskou fertilitu (oligospermie a infertilita), která odeznívá po vysazení sulfasalazinu. Pokud se vyskytnou závažné reakce na užívaný lék, jeho podávání se má okamžitě přerušit. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při současném používání digoxinu se sulfasalazinem bylo pozorováno snížené vstřebávání digoxinu. Snížené vstřebávání kyseliny listové může způsobit její nedostatek. Merkaptopurinem indukovaná suprese kostní dřeně byla zaznamenána při současném podání sulfasalazinu a merkaptopurinu u pacientů s konstitučně nízkou hladinou enzymu thyopurin methyltransferázy. Sulfonamidy zvyšují účinky a toxicitu dikumarolových a indandionových antikoagulancií, hydantoinových antiepileptik, perorálních antidiabetik (derivátů sulfonylmočoviny), léků suprimujících kostní dřeň, hepatotoxické medikace, fenylbutazonu, sulfapyrazonu. Furosemid snižuje hladinu sulfonamidu v dřeni ledvin. Strana 2 (celkem 5)
4.6 Těhotenství a kojení Při dlouholetém používání ani v klinických studiích nebylo zaznamenáno žádné riziko teratogenních účinků. Nedoporučuje se jeho podávání v 3. trimestru těhotenství, neboť může vytěsňovat bilirubin z jeho vazebných míst na plazmatických bílkovinách novorozenců a tím způsobit hyperbilirubinémii a poškození CNS. Přítomnost sulfasalazinu a sulfapyridinu v mateřském mléce byla prokázána, ale v takové koncentraci (30-60% mateřského séra), která neohrožuje zdravé dítě. U předčasně narozeného dítěte nebo dítěte s poporodní žloutenkou je třeba opatrnosti. U novorozenců s deficitem glukózo-6-fosfát dehydrogenázy může způsobit hemolytickou anémii. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Za základě farmakodynamického profilu a s ohledem na hlášené nežádoucí účinky je sulfasalazin bezpečný a nepředpokládá se účinek na schopnost řízení motorových vozidel nebo pro práci se stroji. 4.8 Nežádoucí účinky Některé nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a jejich projevy je zpravidla možné zmírnit snížením dávky. Asi 75% nežádoucích účinků se objevuje během 3 měsíců od počátku léčby a přes 90% do 6-ti měsíců. Frekvence nežádoucích účinků Časté: (>1/100) Všeobecně: Bolesti hlavy, teplota, nechuť k jídlu, fotosenzitivita Krev: Leukopenie, hemolytická anemie, makrocytóza. GI: Bolesti břicha, nauzea, žaludeční nevolnost. Játra: Zvýšení jaterních enzymů. Kůže: Exantém, kopřivka, svědění, zčervenání, oranžovo-žluté zbarvení kůže Jiné: Reversibilní oligospermie, indukce tvorby autoprotilátek Menší frekvence(<1/100, >1/1000) Všeobecně: Závratě Krev: Agranulocytóza během 3 měsíců od zahájení léčby Psychické: Deprese Ušní: Tinnitus. Vzácně: (<1/1000) Všeobecně: Hypersenzitivní syndrom (teplota, zarudnutí, hepatitida, nefritida, lymfadenopatie), sérová nemoc, otok obličeje. Krev: Pancytopenie, agranulocytóza (dlouhodobá léčba), thrombocytopenie, megaloblastická anémie, aplastická anémie GI: Pankreatitida, pseudomembranózní kolitida, exacerbace ulcerózní kolitidy Kůže: Cyanóza, epidermální nekrolýza (Lyelův syndrom), Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická pustuloderma, alopecie, Lichen planus Játra: Hepatitida Dýchací systém: Fibrotizující alveolitida, eosinofilní infiltrace, dušnost, kašel Pohybový systém: Arthralgie, myalgie CNS: Postižení periferních nervů, neinfekční zánět mozkomíšních plen, encefalopatie Močové cesty:nefrotický syndrom, proteinurie, hematurie, krystalurie, intersticiální nefritida Kardiovaskulární: perikarditida Jiné: syndrom podobný SLE, chuťové a čichové odchylky, Strana 3 (celkem 5)
4.9 Předávkování Příznaky: Jsou obdobné jako u všech sulfonamidů, úměrné celkové sérové koncentraci. Nejrozšířenější je nauzea a zvracení. Závažnější jsou anurie, krystalurie, hematurie. Dále se pozoruje ospalost, poruchy zažívacího traktu, křeče. Předávkování sulfasalazinu pravděpodobně nevede k těžké intoxikaci, s výjimkou nemocných se zhoršenou funkcí ledvin. Léčba: Časné vyprázdnění žaludečního obsahu, dostatek i.v. podaných tekutin ke zvýšení diurézy, alkalizace podáváním natrium bikarbonátu i.v. Vždy je třeba mít na paměti riziko oligurie a anurie. V případě vzniku anurie zahájíme dialýzu, u methemohemoglobinémie (cyanóza) podáváme methylénovou modř v dávce 1-2 mg/kg tělesné hmotnosti pomalu, nitrožilně. Při úplné blokádě krystaly případně následuje katetrizace ureterů, jinak převážně symptomatologická léčba. V případě těžké sulfahemoglobinémie je vhodná transfúze. Specifické antidotum není známo. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: sulfonamidové chemoterapeutikum, antiflogistikum Farmakodynamické účinky Bakteriálním působením v kolonu se sulfasalazin štěpením azo-vazby rozkládá a vytváří dva hlavní metabolity - sulfapyridin a mesalazin (5-kyselina salicylová). Je těžké specifikovat klinický význam různého působení sulfasalazinu, sulfapyridinu a mesalazinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Jenom malé množství požitého sulfasalazinu je absorbováno. Většina projde do tlustého střeva nezměněna, kde je působením bakteriální azo-vazby metabolizována na sulfapyridin a mesalazin. Sulfapyridin je poté absorbován v kolonu a metabolizován v játrech, nebo vyloučen nezměněný ledvinami do moče. Mesalazin zůstává z větší části v tlustém střevě a je vyloučen do stolice. Asi 20% mesalazinu je však absorbováno a vyloučeno v acetylované formě močí. Sulfasalazin Sulfasalazin má přepokládanou biologickou dostupnost 5-10%. Maximální sérová koncentrace je dosažena po 3-6ti hodinách. Průměrný poločas při opakovaném podávání je téměř 7 hodin. Vazba na bílkovinu je kolem 99%. Koncentrace v séru je individuálně rozdílná. Sklon k akumulaci je střední: 24 hodin po jednotlivé dávce sulfasalazinu je sérová koncentrace nepatrná. Nepatrné procento dávky je vyloučeno močí, zbytek prodělává enterohepatální cyklus. Sulfapyridin Sulfapyridin je rychle absorbován a částečně metabolizován acetylací/hydroxylací v játrech. Metabolity se vylučují převážně močí. Neacetylovaný sulfapyridin je částečně vázán na sérové bílkoviny. Dosahuje maximální sérové koncentrace po 12-ti hodinách. Vyrovnaná hladina sulfapyridinu v plazmě je dosažena v průběhu 5-ti hodin a tři dny po ukončení je koncentrace v séru snížena na nulu. Nemocní, u kterých je snížena schopnost acetylace, dosahují vyšších sérových hladin sulfapyridinu, což vede ke zvýšenému riziku nežádoucích gastrointestinálních účinků, ne však k jiným nežádoucím účinkům. Mesalazin Je absorbován z 20% a je vyloučen převážně jako inaktivní acetyl-5-aminosalicylová kyselina močí. Větší část (80%) zůstává v oblasti kolonu a je vyloučen jako mesalazin a acetyl-5-aminosalycilová kyselina stolicí. Strana 4 (celkem 5)
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Souhrnem lze říci, že z toxikologického a farmakologického pohledu je sulfasalazin bezpečným lékem, vhodným pro dlouhodobou léčbu revmatoidní artritidy, ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby. Tato skutečnost je ověřena více než 50-ti letou zkušeností v klinickém použití sulfasalazinu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Kukuřičný škrob, celacefát, magnesium-stearát, propylenglykol, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek, makrogol 20 000, karnaubský vosk, bílý vosk, emulgující glycerol-monostearát 6.2 Inkompatibility Nejsou známy 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Plastická nádobka s pojistným víčkem, krabička. Velikost balení: 500 a 100 tablet 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Šroubovací uzávěr je speciálně upraven pro pacienty s revmatoidní artritidou. Balení se snadno otevře např. pomocí tužky v případě oslabení ruky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer spol. s r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 29/245/94-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 9.3.1994 / 12.12.2007 10. DATUM REVIZE TEXTU 1.2.2012 Strana 5 (celkem 5)