Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls201805/2009, 201810/2009, 201813/2009

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls201805/2009, 201810/2009, 201813/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Lamotrigin Mylan 25 mg Lamotrigin Mylan 50 mg Lamotrigin Mylan 100 mg tablety lamotriginum 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 25 mg lamotriginum. Jedna tableta obsahuje 50 mg lamotriginum. Jedna tableta obsahuje 100 mg lamotriginum. Jedna 25 mg tableta obsahuje 25 mg laktosy. Jedna 50 mg tableta obsahuje 50 mg laktosy. Jedna 100 mg tableta obsahuje 100 mg laktosy. Pomocné látky, viz. bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety Lamotrigin 25 mg: žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s označením LG nad 25 na jedné straně a G na druhé straně. Lamotrigin 50 mg: žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s označením LG nad 50 na jedné straně a G na druhé straně. Lamotrigin 100 mg: žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s označením LG nad 100 na jedné straně a G na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Epilepsie: Dospělí a dospívající ve věku 13 let a více Doplňková terapie nebo monoterapie parciálních záchvatů a generalizovaných záchvatů, včetně tonicko-klonických záchvatů 1/28

Záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem. Lamotrigin se podává jako doplňková terapie, ale může být u pacientů s Lennox-Gastautovým syndromem i antiepileptikem první volby. Děti a dospívající ve věku 2 až 12 let Doplňková terapie u parciálních záchvatů a generalizovaných záchvatů, včetně tonicko-klonických záchvatů a záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem. Monoterapie typických absencí Bipolární porucha Dospělí ve věku 18 let a více Prevence depresivních epizod u pacientů s bipolární poruchou, u kterých převažují depresivní epizody (viz bod 5.1) Lamotrigin není určen k akutní léčbě manických nebo depresivních epizod. 4.2. Dávkování a způsob podání Tablety přípravku Lamotrigin by se měly polykat celé a neměly by se žvýkat nebo drtit. Pokud vypočtená dávka lamotriginu (například u dětí s epilepsií nebo pacientů s jaterním onemocněním) neodpovídá přesně celým tabletám, podává se nejbližší nižší dávka odpovídající celým tabletám. Opětovné zahájení léčby: Zvyšování udržovací dávky by mělo být pečlivě zváženo v případě opětovného zahájení terapie u pacientů, u kterých byla léčba lamotriginem z jakéhokoliv důvodu přerušena, protože s vysokou úvodní dávkou nebo překročením doporučeného zvyšování dávek lamotriginu (viz.bod 4.4) je spojováno riziko výskytu závažné kožní vyrážky. Čím delší je časový interval od poslední dávky, tím větší opatrnosti je třeba při stupňování dávky na dávku udržovací. Je-li interval od vysazení lamotriginu delší než pět poločasů (viz bod 5.2), lamotrigin by měl být zvyšován podle příslušných dávkovacích schémat. Doporučuje se nezahajovat opětovně léčbu u pacientů, u kterých byla přerušena z důvodu vyrážky způsobené předchozí léčbou lamotriginem, pokud předpokládaný prospěch pro pacienta jasně nepřeváží možná rizika. Epilepsie Doporučené zvyšování dávky a výše udržovací dávky u dospělých a dospívajících ve věku 13 let a více (Tabulka 1) a u dětí a dospívající ve věku 2 až 12 let (Tabulka 2) jsou uvedeny níže. Vzhledem k riziku rozvoje vyrážky by se neměla překračovat doporučená úvodní dávka a následné intervaly jejího zvyšování (viz bod 4.4). Při vysazení současné podávaných antiepileptik nebo při současném podání dalších antiepileptik/ léčebných přípravků je třeba zvážit možný vliv na farmakokinetiku lamotriginu (viz bod 4.5). 2/28

Tabulka 1: Doporučený postup léčby epilepsie u dospělých a dospívajících ve věku 13 let a více Léčba Týdny 1+2 Týdny 3+4 Obvyklá udržovací dávka Monoterapie 25 mg (jednou denně) 50 mg (jednou denně) 100-200 mg (jednou denně nebo ve dvou dílčích K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o 50-100 mg až do dosažení optimální odpovědi. Přídavná léčba S valproátem (inhibitorem glukuronidace lamotriginu - viz bod 4.5) bez ohledu na další souběžnou léčbu Přídavná léčba BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5) Tento postup platí pro léčbu bez valproátu ale s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem, rifampicinem, lopinavirem/ritonavir em Přídavná léčba BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5) Tento postup platí pro léčbu jinými přípravky, které významně neovlivňují lamotriginovou glukuronidaci 12.5mg (podává se 25 mg obden) 50 mg (jednou denně) 25 mg (jednou denně) 25 mg (jednou denně) 100 mg (ve dvou dílčích 50 mg (jednou denně) U některých pacientů může být k dosažení dostatečné odpovědi nutné podávat 500 mg denně 100-200 mg (jednou denně nebo ve dvou dílčích. K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o 25-50 mg až do dosažení optimální odpovědi. 200-400 mg (ve dvou dílčích. K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o 100 mg až do dosažení optimální odpovědi. U některých pacientů může být k dosažení dostatečné odpovědi nutné podávat 700 mg denně 100-200 (jednou denně nebo ve dvou dílčích. K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o 50-100 mg až do dosažení optimální odpovědi. U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5) se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu. 3/28

Tabulka 2: Děti a dospívající ve věku od 2 do 12 let doporučený postup léčby epilepsie (celková denní dávka v mg/kg tělesné hmotnosti na den): Léčba Týdny 1+2 Týdny 3+4 Obvyklá udržovací dávka 0,3 0,6 mg/kg/den mg/kg/day (jednou (jednou denně nebo denně nebo ve dvou ve dvou rozdělených rozdělených Monoterapie typických absencí 1-10 mg/kg/den, přestože někteří pacienti vyžadovali léčbu vyššími dávkami (až 15 mg/kg/den) k dosažení požadované odpovědi. (jednou denně nebo ve dvou rozdělených K dosažení udržovací dávky lze denní dávku zvyšovat každý týden až každé dva týdny o maximálně 0,6 mg/kg/day až do dosažení optimální odpovědi. Přídavná léčba S valproátem (inhibitorem glukuronidace lamotrigine - viz bod 4.5) Toto dávkovací schéma by se mělo užívat současně s valproátem bez ohledu na další souběžnou léčbu Přídavná léčba BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5) Tento postup platí pro léčbu bez valproátu ale s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem, rifampicinem, lopinavirem/ritonavir em Přídavná léčba BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5) Tento postup platí pro léčbu jinými přípravky, které 0,15 mg/kg/den (jednou denně) 0,6 mg/kg/den (ve dvou rozdělených 0,3 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených 0,3 mg/kg/den (jednou denně) 1,2 mg/kg/den (ve dvou rozdělených 0,6 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených 1-5 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených K dosažení udržovací dávky lze denní dávku zvyšovat každý týden až každé dva týdny o maximálně 0,3 mg/kg/day až do dosažení optimální odpovědi. Maximální dávka je 200 mg/den. 5-15 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených K dosažení udržovací dávky lze denní dávku zvyšovat každý týden až každé dva týdny o maximálně 1,2 mg/kg/day až do dosažení optimální odpovědi. Maximální dávka je 400 mg/den. 1-10 mg/kg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených K dosažení udržovací dávky lze denní dávku zvyšovat každý týden až každé dva týdny o maximálně 0,6 mg/kg/day až do dosažení 4/28

významně neovlivňují lamotriginovou glukuronidaci optimální odpovědi. Maximální dávka je 200 mg/den. U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5) se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu. K zajištění dodržení terapeutické dávky je nutné monitorovat hmotnost dítěte a je třeba odpovídajícím způsobem upravovat dávkování. Je pravděpodobné, že pacienti staří 2 až 6 let budou vyžadovat udržovací dávku na horním okraji doporučeného dávkovacího spektra. Pokud je kontroly epilepsie dosaženo doplňkovou léčbou, je možné ostatní antiepileptika vysadit a pokračovat pouze v monoterapii lamotriginem. Děti ve věku do 2 let: O účinnosti a bezpečnosti podávání lamotriginu jako doplňkové léčby parciálních záchvatů u dětí ve věku 1 měsíc až 2 roky existuje pouze omezené množství informací (viz bod 4.4). Pro děti do jednoho měsíce věku nejsou dostupné žádné údaje. Podávání lamotriginu dětem do 2 let věku se tudíž nedoporučuje. Pokud by na základě klinické potřeby přesto padlo rozhodnutí léčbu zahájit, pročtěte body 4.4, 5.1 a 5.2. Bipolární porucha Doporučené schéma zvyšování dávky stejně jako doporučené udržovací dávky u dospělých nad 18 let věku jsou uvedeny v následujících tabulkách. Přechodové režimy spočívají v postupném zvyšování dávky lamotrigine až na dávku udržovací v rámci období šesti týdnů (Tabulka 3) po kterém lze léčbu ostatními psychotropními přípravky a/nebo antiepileptiky ukončit, pokud je to z klinického pohledu indikované (Tabulka 4). Změny dávkování po podání jiného psychotropního přípravku a/nebo antiepileptika jsou uvedeny v Tabulce 5. Vzhledem k riziku rozvoje vyrážky se nesmí překračovat doporučená úvodní dávka a doporučené schéma jejího zvyšování (viz bod 4.4). Tabulka 3: Dospělí ve věku 18 let a vyšším doporučené zvyšování dávky na stabilizační udržovací dávku u léčby bipolární poruchy Léčba Týdny 1+2 Týdny 3+4 Týden 5 Cílová stabilizační dávka (Týden 6)* 25 mg/den 50 mg/den 100 mg/den 200 mg/den obvyklá cílová (jednou denně) (jednou denně (jednou denně dávka nebo ve dvou nebo ve dvou k dosažení rozdělených rozdělených optimální odpovědi Monoterapie lamotriginem NEBO přídavná léčba BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5) Tento postup platí pro léčbu jinými přípravky, které významně neovlivňují lamotriginovou glukuronidaci (jednou denně nebo ve dvou rozdělených Dávky v rozmezí 100 5/28

Přídavná léčba S valproátem (inhibitorem glukuronidace lamotrigine - viz bod 4.5) Toto dávkovací schéma by se mělo užívat současně s valproátem bez ohledu na další souběžnou léčbu 12,5 mg/den (podávaných jako 25 mg každý druhý den) 25 mg/den (jednou denně) 50 mg/den (jednou denně nebo ve dvou rozdělených 400 mg/den užívané v rámci klinických hodnocení 100 mg/den obvyklá cílová dávka k dosažení optimální odpovědi (jednou denně nebo ve dvou rozdělených Přídavná léčba BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5) Tento postup platí pro léčbu bez valproátu ale s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem, rifampicinem, lopinavirem/ritonavirem 50 mg/den (jednou denně) 100 mg/den (ve dvou rozdělených 200 mg/den (ve dvou rozdělených V závislosti na klinické odpovědi lze užít maximální dávku 200 mg/den 300 mg/den v 6. týdnu. Pokud je to nezbytné lze cílovou dávku zvýšit na 400 mg/den v týdnu 7, aby bylo dosaženo optimální klinické odpovědi. (ve dvou rozdělených U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5) se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu. *Cílová stabilizační dávka se bude měnit v závislosti na klinické odpovědi Tabulka 4: Dospělí ve věku 18 let a vyšším stabilizační udržovací dávka po ukončení léčby současně podávanými přípravky na léčbu bipolární poruchy 6/28

Jakmile bylo dosaženo cílové denní udržovací stabilizační dávky, je možné podle níže uvedeného schématu ukončit léčbu ostatními léčebnými přípravky. Léčba Ukončení léčby valproátem (inhibitor glukuronidace lamotriginu viz bod 4.5) v závislosti na původní dávce lamotriginu V případech kdy je léčba valproátem ukončována, je nutné zdvojnásobit stabilizační dávku s tím, že ale nesmí dojít ke zvýšení dávky o více než 100 mg/týden Ukončení léčby induktory glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.5) v závislosti na původní dávce lamotriginu Tento léčebný režim je nutné aplikovat v případech ukončování léčby fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem, rifampicinem, lopinavirem/ritonavirem Ukončení léčby přípravky, které významně NEOVLIVŇUJÍ glukuronidaci lamotrigine ve smyslu indukce nebo inhibice (viz bod 4.5). Tento léčebný režim je nutné aplikovat v případech ukončování léčby ostatními přípravky, které významně neovlivňují Současná stabilizační dávka lamotriginu před ukončením léčby Týden 1 začátek ukončování léčby Týden 2 Týden 3 a dále* 100 mg/den 200 mg/den Udržujte tuto dávku (200 mg/den) (ve dvou rozdělených 200 mg/den 300 mg/den 400 mg/den Udržujte tuto dávku (400 mg/den) 400 mg/den 400 mg/den 300 mg/den 200 mg/den 300 mg/den 300 mg/den 225 mg/den 150 mg/den 200 mg/den 200 mg/den 150 mg/den 100 mg/den Udržujte cílové dávky dosažené během jejich postupného zvyšování (200 mg/den; ve dvou rozdělených (dávkovací rozpětí 100 400 mg/den) 7/28

glukuronidaci lamotrigine ve smyslu indukce nebo inhibice U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5) se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu *Dávku lze podle potřeby zvýšit až na 400mg/den Tabulka 5: Dospělí ve věku 18 let a vyšším úprava dávkování lamotriginu po přidání jiného přípravku na léčbu bipolární poruchy S úpravou dávky lamotriginu po přidání dalšího léčivého přípravku nejsou žádné klinické zkušenosti. Nicméně na základě studií interakcí s jinými léčivými přípravky, lze učinit následující doporučení: Léčba Zahájení doplňkové léčby valproátem (inhibitor glukuronidace lamotriginu viz bod 4.5), v závislosti na původní dávce lamotriginu Tento léčebný režim je nutné aplikovat v případě přidání valproátu do léčby bez ohledu na léčbu jakýmikoliv dalšími přípravky Zahájení doplňkové léčby induktory glukuronidace lamotriginu u pacientů NEUŽÍVAJÍCÍCH valproát (viz bod 4.5) v závislosti na původní dávce lamotriginu Tento léčebný režim je nutné aplikovat v případech, že jsou bez valproátu do léčby přidány následující přípravky: fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon, rifampicin, lopinavir/ritonavir Současná stabilizační dávka lamotriginu před přidáním jiného přípravku. Týden 1 (začátek doplňkové léčby) Týden 2 Týden 3 a dále 200 mg/den 100 mg/den Pokračujte v podávání této dávky (100 mg/den) 300 mg/den 150 mg/den Pokračujte v podávání této dávky (150 mg/den) 400 mg/den 200 mg/den Pokračujte v podávání této dávky (200 mg/den) 200 mg/den 200 mg/den 300 mg/den 400 mg/den 150 mg/den 150 mg/den 225 mg/den 300 mg/den 100 mg/den 100 mg/den 150 mg/den 200 mg/den 8/28

Zahájení doplňkové léčby přípravky, které významně NEOVLIVŇUJÍ glukuronidaci lamotrigine ve smyslu indukce nebo inhibice (viz bod 4.5) Tento léčebný režim je nutné aplikovat v případech přídavku ostatních přípravků, které významně neovlivňují glukuronidaci lamotrigine ve smyslu indukce nebo inhibice Udržujte cílové dávky dosažené během jejich postupného zvyšování (200 mg/den; dávkovací rozpětí 100 400 mg/den) U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5) se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu Ukončení léčby lamotriginem u pacientů s bipolární poruchou V klinických studiích nedošlo ve srovnání s placebem ke zvýšení incidence, závažnosti nebo typu nežádoucích účinků po náhlém ukončení podávání lamotriginu. Pacienti proto mohou léčbu lamotriginem ukončit i bez postupného snižování dávkování. Děti a dospívající do 18 let věku Nedoporučuje se podávat lamotrigin dětem a dosívajícím do 18 let věku vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.4). Obecná doporučení pro podávání lamotriginu u zvláštních skupin pacientů Ženy užívající hormonální antikoncepci Užívání ethinylestradiolu/levonorgestrelu (30 μg/150 μg) v kombinaci, zvyšuje clearance lamotriginu přibližně 2x, což vede ke snížení hladin lamotriginu. Po titraci může být nutné užívat k udržení maximální terapeutické odpovědi vyšší dávky lamotriginu (až dvojnásobně). Během týdnu bez užívání antikoncepce bylo pozorováno dvojnásobné zvýšení hladin lamotriginu. Nelze vyloučit výskyt nežádoucích účinků závislých na dávce. Je tedy vhodné zvážit užívání antikoncepce, která nezahrnuje týden bez aktivní léčby, jako antikoncepce první volby (například kontinuální antikoncepce nebo nehormonálních metod, viz body 4.4. a 4.5.) Zahájení podávání hormonální antikoncepce u pacientů již léčených udržovacími dávkami lamotriginu, kteří NEUŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu Udržovací dávku lamotriginu bude třeba ve většině případů zvýšit až dvojnásobně (viz body 4.4. a 4.5.). Od okamžiku zahájení podávání hormonální antikoncepce se doporučuje zvýšit každý týden udržovací dávku lamotriginu o 50 až 100 mg/den podle individuální klinické odpovědi. Rychlost zvyšování dávky by neměla být vyšší, pokud klinická odpověď neospravedlňuje rychlejší zvyšování dávky. Je možné zvážit monitorování hladin lamotriginu před a po zahájení podávání hormonální antikoncepce, jako způsob ověření udržování základní koncentrace lamotriginu. Pokud je to nutné, je 9/28

třeba dávku změnit. U žen užívajících antikoncepci, která zahrnuje týdenní fázi inaktivní léčby (týden s vysazením antikoncepce), by se mělo během třetího týdne aktivní hormonální léčby (tj 15. až 21. den cyklu podávání hormonální antikoncepce) zahájit monitorování hladin lamotriginu. Z toho důvodu je vhodné zvážit použití antikoncepce, která nezahrnuje týden bez aktivní léčby jako antikoncepce první volby (například kontinuální antikoncepce nebo nehormonálních metod, viz body 4.4. a 4.5.) Ukončení podávání hormonální antikoncepce u pacientů již léčených udržovacími dávkami lamotriginu, kteří NEUŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu Udržovací dávku lamotriginu bude třeba ve většině případů snížit až na 50% (viz body 4.4. a 4.5.). Doporučuje se snížit denní dávku lamotriginu každý týden o 50 až 100 mg (rychlost snížení by neměla přesáhnout 25% celkové denní dávky týdně) po dobu 3 týdnů, pokud si klinická odpověď nevyžaduje jinak. Je možné zvážit monitorování hladin lamotriginu před a po ukončení podávání hormonální antikoncepce, jako způsob ověření udržování základní koncentrace lamotriginu. U žen užívajících antikoncepci, která zahrnuje týdenní fázi inaktivní léčby (týden s vysazením antikoncepce), které si přejí podávání antikoncepce ukončit, by se mělo monitorování hladin lamotriginu zahájit během třetího týdne aktivní hormonální léčby (tj 15. až 21. den cyklu podávání hormonální antikoncepce). Po trvalém ukončení podávání hormonální antikoncepce by se vzorky pro hodnocení hladin lamotriginu neměly odebírat v prvním týdnu po ukončení podávání antikoncepce. Zahájení léčby lamotriginem u pacientů již užívajících hormonální antikoncepci Zvyšování dávky by se mělo řídit normálním dávkovacím schématem uvedeným v tabulkách. Zahájení a ukončení podávání hormonální antikoncepce u pacientů již léčených udržovacími dávkami lamotriginu, kteří UŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu Je možné, že nebude nutné upravovat doporučenou udržovací dávku. Použití s atazanavirem/ritonavirem Žádné úpravy doporučeného schématu zvyšování dávek lamotriginu by neměly být nutné, pokud se lamotrigin přidává k existující terapii atazanavirem/ritonavirem. U pacientů, kteří již užívají udržovací dávky lamotriginu ale neužívají induktory glukuronidace může být nutné zvýšit dávku lamotriginu, pokud je přídána léčba atazanavirem/ritonavirem, nebo snížit, pokud je léčba atazanavirem/ritonavirem ukončena. Monitorování plazmatických hladin lamotriginu je třeba provádět před a po dobu 2 týdnů od zahájení nebo ukončení léčby atazanavirem/ritonavirem s cílem zjistit, zda je úprava dávkování lamotriginu nutná (viz bod 4.5). Použití s lopinavirem/ritonavirem Žádné úpravy doporučeného schématu zvyšování dávek lamotriginu by neměly být nutné, pokud se lamotrigin přidává k existující terapii lopinavirem/ritonavirem. U pacientů, kteří již užívají udržovací dávky lamotriginu ale neužívají induktory glukuronidace může být nutné zvýšit dávku lamotriginu, pokud je přidána léčba lopinavirem/ritonavirem, nebo snížit, pokud je léčba lopinavirem/ritonavirem ukončena. Monitorování plazmatických hladin lamotriginu je třeba provádět před a po dobu 2 týdnů od zahájení nebo ukončení léčby lopinavirem/ritonavirem s cílem zjistit, zda je úprava dávkování lamotriginu nutná (viz bod 4.5). 10/28

Starší pacienti (nad 65 let): Těmto pacientům není zapotřebí upravovat doporučené dávkování. Farmakokinetika lamotriginu není v této věkové skupině významně odlišná od farmakokinetiky mladších dospělých (viz 5.2). Porucha funkce ledvin: Pacientům s nedostatečnou funkcí ledvin by měl být lamotrigin podáván s opatrností. U pacientů s konečným stupněm renálního selhání by mělo být úvodní dávkování lamotriginu stanoveno na základě průvodní medikace; u pacientů se závažným postižením ledvin mohou být účinné i snížené dávky (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater: Obecně mají být úvodní, postupně zvyšované i udržovací dávky sníženy u pacientů se středně těžkou jaterní dysfunkcí (stupně B podle Child-Pughovy klasifikace) přibližně o 50 %, u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (stupně C podle Child-Pughovy klasifikace) o 75 %. Zvyšované a udržovací dávky mají být upraveny podle klinické odpovědi na léčbu (viz bod 5.2). 4.3. Kontraindikace Přecitlivělostí na léčivou látku nebo jakoukoli jinou složku přípravku. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti s dědičnými poruchami jako je intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli tento přípravek užívat. Kožní vyrážka Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po zahájení terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy, byly však hlášeny také závažné, potenciálně život ohrožující kožní reakce zahrnující Stevensův- Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (viz bod 4.8). U dospělých pacientů s epilepsií účastnících se studií, ve kterých byl podáván lamotrigine v dávkách odpovídajících současným doporučením, byla incidence závažných kožních reakcí přibližně 1 : 500. Přibližně polovina těchto případů byla hlášena jako Stevensův-Johnsonův syndrom (1:1000). U pacientů s bipolární poruchou byl výskyt závažných kožních reakcí přibližně 1 : 1000. Riziko závažných kožních reakcí je u dětí vyšší než u dospělých. Podle dostupných údajů z řady studií je incidence vyrážek u hospitalizovaných dětí s epilepsií mezi 1:300 a 1:100 případů. Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu, a proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem vyvinou kožní erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možnost nežádoucí reakce na léčivo. 11/28

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí: s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho dávkování (viz bod 4.2); se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2). Opatrnosti je dále potřeba při léčbě pacientů s anamnézou alergie nebo vyrážky v reakci na jiná antiepileptika, jelikož výskyt nezávažných kožních projevů po podání lamotriginu byl přibližně 3x vyšší u pacientů s touto anamnézou v porovnání s pacienty bez této předchozí anamnézy. Všechny pacienty (dospělé a děti), u kterých se vyvine exantém, je nutno bez průtahů vyšetřit a okamžitě u nich zastavit aplikaci lamotriginu, dokud není zcela jasné, že exantém nesouvisí s tímto léčivem. U pacientů u nichž byla léčba lamotriginem přerušena v důsledku kožních rekcí se nedoporučuje léčbu opětovně zahajovat s výjimkou případů, kdy možný přínos jasně převyšuje hrozící riziko. Byl hlášen také exantém jako součást syndromu přecitlivělosti charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii, otok obličeje a abnormality krve a jater (viz bod 4.8). Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Pokud se takové příznaky objeví, měl by být pacient okamžitě vyšetřen a podávání lamotriginu by mělo být přerušeno, pokud nebude stanovena alternativní příčina. Klinické zhoršení a riziko sebevraždy U pacientů léčených antiepileptiky v několika indikacích byl hlášen výskyt sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptik prokázala mírné zvýšení rizika sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není známý a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika i u lamotriginu. U pacientů je proto třeba sledovat výskyt sebevražedných představ a chování a případně zvážit odpovídající léčbu. Pacienti (nebo jejich opatrovníci) by měli být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc v případě příznaků rozvoje sebevražedných představ nebo chování. U pacientů s bipolární poruchou může dojít ke zhoršení projevů deprese a/nebo rozvoji suicidality bez ohledu na to zda jsou nebo nejsou léčeni přípravky na bipolární poruchu, včetně lamotriginu. Proto by měli být pacienti léčení lamotriginem pro bipolární poruchu pečlivě monitorováni pro případ zhoršení klinického stavu (včetně rozvoje nových symptomů) a výskytu sebevražedného chování, zejména na počátku léčby nebo v případě změny dávkování. Někteří pacienti, jako například pacienti s anamnézou výskytu sebevražedných představ nebo chování, mladí dospělí a pacienti s významnými projevy suicidálních představ před zahájením léčby mohou být vystaveni zvýšenému riziku sebevražedných myšlenek i pokusů o sebevraždu a měli by být během léčby pečlivě monitorováni. U pacientů, u kterých dojde ke klinickému zhoršení (včetně rozvoje nových příznaků) a/nebo rozvoji sebevražedných představ nebo chování, je vhodné, zejména v případě závažných projevů, nebo při náhlém projevu či rozvoji příznaků které nebyly součástí prvotních projevů, zvážit změnu léčebného režimu, včetně případného přerušení podávání přípravku. 12/28

Hormonální antikoncepce Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu Užívání ethinylestradiolu/levonorgestrelu (30 μg/150 μg) v kombinaci, zvyšuje clearance lamotriginu přibližně 2x, což vede ke snížení hladin lamotriginu (viz bod 4.5). Pokles hladin lamotriginu byl spojen se ztrátou kontroly epileptických záchvatů. Po titraci může být u většiny pacientek nutné užívat k udržení maximální terapeutické odpovědi vyšší dávky lamotriginu (až dvojnásobně). Při ukončování léčby hormonálními kontraceptivy může dojít ke snížení clearance lamotriginu na polovinu. Vzestup hladiny lamotriginu může být spojen s rozvojem nežádoucích účinků závislých na dávce. Pacientky je proto s tímto ohledem třeba monitorovat. Ženy, které ještě neužívají induktor glukuronidace lamotriginu a užívají hormonální antikoncepci ve schématu s jedním týdnem bez aktivní látky (například antikoncepci s týdenní pauzou), může dojít během tohoto týdne bez podávání antikoncepce k pozvolnému vzestupu hladin lamotriginu (viz bod 4.2). Změny v hladině lamotriginu mohou být tak výrazné, že mohou být spojeny s rozvojem nežádoucích účinků. Z toho důvodu je vhodné zvážit použití antikoncepce, která nezahrnuje týden bez aktivní léčby jako antikoncepce první volby (například kontinuální antikoncepce nebo nehormonálních metod). Interakce mezi perorální hormonální antikoncepcí nebo hormonální substituční terapií a lamotriginem nebyly studovány, nicméně je možné, že podobně ovlivňují jeho farmakokinetické vlastnosti. Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce Studie interakcí na 16 zdravých dobrovolnicích prokázala, že pokud jsou lamotrigin a hormonální kontraceptiva (kombinace ethinylestradiolu/levonorgestrelu) podávána současně, dochází k mírnému vzestupu clearance levonorgestrelu a změnám v plazmatických hladinách FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto změn na ovulační aktivitu vaječníku není znám, nelze nicméně vyloučit možný vliv těchto změn na sníženou antikoncepční účinnost u některých pacientek užívajících hormonální antikoncepci v kombinaci s lamotriginem. Pacientky by proto měly neprodleně nahlásit jakékoliv změny v pravidelnosti své menstruace, například vznik nečekaného výrazného krvácení. Dihydrofolát reduktáza Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, proto existuje možnost interference s metabolismem folátu během dlouhodobé léčby (viz bod 4.6). Nicméně během dlouhodobé aplikace po dobu až 1 roku lamotrigin u lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu erytrocytů (MCV) ani koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech pokud jde o koncentrace folátů v erytrocytech nevyvolal lamotrigin ani během pětileté aplikace. Selhání ledvin Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům s terminálním renálním selháním nebyly zjištěny významně odlišné plasmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů s renálním selháním je však nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto nemocných potřebná zvláštní opatrnost. Podávání s jinými přípravky obsahujícími lamotrigin Přípravky obsahující lamotrigin by se neměly vzájemně kombinovat bez konzultace s lékařem. 13/28

Vývoj u dětí Neexistují data o vlivu lamotriginu na růst, sexuální zrání a kognitivní, emocionální vývoj a vývoj chování u dětí. Upozornění ve vztahu k epilepsii Stejně jako u jiných antiepileptik může náhlé vysazení lamotriginu vést k návratu epileptických záchvatů. Pokud není nutné přípravek vysadit z důvodů bezpečnosti (například vyrážky), měla by se dávka lamotriginu snižovat postupně v období 2 týdnů. V literatuře existují hlášení, že závažné konvulzivní křeče včetně epileptického stavu mohou vést k rabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, někdy s fatálními následky. Podobné případy byly zaznamenány i ve spojení s lamotriginem. Může být pozorováno klinicky významné zhoršení výskytu křečí namísto zlepšení. U pacientů s více než jedním typem křečí je třeba zvážit přínos v léčbě jednoho typu křečí a možné zhoršení jiného typu křečí. Lamotrigin může zhoršovat myoklonické záchvaty. Data naznačují, že odpověď v kombinaci s jinými enzymovými induktory je nižší než v kombinaci s antiepileptiky neindukujícícmi enzymy. Důvod není jasný. U dětí užívajících lamotrigin na léčbu typických absencí nemusí účinnost přetrvávat u všech pacientů. Upozornění ve vztahu k bipolární poruše Děti a dospívající pod 18 let U dětí a dospívajících s depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba antidepresivy spojená se zvýšeným rizikem sebevražedného myšlení a chování. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly prováděny pouze u dospělých. UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za metabolizmus lamotriginu. Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici jaterních enzymů zprostředkovávajících oxidační biotransformaci léčiv a údaje svědčí o tom, že pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a aktivními látkami metabolizovanými enzymy cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky. 14/28

Tabulka 6: Účinek jiných přípravků na glukuronidaci lamotriginu Přípravek který významně inhibuje glukuronidaci lamotriginu Přípravky který významně indukuje glukuronidaci lamotriginu Přípravky který významně neinhibují ani neindukují glukuronidaci lamotriginu Valproát Fenytoin Oxkarbazepin Karbamazepin Felbamát Fenobarbital Gabapentin Primidon Levetiracetam Rifampicin Pregabalin Lopinavir/ritonavir Topiramát Ethinyloestradiol/ levonorgestrel v kombinaci* Zonisamid * Dávkovací doporučení viz bod 4.2 Atazanavir/ritonavir* Lithium Buproprion Olanzapin ** Jiné druhy perorální antikoncepce a hormonální substituční léčby nebyly studovány, přestože mohou mít obdobný vliv na farmakokinetické parametry (viz body 4.2 a 4.4). Interakce zahrnující antiepileptika Valproát, který inhibuje glukuronidaci lamotriginu snižuje metabolismus lamotriginu a zvyšuje průměrný biologický poločas lamotriginu téměř dvojnásobně. U pacientů léčených současně valproátem je třeba zvolit odpovídající terapeutické schéma (viz bod 4.2). Některá antiepileptika (jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon), která indukují jaterní enzymy metabolizující léky indukují glukuronidaci lamotriginu a zvyšují jeho clearance. U pacientů léčených současně fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo primidonem je třeba zvolit odpovídající terapeutické schéma (viz bod 4.2). U pacientů užívajících karbamazepin existují hlášení o příhodách postihujících centrální nervový systém jako jsou závratě, ataxie, diplopie, rozmazané vidění a nevolnost, ke kterým došlo po zahájení léčby lamotriginem. Tyto příznaky obvykle odezněly poté, co byla snížena dávka karbamazepinu. K podobným příhodám docházelo i v rámci studie podávání oxkarbazepinu a lamotriginu zdravým dospělým dobrovolníkům. Vliv snížení dávky ale nebyl zkoumán. V literatuře existují zprávy o snížení hladin lamotriginu v případě současného podávání s oxkarbazepinem. Nicméně v prospektivní studii u zdravých dospělých dobrovolníků, kteří užívali dávku lamotriginu 200 mg/den a oxkarbazepinu 1 200 mg/den bylo prokázáno, že oxkarbazepin neovlivňuje metabolismus lamotriginu a lamotrigin nemění metabolismus oxkarbazepinu. Proto by se u pacientů léčených současně oxkarbazepinem měla používat doplňková léčba bez valproátu a bez induktorů glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.2). Ve studii na zdravých dobrovolnících nemělo podávání felbamátu (1200 mg dvakrát denně) současně s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) žádný zjevný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku lamotriginu. 15/28

Na základě retrospektivní analýzy plazmatických hladin u pacientů léčených lamotriginem jak bez tak se současnou terapií gabapentinem se zdá, že gabapentin nemění zjevnou clearance lamotriginu. Možné interakce mezi levetiracetamem a lamotriginem byly posuzovány pomocí hodnocení koncentrací obou přípravků v séru v rámci placebem kontrolovaných klinických studií. Tato data indikují, že lamotrigin nemá vliv na farmakokinetiku levetiracetamu a že levetiracetam nemá vliv na farmakokinetiku lamotriginu. Rovnovážné plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly ovlivněny současným podáváním pregabalinu (200 mg 3x denně). Mezi pregabalinem a lamotriginem neexistují žádné farmakokinetické interakce. Topiramát nevedl ke změně plazmatických koncentrací lamotriginu. Podávání lamotriginu vedlo k 15% vzestupu koncentrací topiramátu. Ve studii s pacienty s epilepsií nemělo současné podávání zonisamidu (200 až 400 mg/den) a lamotriginu (150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů žádný významný vliv na farmakokinetiku lamotriginu. Přestože byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, kontrolované klinické studie neprokázaly, že by lamotrigine ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně podávaných antiepileptik. Důkazy z in vitro studií naznačují, že lamotrigine nevytěsňuje ostatní antiepileptika z vazby na proteiny. Interakce zahrnující jiné psychoaktivní látky Farmakokinetika lithia po aplikaci 2g bezvodého lithium glukonátu podávaného 2x denně po dobu 6 dní 20 zdravým subjektům nebyla současným podáním lamotriginu 100 mg ovlivněna. Opakované perorální podání bupropionu nemělo u 12 subjektů statisticky významný vliv na farmakokinetiku lamotriginu po podání jednorázové dávky a mělo pouze malý vliv na zvýšení AUC glukuronidovaného metabolitu lamotriginu. Ve studii na zdravých dospělých dobrovolnících vedlo podání 15 mg olanzapinu k poklesu AUC a C max lamotriginu v průměru o 24% respektive o 20%. Předpokládá se, že tento rozsah vlivu obecně nebude klinicky relevantní. Lamotrigin 200 mg neovlivnil farmakokinetiku olanzapinu. Opakované podání lamotriginu 400mg nemělo u 14 zdravých dospělých dobrovolníků klinicky významný vliv na farmakokinetiku risperidonu po podání jednorázové dávky 2 mg. Po současném podání 2 mg risperidonu s lamotriginem si 12 ze 14 dobrovolníků stěžovalo na spavost. Spavost byla hlášena pouze u 1 z 20 subjektů, kterým byl risperidone podáván samostatně a nevyskytla se při samostatném podání lamotriginu. In vitro experimenty prokázaly, že tvorba primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, byla ovlivněna jen minimálně současnou inkubací s amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo lorazepamem. Tyto experimenty také naznačují, že vliv klozapinu, fluoxetinu, phenelzinu, risperidonu, sertralinu nebo trazodonu na inhibici metabolismu lamotriginu je nepravděpodobný. Navíc studie metabolismu bufuralolu na lidských jaterních mikrosomech naznačují, 16/28

že lamotrigin nesnižuje clearance léčivých látek, které jsou primárně eliminovány prostřednictvím CYP2D6. Interakce zahrnující hormonální antikoncepci Vliv hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu Ve studii na 16 dobrovolnicích vedlo podávání 30 μg ethinyloestradiolu/150 μg levonorgestrelu v kombinovaném perorálním přípravku k přibližně dvojnásobnému zvýšení clearance lamotriginu, což způsobilo průměrné zvýšení AUC a C max o 52% respektive 39%. Plazmatické hladiny lamotriginu se zvyšovaly během týdne s inaktivní léčbou (včetně podávání antikoncepce bez aktivní látky). Koncentrace před podáním dávky na konci týdenního období bez aktivní antikoncepce byly v průměru dvojnásobně vyšší než při pokračující souběžné terapii (viz bod 4.4). Je pravděpodobné, že nebude třeba nijak upravovat postup zvyšování dávky lamotriginu čistě kvůli používání hormonální antikoncepce. Ve většině případů ale bude potřeba zvýšit nebo snížit udržovací dávku lamotriginu při zahájení nebo ukončení podávání hormonální antikoncepce (viz bod 4.2). Vliv lamotriginu na farmakokinetiku hormonální antikoncepce Ve studii na 16 dobrovolnicích neměl lamotrigin v rovnovážné dávce 300 mg žádný účinek na farmakokinetiku etinylestradiolové složky kombinované perorální hormonální antikoncepce. Bylo pozorováno mírné zvýšení orální clearance levonorgestrelové složky, což vedlo v průměru k 19% až 12% poklesu AUC a C max levonorgestrelu. Měření sérového FSH, LH a estradiolu během studie naznačilo určitý pokles suprese ovariální hormonální aktivity u některých žen, přestože měření sérového progesteronu ukázalo, že ani u jedné z 16 pacientek nebyl nalezen hormonální průkaz ovulace. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změn v sérovém FSH a LH na ovariální aktivitu není známý (viz bod 4.4). Vliv dávek lamotriginu přesahujících 300 mg/den nebyl studován a ani studie s jinými hormonálními přípravky pro ženy nebyly prováděny. Interakce s jinými léčivými přípravky Ve studii s 10 zdravými dospělými muži zvýšil rifampicin clearance a zkrátil biologický poločas lamotriginu v důsledku indukce hepatálních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů užívajících současně rifampicin by se mělo postupovat podle příslušného léčebného režimu (viz bod 4.2). Ve studii se zdravými dobrovolníky snížil lopinavir/ritonavir plazmatické koncentrace lamotriginu přibližně na polovinu, pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů léčených současně i lopinavirem/ritonavirem by se mělo postupovat podle příslušného léčebného režimu (viz bod 4.2). Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících vedlo podávání atazanaviru/ritonaviru (300 mg/100 mg) po dobu 9 dnů ke snížení AUC a C max lamotriginu (jednorázová dávka 100 mg) v průměru o 32% respektive 6%. U pacientů užívajících současně atazanavir/ritonavir by se mělo postupovat podle příslušného léčebného režimu (viz bod 4.2). 4.6. Těhotenství a kojení Všeobecné riziko vztahující se k antiepileptikům: 17/28

Ženám ve fertilním věku je vhodné podat odborné informace. U žen, které plánují otěhotnět je vhodné nutnost léčby antiepileptiky přehodnotit. Vzhledem k možnému výskytu křečí, které mohou mít závažné důsledky pro ženu i nenarozené dítě, je třeba se vyhnout náhlému přerušení antiepileptické léčby. Riziko vrozených vad se u dětí matek léčených antiepileptiky zvyšuje 2 až 3 násobně v porovnání s očekávaným výskytem v běžné populaci, který činí přibližně 3%. Nejčastěji hlášenou vrozenou vadou je rozštěp rtu, kardiovaskulární defekty a poruchy vývoje nervové trubice. Léčba více antiepileptiky současně dále zvyšuje riziko vzniku malformací v porovnání s monoterapií a proto by se měla monoterapie upřednostnit kdykoli je to možné. Riziko související s lamotriginem Těhotenství Data získaná po uvedení na trh z několika prospektivních sledování těhotných žen dokumentují výsledky těhotenství u více než 2000 žen vystavených účinkům lamotriginu ve formě monoterapie během prvního trimestru těhotenství. Celkově tyto údaje nenaznačují podstatné zvýšení rizika hlavních vrozených vad, i když data jsou stále ještě příliš omezená na to, aby bylo možné vyloučit mírné zvýšení rizika rozštěpu ústní dutiny. Studie na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Pokud je léčba lamotriginem během těhotenství považována za nezbytnou, doporučuje se používat nejnižší možné terapeutické dávky. Lamotrigin má mírný inhibiční vliv na reduktázu kyseliny dihydrofolové a mohl by tedy vést ke zvýšení rizika embryofetálního poškození prostřednictvím snížení hladin kyseliny listové (viz bod 4.4). Je možné zvážit podávání kyseliny listové v případě, že žena plánuje otěhotnět a dále v časných fázích těhotenství. Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit hladinu lamotriginu a/nebo jeho terapeutický účinek. Jsou známy případy snížené hladiny lamotriginu během těhotenství spojené s možným rizikem ztráty kontroly nad průběhem epilepsie. Po narození může dojít k rychlému zvýšení hladin lamotriginu, s čímž může být spojené riziko rozvoje na dávce závislých nežádoucích účinků. Plasmatické hladiny lamotriginu by měly být monitorovány před a během těhotenství a krátce po narození. Pokud je to nutné, je třeba upravit dávku lamotriginu, aby byla udržena konstantní sérová hladina lamotriginu jako před těhotenstvím, případně je třeba dávku upravit podle klinické odpovědi. Po porodu je třeba monitorovat rozvoj na dávce závislých nežádoucích účinků. Kojení Data naznačují, že lamotrigin přestupuje do mateřského mléka s vysokou variabilitou koncentrací, což vede k nárůstu koncentrací lamotriginu u kojenců až na hladiny odpovídající přibližně 50% koncentrací u matky. Proto mohou u některých kojenců dosáhnout koncentrace lamotriginu hodnot, při kterých je možný rozvoj farmakologických účinků lamotriginu. V omezené skupině kojenců exponovaných lamotriginu nebyly žádné nežádoucí účinky zaznamenány. U kojenců je třeba zvážit potencionální přínosy kojení v poměru k možnému riziku rozvoje nežádoucích účinků. Pokud se žena během léčby lamotriginem rozhodne kojit, je třeba u kojence monitorovat rozvoj nežádoucích účinků. 18/28

Fertilita Podávání lamotriginu neovlivnilo fertilitu ve studiích u zvířat (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem k tomu, že odpověď na všechna antiepileptika je individuálně variabilní, pacienti užívající lamotrigin k léčbě epilepsie by se měli poradit o specificích řízení během léčby epilepsie se svým lékařem. Nebyly prováděny žádné studie o vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Dvě studie na dobrovolnících prokázaly, že vliv lamotriginu na jemnou vizuálně motorickou koordinaci, pohyby očí, kývání těla a subjektivně pociťované sedativní účinky se nelišil od vlivu placeba. V klinických studiích s lamotriginem byly hlášeny nežádoucí účinky neurologického charakteru, jako závrať a diplopie. Proto by se pacienti měli ujistit o tom jak na léčbu lamotriginem reagují před tím, než budou řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky Na základě dostupných údajů byly nežádoucí účinky rozděleny do sekcí pro epilepsii a bipolární poruchu. Nicméně při posuzování celkového bezpečnostního profilu lamotriginu se doporučuje prostudovat obě sekce. Nežádoucí účinky byly seřazeny podle následující klasifikace: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10); méně časté ( 1/1 000, 1/100); vzácné ( 1/10000, 1000); velmi vzácné ( 1/10000), neznámá četnost (nelze určit z dostupných dat). V rámci každé skupiny jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti výskytu od nejvyšší po nejnižší. Epilepsie Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: hematologické abnormality včetně neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie, pancytopenie, aplastická anémie, agranulocytóza. Neznámá četnost: lymfadenopatie. Hematologické abnormality a lymfadenopatie mohou, ale nemusí být spojeny se syndromem přecitlivělosti (viz Poruchy imunitního systému**) Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: syndrom přecitlivělosti** (včetně příznaků jako horečka, lymfadenopatie, otok obličeje, abnormality krve a jater, diseminovaná intravaskulární koagulace a multiorgánové selhání). **Byl hlášen také exantém jako součást syndromu přecitlivělosti charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii, otok obličeje a abnormality krve a jater. Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Pokud se takové příznaky objeví, měl by být pacient okamžitě vyšetřen a podávání 19/28

lamotriginu by mělo být přerušeno, pokud nebude stanovena alternativní příčina. Psychiatrické poruchy Časté: agresivita, podrážděnost Velmi vzácné: zmatenost, halucinace, tiky. Poruchy nervového systému Studie monoterapie: Velmi časté: bolest hlavy Časté: spavost, závratě, třes, nespavost. Méně časté: ataxie Vzácné: nystagmus Další klinická pozorování: Velmi časté: spavost, ataxie, závratě, bolet hlavy Časté: nystagmus, třes, nespavost. Velmi vzácné: agitovanost, nestabilita, poruchy pohybu, zhoršení Parkinsonovy choroby, extrapyramidové projevy, choreoatetóza, vzestup výskytu záchvatů. Neznámá četnost: aseptická meningitida. Existují údaje o tom, že lamotrigin může zhoršit parkinsonské symptomy u pacientů s již existující Parkinsonovou chorobou a jsou ojedinělé údaje o extrapyramidových účincích a choreoatetóze u pacientů bez projevů základního onemocnění. Poruchy oka Studie monoterapie: Méně časté: diplopie, rozmazané vidění Další klinická pozorování: Velmi časté: diplopie, rozmazané vidění Vzácné: zánět spojivek Gastrointestinální poruchy Studie monoterapie: Časté: nevolnost, zvracení, průjem Další klinická pozorování: Velmi časté: nevolnost, zvracení Časté: průjem Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné: selhání jater, jaterní dysfunkce, vzestup hodnot jaterních testů Jaterní dysfunkce obvykle vzniká v rámci reakce z přecitlivělosti, ale byly hlášeny i ojedinělé případy bez zjevných projevů přecitlivělosti. 20/28