Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls4663/2011, sukls4666/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Cognitiv 5 mg Cognitiv 10 mg 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Selegilini hydrochloridum 5 mg nebo 10 mg v jedné potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety - světle béžová kulatá bikonvexní potahovaná tableta s průměrem 7,1 mm (5 mg) nebo 9,1 mm (10 mg). 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek se užívá v monoterapii nebo kombinované terapii s levodopou k léčbě pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou nebo parkinsonismem, u pacientů, kteří trpí noční nebo časnou ranní akinezí, wearing-off-symptomatikou a nebo on-off-symptomatikou. 4.2 Dávkování a způsob podání Obvyklá dávka je 5-10 mg denně ráno po snídani nebo 5 mg ráno a 5 mg při obědě. Tablety se užívají nerozkousané s dostatečným množstvím tekutin. Denní dávka 10 mg selegilinu hydrochloridu nesmí být překročena. Léčba je vždy dlouhodobá. Při současném užívání s levodopou je možné v určitých případech snížit dávku levodopy. Zvláštní populace Porucha funkce jater Ohledně úpravy dávek u pacientů s mírnou poruchou funkce jater nejsou známy žádné údaje. Porucha funkce ledvin Ohledně úpravy dávek u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin nejsou známy žádné údaje. 4.3 Kontraindikace 1
Přecitlivělost na selegilin nebo na kteroukoli z pomocných látek. Těhotenství a kojení. Přípravek Cognitiv nesmí být podáván dětem. Monoterapie Cognitivem je kontraindikována při: - extrapyramidových syndromech, které nejsou spojeny s nedostatkem dopaminu (esenciální familiární tremor, Huntigtonova chorea) - aktivní vředové chorobě žaludku a duodena - současné léčbě tricyklickými antidepresivy, sympatomimetiky, selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (venlafaxin), inhibitory monoaminooxidasy (např. linezolid), opiáty (pethidin), při současném požívání alkoholu, (viz bod 4.5). Kombinovaná léčba s levodopou je kontraindikována při: hypertenzi, tyreotoxikóze, vředové chorobě žaludku a duodena, feochromocytomu, glaukomu s uzavřeným úhlem, hypertrofii prostaty s retencí moči, poruchách rytmu, těžké angíně pectoris, psychózách, pokročilé demenci. Pokud se selegilin předepisuje v kombinaci s levodopou, je nutno brát v potaz kontraindikace týkající se levodopy. Selegilin se nesmí užívat současně s fluoxetinem a lze jej podávat nejdříve 5 týdnů po poslední dávce fluoxetinu. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Vzhledem k tomu, že selegilin zvyšuje účinek levodopy, je třeba myslet na její nežádoucí účinky, zvláště u pacientů, kteří ji dostávají ve vysokých dávkách. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat. Doplnění selegilinu k terapii levodopou může způsobit vznik mimovolních pohybů a/nebo agitovanosti. Tyto nežádoucí účinky vymizí po snížení dávek levodopy. Dávkování levodopy lze při kombinaci ze selegilinem snížit v průměru o 30 %. Pokud se selegilin podává v dávkách vyšších než se doporučuje (10 mg), ztrácí svoji MAO-B selektivitu a stoupá tak riziko vzniku hypertenze. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s nestabilní hypertenzí, srdečními arytmiemi, těžkou anginou pectoris, psychózou nebo peptickými vředy v anamnéze, neboť lze očekávat zhoršení těchto chorobných stavů. Selegilin se musí používat opatrně při těžké poruše funkce jater nebo ledvin. Jako u všech pacientů léčených inhibitory MAO, i u selegilinu je nutná zvýšená opatrnost při podávání celkové anestézie, zvláště při podání opioidních analgetik (fentanyl, alfentanyl). Zvláštní pozornost je třeba při podávání selegilinu věnovat pacientům užívajícím hypoglykemika. Některé studie dospěly k závěru, že u pacientů, kteří jsou léčeni selegilinem a levodopou existuje v porovnání s pacienty léčenými pouze levodopou zvýšené riziko mortality. Je však nutno poznamenat, že v těchto studiích byla zjištěna řada metodologických předpojatostí, a že metaanalýza a velké kohortní studie dospěly k závěru, že mezi pacienty léčenými selegilinem a pacienty léčenými komparátory nebo kombinací selegilin/levodopa není v mortalitě žádný významný rozdíl. 2
Studie odhalily riziko zvýšené hypotenzní odpovědi na současné podávání selegilinu a levodopy u pacientů s kardiovaskulárním rizikem. Přidání selegilinu k levodopě nemusí být přínosné u pacientů s fluktuacemi v odpovědi, jenž nejsou závislé na dávce. Opatrnost se doporučuje pokud se selegilin užívá v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými přípravky a látkami. Současnému užívání alkoholu je nutno se vyhnout. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kombinace je kontraindikována (viz bod 4.3) Sympatomimetika Současné podávání selegilinu a sympatomimetik je kvůli riziku hypertenze kontraindikováno. Pethidin Současné podávání selektivního inhibitoru MAO-B selegilinu a pethidinu je kontraindikováno. Současné podání pethidinu může vést k hypertenzi, agitovanosti, stuporu, delíriu a svalové rigiditě. Protože není znám mechanismus této interakce, není vhodné podávat kombinaci pethidinu a selektivního MAO-B inhibitoru. Současné podání amantadinu a anticholinergik může vést ke zvýšenému výskytu nežádoucích účinků. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) Současné podávání selegilinu a SSRI (např. fluoxetin) nebo SNRI je kvůli riziku zmatenosti, hypománie, halucinací a manických epizod, agitovanosti, myoklonu, hyperreflexie, zhoršení koordinace pohybů, třesavky, třesu, křečí, ataxie, pocení, průjmu, horečky, hypertenze, které mohou být součástí serotoninového syndromu, kontraindikováno. Fluoxetin se nesmí používat méně než 14 dní po vysazení selegilinu. Protože fluoxetin má velmi dlouhý poločas eliminace, musí po vysazení fluoxetinu a před nasazením selegilinu uplnout nejméně 5 týdnů. Tricyklická antidepresiva U pacientů léčených kombinací tricyklických antidepresiv a selegilinu byly příležitostně hlášeny těžké toxicity centrálního nervového systému (serotoninový syndrom), někdy doprovázené hypertenzí, hypotenzí, pocením. Proto je současné používání selegilinu a tricyklických antidepresiv kontraindikováno. Cognitiv se nesmí současně užívat s alkoholem. Kombinace se nedoporučuje Inhibitory MAO 3
Současné podávání selegilinu a inhibitorů MAO může způsobit těžkou hypotenzi (viz bod 4.4). Perorální kontraceptiva Kombinaci selegilinu a perorálních kontraceptiv je nutno se vyhnout, protože tato kombinace může znásobit biologickou dostupnost selegilinu. Současné léčba léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, jako je digitalis a/nebo antikoagulancia, vyžaduje opatrnost a pečlivé sledování. Interakce s potravou Jelikož selegilin je specifickým inhibitorem MAO-B, nebylo dosud hlášeno, že by potraviny obsahující tyramin během léčby selegilinem v doporučených dávkách indukovaly hypertenzní reakce (tj. nezpůsobuje tzv. sýrový efekt ). Proto nejsou vyžadována žádná dietní opatření. Nicméně v případě kombinace selegilinu a obvyklých inhibitorů MAO nebo MAO-A se doporučují dietní omezení (tj. vyhýbání se potravinám s velkými množstvími tyraminu, jako je zralý sýr a kvasinkové produkty). 4.6 Těhotenství a kojení K dispozici jsou jen velmi omezené údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu pouze ve velmi vysokých násobcích lidských dávek. Jako opatření předběžné opatrnosti je vhodné se užívání selegilinu v těhotenství vyhnout. Není známo, zda se selegilin vylučuje do lidského mléka. Exkrece selegilinu do mléka nebyla u zvířat studována. Fyzikálně-chemické údaje o selegilinu na vylučování do mléka ukazují, přičemž riziko pro kojence nelze vyloučit. Selegilin se nesmí během kojení užívat. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Tento lék může i při správném používání změnit schopnost reakce, a tím snížit způsobilost k řízení motorových vozidel a ovládání strojů. Jelikož selegilin může způsobit točení hlavy, musí být pacienti poučeni, aby neřídili a neobsluhovali stroje, pokud se u nich během léčby tento nežádoucí účinek objeví. 4.8 Nežádoucí účinky Při léčbě Cognitivem se mohou vyskytnout únava, zmatenost, závrať, bolesti hlavy, neklid, stavy rozrušení, nespavost, dyskineze, posturální hypotenze, edémy, nechutenství, nauzea, zácpa, sucho v ústech, v ojedinělých případech zmatenost, psychózy, poruchy mikce, kožní eflorescence a dušnost. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1 000 až <1/100); vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy nervového systému Časté: točení hlavy, bolesti hlavy. 4
Méně časté: mírné, přechodné poruchy spánku Gastrointestinální poruchy Časté: nauzea Méně časté: sucho v ústech Poruchy ledvin a močových cest Není známo: retence moči Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: kožní reakce Srdeční poruchy Časté: bradykardie Méně časté: supraventrikulární tachykardie Cévní poruchy Vzácné: posturální hypotenze Vyšetření Časté: mírný zvýšení jaterních enzymů Psychiatrické poruchy Méně časté: změny nálady Není známo: hypersexualita V kombinaci s levodopou Jelikož selegilin potencuje účinky levodopy, mohou být její nežádoucí účinky (neklid, hyperkinéze, abnormální pohyby, agitovanost, zmatenost, halucinace, posturální hypotenze, srdeční arytmie) při kombinované léčbě zesíleny (levodopa se obvykle podává spolu s inhibitorem periferní dekarboxylázy). Kombinovaná léčba se selegilinem může umožnit další snížení dávky levodpoy (až o 30 %). Snížením dávky mohou být nežádoucí účinky redukovány. Výjimečně se může objevit zvýšení jaterních enzymů, hypertenze, arytmie, recidiva peptického vředu. 4.9 Předávkování Předávkování nemá žádný specifický klinický obraz. Protože selektivní inhibice MAO-B selegilinem se dosahuje pouze při dávkách doporučených k léčbě Parkinsonovy choroby (5 až 10 mg/den), může předávkování připomínat předávkování neselektivním inhibitorem MAO (poruchy centrálního nervového systému a kardiovaskulárního systému). Symptomy předávkování neselektivními inhibitory MAO mohou trvat 24 hodin a zahrnovat agitovanost, třes, střídání vysokého a nízkého krevního tlaku, útlum dechu, silné svalové spasmy, hyperpyrexii, kóma a křeče. Při vyšších dávkách při současné inhibici MAO-A a požití potravy s vysokým obsahem tyraminu dojít k bolestem hlavy a hypertenzní krizi - t.j. k tzv. sýrovému efektu. Vzhledem k mechanismu působení, spočívajícím v inhibici katabolismu katecholaminů, může předávkování selegilinem indukovat stimulaci CNS. Není známo specifické antidotum. Léčba předávkování je symptomatická. 5
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonikum, ATC kód: N04BD01 Selegilin inhibuje selektivně B-izoenzym monoaminooxidázy v mozku (MAO-B). Důsledkem je zvýšení koncentrace dopaminu ve striatu a substancia nigra. Tímto způsobem selegilin prodlužuje a zesiluje účinek současně podávané levodopy. Jak odbourávání nepřímo působících sympatomimetik, tak odbourávání endogenního serotoninu je katalyzováno monoaminooxidázou A (MAO-A), takže selegilin nepotencuje působení nepřímo působících sympatomimetik, ani nezesiluje působení endogenního serotoninu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Selegilin se rychle vstřebává a je distribuován hlavně do lipofilních částí organismu. Vazba na plazmatické proteiny představuje 94%. Selegilin se z převážné části metabolizuje. V séru a moči byly nalezeny metabolity N-desmetyldeprenyl, L(-)-metamfetamin a L(-)-amfetamin. 73 % se vylučuje renálně. Ke kumulaci selegilinu a jeho metabolitů nedochází. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích na toxicitu přípravku byly zjištěny hodnoty LD 50 pro potkany 50-70 mg/kg při i.v., 120-300 mg/kg při s.c. a 300-450 mg/kg při p.o. podání. Po 6-ti měsíčním podávání potkanům byla zvýšená mortalita od dávek 30 mg/kg. Perorální NOEL (no-effect-level) je po 12-ti měsíčním podávání 1 mg/kg tělesné váhy. Z těchto údajů je patrný značný interval mezi toxickou a terapeutickou dávkou. Nebyl zjištěn žádný případ mutagenity a teratogenity. Nebylo evidováno zhoršení reprodukční schopnosti při netoxických dávkách. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Laktóza, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, hypromelóza, sodná sůl dokusátu, oxid titaničitý, červený oxid železitý, hyprolóza, makrogol 400, makrogol 6000, mastek 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 o C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6
6.5 Druh obalu a velikost balení průhledný PVC/Al blistr, krabička Velikost balení: 30, 50, 60 a 100 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG, Unterach, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLOA Cognitiv 5 mg 27/176/98-C Cognitiv 10 mg 27/177/98-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 2. 9. 1998/21.11.2007 10. DATUM REVIZE TEXTU 26.1.2011 7