Masarykova univerzita v Brně Lékařská fakulta Lymfatické mapování a biopsie sentinelových uzlin s použitím kombinované metodiky in vivo aplikace Patentblue a radiokoloidu a ex vivo detekce metastatického postižení lymfatických uzlin u kolorektálního karcinomu MUDr. Jiří Duben Dizertační práce Brno 2009 1. chirurgická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, Fakultní nemocnice u svaté Anny v Brně Přednosta : prof.mudr.ivan Čapov, CSc. Školitel : prof.mudr.jan Wechsler, CSc.
2 Název práce: Lymfatické mapování a biopsie sentinelových uzlin s použitím kombinované metodiky in vivo aplikace Patentblue a radiokoloidu a ex vivo detekce metastatického postižení lymfatických uzlin u kolorektálního karcinomu MUDr. Jiří Duben Dizertační práce, Brno 2009 2
3 Poděkování Na tomto místě bych rád poděkoval svému školiteli panu profesoru Janu Wechslerovi, CSc. za jeho trpělivé vedení, za důleţité rady při studiu a za veškerou pomoc, kterou mi věnoval. Dále bych chtěl poděkovat Masarykově univerzitě za moţnost postgraduálně si rozšířit své obzory, za kvalitu vyučujících všech předmětů a moţnost dokončit doktorandské studium. Poděkování patří také nemocnici Atlas, na jejíţ půdě vznikala má práce. Zvláštní poděkování patří mému primáři, panu MUDr. Jiřímu Gaťkovi, Ph.D., z jehoţ popudu jsem začal znovu studovat a který mě naučil nejen operovat, ale také vědeckému způsobu uvaţování a poctivému přístupu k práci a studiu. Mojí rodině patří nemenší dík za trpělivost a pochopení během studia. Poděkování mým spolupracovníkům: MUDr. Petru Váţanovi, MUDr. Bohumilu Dudeškovi, prim. MUDr. Jiřímu Bakalovi, prim. MUDr. Josefu Veleckému, MUDr. Lukáši Hnátkovi, MUDr. Tomáši Musilovi, prim. MUDr. Tomáši Mičovi, MUDr. Kateřině Kotočové a dalším... MUDr. Jiří Duben jiriduben@gmail.com 3
4 Obsah Seznam zkratek... 8 Cíl práce... 10 Současný stav problematiky kolorektálního karcinomu... 11 Úvod... 11 Anatomie tlustého střeva... 12 Stěna tlustého střeva... 14 Úseky tlustého střeva a jejich vztahy k okolí... 15 Caecum slepé střevo... 15 Colon tračník... 16 Colon transversum tračník příčný... 17 Colon descendens tračník sestupný... 18 Colon sigmoideum esovitá klička... 18 Rektum konečník... 19 Syntopie rekta... 22 Anus... 22 Cévy a nervy tlustého střeva... 24 Lymfatický systém kolorekta... 25 Anatomie periferních lymfatických cest... 25 Anatomie lymfatik tlustého střeva a rekta... 26 Kolorektální karcinom... 27 Epidemiologie kolorektálního karcinomu... 27 Incidence... 27 Demografie... 27 Demografická situace v České republice... 27 Etiologie vzniku kolorektálního karcinomu... 30 Rizikové skupiny... 30 Rizikové faktory... 31 Adenomy... 31 Chronická zánětlivá onemocnění střev... 31 Colitis ulcerosa (CU)... 31 4
5 Crohnova nemoc... 32 Genetika a hereditární formy nemoci... 32 Genetika... 32 Polypózní formy... 34 Hamartomatózní polypózy... 34 Nepolypózní hereditární formy... 35 Patologie a patomorfologie... 35 Benigní nádory tlustého střeva (prekancerózy) adenomy... 35 Maligní nádory tlustého střeva... 36 Karcinom... 36 Šíření kolorektálního karcinomu... 37 Klasifikace kolorektálního karcinomu... 37 Metastázy v lymfatických uzlinách u kolorektálního karcinomu, lymfogenní šíření nádoru... 40 Historické poznámky... 40 Zásady lymfogenního metastazování... 41 Lymfatická drenáž tumoru a rozsah resekce kolon... 42 Lymfatická drenáž rekta... 44 Definice rekta a nízkého karcinomu rekta... 45 Sentinelová uzlina... 47 Historie techniky sentinelové uzliny... 47 Technika sentinelové uzliny u kolorektálního karcinomu historie a současnost... 47 Radioimunonavigovaná chirurgie... 49 Makrometastázy, mikrometastázy, volné nádorové buňky... 49 Současná doporučení k léčbě kolorektálního karcinomu... 51 Předoperační staging kolorektálního karcinomu... 51 Léčba karcinomu kolon... 52 Rozsah resekce dle lokalizace tumoru... 52 Rozsah resekce a lymfadenektomie... 56 Shrnutí doporučené léčby dle stádií... 57 Léčba kacinomu rekta dle stádia... 58 Klinická část... 61 Úvod... 61 Metoda... 62 5
6 Lidé (kontrola kvality)... 62 Pacenti probandi... 62 Použitá technika... 63 Experiment na zvířeti... 63 Metodika pokusu... 64 Výsledky... 66 Časová osa... 67 Technika aplikace... 68 Karcinom kolon... 68 Karcinom rekta... 71 Naše metodika značení radiokoloidem... 71 Histopatologické vyšetření... 74 Statistické zpracování... 74 Kriteria použití techniky, fáze studie... 74 Výsledky... 75 Hypotéza... 75 První fáze studie 1/2002 12/2003... 76 Technika aplikace, detekce sentinelových uzlin a zvýšení počtu vyhledaných uzlin... 76 Druhá fáze studie 1/2004 7/2008... 79 Změna protokolu, kombinovaná metodika barvení + radiokoloid, sériové řezy, imunohistochemie... 79 Celkové výsledky (107 pacientů)... 82 Distribuce dle etáží... 82 Rozbor falešně negativních... 85 Rozbor skip metastáz... 85 Srovnání s vlastními výsledky... 85 Statistické zpracování... 86 Diskuze... 95 Prognostické faktory, doporučený počet vyšetřených uzlin, lymfatický staging... 95 Imunohistochemické vyšetření lymfatických uzlin... 97 RT-PCR... 98 Sentinelová uzlina... 98 Náš koncept lymfatického mapování... 100 Srovnání se světovými sestavami... 101 6
7 Srovnání s výsledky v českých zemích... 102 Závěr... 103 Odpovědi na cíle práce... 104 Literatura... 105 Přílohy :... 115 Zásady adjuvantní systémové léčby kolorektálního karcinomu dle doporučení České onkologické společnosti... 115 Cílená biologická léčba... 117 Léčba jaterních metastáz... 117 Léčba plicních metastáz... 118 Vybrané informace k biologické léčbě... 118 Zásady adjuvantní systémové léčby karcinomu recta dle doporučení České onkologické společnosti. 119 7
8 Seznam zkratek ACS American College of Surgeons AJCC American Joint Committee of Cancer APC adenomatozní střevní polypózy Ca karcinom CT počítačová tomografie CU colitis ulcerosa EGFR epidermální růstový faktor EUS endoluminální ultrasonografie FAP familiární adenomatosní polyposa G 1- G4 grading nádoru H-E barvení hematoxylin- eosinem HNPCC hereditární nepolypózní kolorektální karcinom IBD zánětlivé onemocnění střev KR Ca kolorektální karcinom 8
9 LU lymfatická uzlina MBq megabecquerel MOU Masarykův onkologický ústav MR magnetická rezonance NCI National Cancer Institute PET pozitronová emisní tomografie PSC primární sklerozující cholangoitida RT PCR reverzní transkriptáza, polymerázová řetězová reakce S1 S3 sentinelové uzliny dělené dle etáží SLN sentinelová uzlina TME totální excise mezorekta TNF Tumor Necrosis Factor TNM mezinárodní klasifikace nádorů U1 U3 detekované nezbarvené uzliny dělené dle etáží WHO světová zdravotnická organizace 9
10 Cíl práce Ověřit teorii sentinelové uzliny u kolorektálního karcinomu. Ověřit teorii kontinuálního šíření lymfatických metastáz kolorektálního karcinomu. Definovat distribuci metastatického postiţení lymfatických uzlin u kolorektálního karcinomu. Ověřit četnost aberantní lymfatické drenáţe u kolorektálního karcinomu a zpřesnit rozsah lymfadenektomie během chirurgického výkonu. Ověřit četnost skip metastáz Vyvinout techniku, která by zaručovala co nejpřesnější lymfatický staging kolorektálního karcinomu a byla aplikovatelná na většině chirurgických pracovišť. 10
11 Současný stav problematiky kolorektálního karcinomu Úvod Kolorektální karcinom v našich zemích vykazuje v posledních letech velký nárůst incidence. Výskyt karcinomu nás řadí na přední místa na světě, mezi muţi je česká republika celosvětově na prvním místě. Byl vypracován screeningový program k záchytu časných stádií sporadického kolorektálního karcinomu. Pouţíváme od roku 2000 u osob nad 50 let pravidelný test na okultní krvácení ve stolici Tento program ve vyspělém zahraničí signifikantně sniţuje mortalitu kolorektálního karcinomu o 15-33% [1,2]. V našich zemích však zatím nepřinesl poţadované výsledky ve formě záchytu časnějších stádií nemoci [3]. Ve vyspělém zahraničí je velký důraz kladen na rozsah resekce a lymfadenektomie u karcinomu kolon [4,5,6]. V oblasti chirurgické léčby karcinomu rekta došlo ke změně operační techniky v 90.letech zavedením techniky TME (totální excisi mesorekta). Tato technika i bez pouţití neoajduvance či adjuvance dokázala sníţit procento lokálních recidiv u karcinomu rekta na 3-4% [7]. Začaly se pouţívat v určitých indikacích laparoskopické přístupy [8]. V rámci onkologické radikality zůstávají zlatým standardem klasické resekční výkony. Světovým trendem je co nejpodrobnější vyšetření tumoru a lymfatických uzlin z resekátu. Stanovení biologické aktivity onemocnění a stanovení co nejpravděpodobnější prognózy. Co nejpřesnější určení biologického potenciálu tumoru pak vede k přesnějšímu výběru pacientů k následné léčbě, jeţ signifikantně sniţuje počet lokálních recidiv (ca rekta) a prodluţuje dobu přeţití. V našich zemích často není věnována adekvátní pozornost peroperační diagnostice postiţení lymfatik a proto není správně stanoveno stádium, v němţ se choroba nachází [9,10]. Není stanoveno přesné stadium nemoci dle zásad TNM. Není totiţ vyšetřen adekvátní počet lymfatických uzlin dle celosvětových doporučení. V této práci se zabýváme stanovením přesného stagingu. Pouţíváme k tomu metodiku lymfatického mapování barvením pomocí lymfotropní látky a u karcinomu rekta v kombinaci s mapováním radiokoloidem. 11
12 Anatomie tlustého střeva ( přejato z [11]) Tlusté střevo : Intestinum Crassum Tlusté střevo je poslední část trávicí trubice, která přijímá z tenkého střeva kašovitý aţ tekutý obsah (chymus), z něhoţ byly v tenkém střevě vstřebány ţiviny. V tlustém střevě je z tohoto obsahu postupně vstřebána voda a elektrolyty, a obsah je formován ve stolici, jeţ je pak z konečného úseku tlustého střeva odstraněna análním otvorem. Na dekompozici střevního obsahu v tlustém střevu se účastní i kvasné a hnilobné procesy, působené mikroorganizmy jeţ jsou stálou součástí střevního obsahu, některé ze střevních bakterií produkují vitamín K. Tlusté střevo je úsek dlouhý 1.2 m 1.5 m, široký od 7.5 cm do cca 4 cm, ve kterém za sebou následují : 1. caecum (Intestinum caecum) střevo slepé nejširší část, uloţená v pravé jámě kyčelní, s ileocekálním vůstěním na levém boku slepého střeva: apendix vermiformis červovitý výběţek součást slepého střeva, je připojen na slepě zakončený dolní konec caeka 2. colon tračník hlavní část tlustého střeva, která obsahuje colon ascendens tračník vzestupný jdoucí od slepého střeva po pravé straně vzhůru pod játra, colon transversum tračník příčný jdoucí napříč zleva napravo pod játry a ţaludkem ke slezině, colon descendens tračník sestupný jdoucí po levé straně břišní dutiny pod slezinou dolů k okraji malé pánve do levé jámy kyčelní colon sigmoideum esovitá klička úsek střeva esovitě zakřivený, jdoucí od konce sestupného tračníku do středu malé pánve, kde tračník pokračuje konečníkem. 3. rektum - konečník poslední úsek střeva v malé pánvi, který vyúsťuje navenek otvorem zvaným anus řiť. Mezi úseky tračníku jsou typická ohbí: A, flexura coli dextra pravé ohbí - pod játry (jaterní ohbí flexura hepatica ), mezi vzestupným a příčným tračníkem. 12
13 B, flexura coli sinistra levé ohbí, pod slezinou (slezinné ohbí flexura lienalis ), mezi colon transversum a a colon descendens, uloţené výše neţ ohbí pravé. Tlusté střevo je charakteristické svým větším průsvitem, našedlou tmavší barvou, utvářením povrchu a charakterem sliznice. Taeniae coli jsou tři bělavé podélné pruhy šířky 8-10 mm na povrchu tlustého střeva, jsou to ztluštění jinak tenké podélné svaloviny jdoucí souvisle podél celého tlustého střeva. Taeniae se označují podle polohy na příčném tračníku: Taenia mesocolica vzadu, v místě kde je střevo připojeno na pobřišnicový závěs mesocolon transversum Taenia omentalis vpředu nahoře, v místě kde přes colon přechází a s ním srůstá omentum majus Taenia libera vpředu dole, volně přístupná Všechny tři taenie se sbíhají na appendix a tvoří tam souvislou podélnou vrstvu svaloviny. Všechny tři taenie se na přechodu esovité kličky a konečníku rozšiřují v souvislý plášť podélné svaloviny konečníku. Tah taenií nakrčí střevo, takţe vznikají zevně vyklenutá místa, haustra a mezi nimi zevnitř patrné poloměsíčité řasy. Haustra coli, výpuky, jsou místa tahem taenií zevně vyklenutá. Dodávají tlustému střevu charakteristický vzhled střídavých výdutí a zaškrcení. Haustra jsou projevem funkce svaloviny, podélně (nakrčující) a příčně (zaškrcující), proto se stále mění jejich místo i velikost (děj a okamţitý vzhled se proto označují jako huastrace). Plicae semilunares, poloměsíčité řasy, jsou příčné řasy sliznice dovnitř střeva, odpovídají zářezům, jeţ zevně oddělují haustra. Do těchto řas mimo sliznici a podslizniční vazivo zasahuje i cirkulární svalovina. Poloha a tvar poloměsíčitých řas se mění s peristaltikou. Appendices epiploicae jsou výběţky serosního (pobřišnicového) povlaku tlustého střeva, jsou často delší a stopkaté, vyplněné tukovým vazivem. Vyskytují se hlavně v blízkosti taenií. Vytvářejí se jiţ ve fetálním období, kdy však neobsahují tuk. Jejich význam je nejasný. 13
14 Stěna tlustého střeva Stěna tlustého sřeva se skládá ze čtyř vrstev charakteristických pro trávicí trubici. Sliznice tlustého střeva Je bledá, ţlutavá, nenese klky, je kryta jednovrstevným cylindrickým epitelem. Má četné ţlázy, jednoduché, poměrně dlouhé a hustě natěsnané Lieberkühnovy krypty, v nichţ (s výjimkou apendixu) nejsou Panethovy buňky. Slizniční vazivo obsahuje lymfatické uzlíky, folliculi lymphatici solitarii, nejvíce je jich ve slepém střevu. Nahromadění lymfatické tkáně nacházíme v apendixu. Lamina muscularis mucosae je v celém tlustém střevu dobře vytvořená, obsahuje cirkulární i podélné snopce. Podslizniční vazivo Je řídké, obsahuje cévní a nervovou pleteň, zasahují do něho shluky lymfocytů (uzlíky) ze sliznice. Svalovina tlustého střeva Má typickou vnitřní cirkulární vrstvu, zevní longitudinální vrstva je tenká, mohutnější je jen v taeniích, kde je zahuštěná. Byly popsány přechody svaloviny z taenií do cirkulární vrstvy a naopak. Místní nahromadění cirkulárních snopců v různých místech colon je povaţováno za funkční sfinktery regulující pasáţ střevem. Jsou ve všech úsecích tlustého střeva. Serosa tlustého střeva Je peritoneální povlak, stejný jako na tenkém střevě, navíc vytváří appendices epiploicae. 14
15 Úseky tlustého střeva a jejich vztahy k okolí Caecum slepé střevo Slepé střevo vytváří vak v pravé jámě kyčelní, kaudálně od ileocekálního vústění. Ileum ústí zleva (z mediální strany). Caecum je 6-8 cm dlouhé, asi 6-7.5 cm široké. Dozadu se opírá o m.iliacus a o m.psoas major, od jejich facií je odděleno nástěnným peritoneem, pod nímţ zpravidla probíhá n.cutaneus femoris lateralis. Caecum není svým slepým koncem dozadu přirostlé (ani tam nemá typický peritoneální závěs střeva). Recessus retrocaecalis je zdola přístupný prostor za caekem, mezi střevem a nástěnným peritoneem. Caecum je (krom dolního slepého konce) přirostlé k nástěnnému peritoneu jen malou částí svého dorsálního obvodu. V případě, ţe není přirostlé a má zachovanou část mezenteria (mesocaecum) jde o persistenci stavu vývoje a caecum je pohyblivé, volné caecum liberum. Tento stav je často spojen s vysokou polohou, kdy caecum leţí aţ blízko pod játry. Valva ileocaecalis je vústění ilea do slepého střeva, na slizniční straně upravené jako chlopeň, která má vlastní příčně ploché ústí, ostium ileocaecale, lemované kaniálně a kaudálně vystouplou řasou (labium superius et labium inferius ). Spojení labium superius et inferius vpředu a vzadu se označují jako frenula valvae ileocaecalis. Chlopeň dovoluje průtok jen jedním směrem, z ilea do caeca a brání refluxu (zpětnému toku) obsahu. Appendix vermiformis červovitý výběţek je slepý výběţek caeca, dlouhý 5 10 cm (někdy i více) a tlustý asi jako tuţka. Mesoappendix (mesenteriolum appendicis) je peritoneální duplikatura závěs, na němţ je apendix připojen. Přichází k apendixu od kaudální strany mesenteria konce ilea. Tudy jde od ileálního mesenteria arteria appendicularis, zásobující apendix. Ostium appendicis vermiformis, ústí apendixu do caeka, je kruhové, opatřené nekonstantní slizniční řasou. 15
16 Stěna apendixu má úpravu obdobnou jako stěna tlustého střeva. Sliznice a podslizniční vazivo jsou prostoupeny lymfatickou tkání se zárodečnými centry, takţe připomínají tonsilu (proto téţ označení pro appendix tonsilla abdominalis ). Sliznice zvětšená o masy lymfocytů, prominuje do nitra apendixu. Svalovina apendixu má typický souvislý plášť podélných snopců, odkud se na caekum rozbíhají tři taenie. Na některém místě apendixu můţe být svalovina (cirkulární i longitudinální) přerušena a submukosa se stýká se subserosním vazivem. Serosa povléká celý apendix (s výjimkou prouţku, kde je připojen mesoapendix), pod serosním povlakem je areolární subserosní vazivo. Colon tračník Pokračuje z caeka, svými úseky obtáčí kličky tenkého střeva a přechází do malé pánve v konečník. Colon ascendens tračník vzestupný Navazuje na caecum a po pravé straně břišní dutiny míří kraniálně pod játra. Je dlouhé 12 16 cm a uţší neţ caecum. Flexura coli dextra pravé (jaterní) ohbí je přechod vzestupného tračníku v příčný tračník, pod játry. Colon ascendens prakticky nemá mesocolon, neboť je tak krátké, ţe střevo prouţkem svého zadního obvodu přímo srůstá se zadní stěnou břišní dutiny. V místě tohoto srůstu vymizelo i původní nástěnné peritoneum. Colon ascendens naléhá na endoabdominální fascii kryjící m.iliacus a m.quadratus lumborum, na aponeurotický začátek m.transversus abdominis a na dolní pól pravé ledviny (na její prerenální fascii). Za colon ascendens šikmo procházejí n.iliohypogastricum a n.cutaneus femoris lateralis. Flexura coli dextra naléhá na játra (kraniálně), na dolní a laterální část pravé ledviny (dorsálně), na pars descendens duodeni (mediálně) a na ţlučník (anteromediálně). Pravé ohbí colon je povlovnější neţ ohbí levé. Protoţe i na ohbí chybí mesocolon, naléhá zde střevo přímo na prerenální fascii. Na přední straně můţe být flexura coli dextra spojena druhotnými řasami peritonea s játry (ligamentum hepatocolicum) a se ţlučníkem (ligamentum cystocolicum). 16
17 Colon transversum tračník příčný Colon transversum je dlouhé asi 50 60 cm, coţ je asi dvojnásobek příčného rozměru břišní dutiny. Vzhledem ke své délce visí colon transversum, kaudálně prohnuté v girlandu různého tvaru, podle náplně colon a náplně kliček jejunoilea s nimiţ je ve styku. Flexura coli sinistra levé (slezinné) ohbí colon je místem přechodu příčného tračníku v tračník sestupný. Tato flexura je uloţena pod slezinou, výše neţ flexura coli dextra. Je ostřejší neţ ohbí pravé a naléhá na dolní polovinu levé ledviny. V Rtg obrazu se na colon transversum rozliší kratší, sestupný a rovnější pravý úsek, od flexura coli dextra, a delší, vzestupný a pohyblivější levý úsek. Colon transversum se stýká kraniálně s játry a ţlučníkem, se ţaludkem a se slezinou, kaudálně a zčásti dorsálně s kličkami tenkého střeva, ventrálně s přední stěnou břišní, dorsálně s duodenem a pankreatem a při flexurách s oběma ledvinami. Mesocolon transversum je dobře vytvořený závěs, který je při pravém úseku příčného tračníku krátký (2-3 cm), při levém úseku delší (10 aţ 16 cm, někdy i delší). Proto je levý úsek příčného tračníku pohyblivější. Úpon mesocolon transversum na zadní stěnu břišní probíhá od středu přední plochy pravé ledviny, kříţí pars descendens duodeni a caput pancreatis, pak prochází po dolním okraji těla pankreatu, nad flexura duodenojejunalis aţ na přední plochu levé ledviny (kde je flexura coli sinistra). Ligamentum phrenicocolicum je pobřišnicová řasa, která jde od levého okraje bránice mediálně k flexura coli sinistra. O tuto řasu se shora opírá dolní pól sleziny. Ligamentum gastrocolicum je součást velké předstěry, omentum majus, rozepjatá mezi velkou kurvaturu ţaludku a colon transversum, kam se připojuje ventrokraniálně v místě taenia omentalis. Vzdálenost mezi velkou kurvaturou ţaludku a taenie omentalis je tímto spojením fixována, je individuálně různá, podle stupně srůstu peritoneálních listů omenta, zpravidla 2 4 cm. 17
18 Colon descendens tračník sestupný Je uţší neţ colon transversum (cca 4 cm) a postupně se ještě zuţuje. Sestupuje kaudálně při levém okraji břišní dutiny v délce 22 aţ 30 cm, od flexura coli sinistra do levé jámy kyčelní, kde plynule přechází v colon sigmoideum. Dorsálně se stýká se symetrickými útvary jako colon ascendens na straně pravé. Nemá mesocolon, je širokým pruhem srostlé se zadní stěnou tělní, takţe nástěnné peritoneum přechází na bocích colon descendens v serosní povlak colon a ve srůstu za colon descendens nástěnné peritoneum není. Krátké mesocolon se někdy vyskytne jako variace, častější je u dětí. Colon sigmoideum esovitá klička Přechází od konce colon descendens z levé jámy kyčelní ( z úrovně crista iliaca) přes okraj malé pánve před kříţovou kost, kde v úrovni hranice obratlů S 2 a S 3 přechází v konenčík. Tvar, pojmenovaný podle zakřivení řecké písmene sigma б, lze spíše přirovnat k leţícímu písmenu Z (N). Colon sigmoideum přechází z colon descendens kaudálně, pak zahýbá vzhůru a mediálně přes okraj malé pánve (přitom kříţí za nástěnným peritoneem probíhající levou a. et v.iliaca communis (při niţší poloze a. et v. iliaca externa sin.) a a.spermatica (ovarica), dále pak levý ureter. Druhým ohbím zatáčí colon sigmoideum kaudálně a přechází pak v rektum. Celé je dlouhé 30 40 cm. Je to nejuţší oddíl tlustého střeva, s průměrem kolem 3,7 cm. Mesocolon sigmoideum (mesosigmoideum) je dobře vytvořený závěs esovité kličky, jeho úpon na zadní stěně probíhá obdobně jako sama esovitá klička (ve tvaru písmene N). Recessus intersigmoideus je hlubší, kraniálně míříci vkleslina mezi nástěnným peritoneem a mesosigmoideem na hranici vzestupné a poslední sestupné části úponu mesosigmoidea (v místě, kde tento úpon kříţí a. et v. iliaca communis l.sin. a levý ureter). 18
19 Rektum konečník Je poslední úsek střeva, v malé pánvi, dlouhý asi 12 16 cm, široký (bez náplně) asi 4 cm. Anus řiť je otvor, jímţ konečník ústí navenek. U člověka je naplněné rektum trojitě bočně zakřivené (při pohledu předozadním), a dvojitě esovitě zakřivené předozadně (při pohledu ze strany). Boční zakřivení je dáno ostřejším vkleslinou na pravém boku rekta, uprostřed jeho délky. Je v místě nápadné slizniční řasy (Kohlrauschova řasa viz. dále), při její bazi je zesílena cirkulární svalovina. Proti této vkleslině se rektum vyklenuje doleva nad ní a pod ní doprava. Předozadní zakřivení je dvojí: Flexura sacralis jde v kraniálních třech čtvrtinách aţ čtyřech pětinách délky rekta rovnoběţně se zakřivením kříţové kosti a kostrče (konvexitou dozadu), Flexura perinealis, na začátku poslední pětiny aţ čtvrtiny délky, ohýbá rektum při hrotu kostrče a pod ní dozadu k análnímu otvoru (rektum je zde vyklenuto konvexitou dopředu). Rektum má dvě hlavní části : Ampulla recti (rektum v uţším slova smyslu ) kraniální část, délky 10 12 cm, v rozsahu flexura sacralis, která je širší, perineální flexurou přechází do druhého úseku Canalis analis, který je dlouhý 2.5 3.8 cm, je uţší a od ampulární části se liší podélnou orientací slizničních řas. SLIZNICE REKTA Má stejnou barvu a vzhled jako v colon. Nacházíme na ní typické slizniční řasy a další útvary. V ampulla recti : Plicae transversales recti jsou příčně poloměsíčité řasy vyvstávající uprostřed délky ampulla recti od bočních stěn: jsou obvykle tři: Horní a dolní řasa vyvstává od levé stěny, Kohlrauschova řasa prostřední z nich začíná od pravé stěny, ve výši asi 6.5 7 cm od řitního otvoru, v místě baze Kohlrauschovy řasy je typická vkleslina podmiňující zakřivení rekta. 19
20 Linea anorectalis je hranice ampulární části rekta a análního kanálu, jde napříč rektem při hrotu kostrče. Na sliznici není nápadná. V canalis analis: je sliznice bledší, prosvítají skrze ní ţíly, a nese podélné řasy, zvané columnae anales, rozloţené v počtu 6 10 po celém obvodu análního kanálu, Sinus anales jsou vklesliny mezi dolními konci columnae anales, Vavulae anales slizniční řasy ve tvaru příčných obloučků kaudálně zakončují sinus anales. Zona haemorrhoidalis je pás sliznice ve výši columnae et sinus anales, podloţený cévní pletení (plexus venosus rectalis) a zesílenou cirkulární hladkou svalovinou, která vytváří m.sphincter ani internus vnitřní svěrač řitní. Tato zóna se za normálních okolností málo uplatňuje a není nápadná, vystupuje za patologických okolností při přeplnění ţil. Náplň ţil zvyšuje sliznici a přispívá k těsnosti análního kanálu. Epithel sliznice rekta je v ampule cylindrický, jednovrstevný má schopnost vstřebávat, čehoţ lze vyuţít pro aplikaci léků čípky a klysmaty. Lieberkühnovy krypty sliznice jsou četné, s mnoţstvím pohárkových buněk, které jsou i na volném povrchu sliznice mezi enterocyty. Glandulae anales jsu slizniční ţlázy v místě sinus anales. Jsou větší neţ Lieberkühnovy krypty a skládají se kaţdá aţ ze šesti tubulů, jeţ se někdy větví a zasahují hluboko do stěny, často aţ do m.sphincter ani internus. Tyto ţlázy ústí do tzv. análních krypt. Secernují hlen. Slizniční vazivo v rektu obsahuje folliculi lymphatici solitarii. Lamina muscularis mucosae je v rektu poměrně silná. V průběhu análního kanálu se postupně mění epithel sliznice. Typický jednovrstevný cylindrický epithel se místy stává vícevrstevným s polygonálními hlubšími buňkami, postupně mizí Lieberkühnovy krypty a cylindrický epithel zřetelnou hranicí přechází v epithel mnohovrstevný dlaţdicový (bez rohovění). Za vlastní hranici, pod níţ nejsou krypty a není cylindrický epithel, se povaţuje úroveň valvulae anales. Pecten analis je asi 15 mm široký světlejší pás sliznice navazující na valvulae anales, je tam typický rohovějící mnohovrstevný dlaţdicový epithel (bez rohovění), niţší neţ dále ve vlastním řitním otvoru. Podslizniční vazivo tohoto úseku je hustší a pevnější neţ v kraniálnějších i kaudálnějších úsecích. 20
21 V úrovni pecten analis je také hranice epithelu entodermového a ektodermového původu (linea pectinata), jeţ je současně místem, kde byla se stěnou análního kanálu spojena kloaková membrána. Linea anocutanea probíhá jako nepravidelná hranice dolního konce pecten analis, v ní končí mnohovrstevný dlaţdicový nerohovějící epithel análního kanálu a začíná rohovějící koţní epithel řitního otvoru. Od linea anocutanea kaudálně je typická kůţe, s chloupky a s mazovými ţlázami. Podslizniční vazivo rekta Je vysoké a řídké, takţe se silná sliznice můţe svou vahou a s pohybem obsahu posouvat kaudálně, aţ vyhřezne z řitního otvoru - prolaps sliznice (častější u dětí). Svalovina rekta Je na rozdíl od ostatních částí tlustého střeva charakteristická tím, ţe zevní podélná vrstva svaloviny je souvislá jako plášť rekta, do něhoţ se rozšířily a zesílily všechny tři taenie. Cirkulární vrstva hladké svaloviny je zesílena v horních třech čtvrtinách análního kanálu, v rozsahu zona haemorrhoidalis, valvulae anales a pecten analis a vytváří tam m.sphincter ani internus vnitřní svěrač, který končí těsně nad linea anocutanea. Ke svalovině rekta se směrem od hráze (těsně pod diaphragma pelvis) přikládá svěrač z příčně pruhované svaloviny m.sphincter ani externus, který má více částí a pochází ze svaloviny hráze (z původního svěrače kloaky). Povrchová vrstva rekta Peritoneum obaluje rektum na přechodu z esovité kličky zcela, někdy vytváří i krátké mesorektum, pak se rektum postupně zanořuje pod peritoneum malé pánve. Spojení peritonea se stěnou rekta (serosní povlak) sahá nejkaudálněji na přední straně rekta, u ţeny do výše Kohlrauschovy řasy, u muţe o něco výše, odtud peritoneum přechází u muţe na močový měchýř, vesica urinaria, u ţeny na dělohu, uterus. Vznikají tak hlubší prohbí peritonea: Excavatio rectovesicalis u muţe Excavatio rectouterina u ţeny (hlubší neţ u muţe) Recessus pararectales jsou mírné vklesliny nástěnného peritonea po stranách rekta. Od zanoření pod peritoneum je povrch rekta pokryt vazivovou adventicií (fascia recti), která pokračuje ze subserosního vaziva a zevně přechází v řidší vazivo, zvané paraproctium. 21
22 Syntopie rekta Nad úrovní diaphragma pelvis se rektum stýká: vzadu s obratli S3 aţ S5 a s kostrčí prostřednictvím řídkého vaziva a je s nimi spojeno pomocí hladkého m.rectococcygeus a pomocí lig. anococcygeum: vpředu u muţe se zadní stěnou močového měchýře a s vesiculae seminales prostřednictvím listu tuhé fascie septum rectovesicale, vpředu u ţeny se zadní stěnou vaginy prostřednictvím vazivového septum rectovaginale, které se kaudálně dostává aţ pod úroveň dna pánevního, kde se zesiluje v tzv. perineální klín. Boční plochy rekta jsou obráceny proti m.levator ani, který k rektu nálevkovitě sestupuje. Pod úrovní diaphragma pelvis a v jeho úrovni je úsek análního kanálu obklopený zevním svěračem, rektum a anální oblast se tam stýká vzadu s vazivem před kostrčí a pod hrotem kostrče, v místě lig. anococcygeum, vpředu se svaly hráze, do nichţ i vzařují některé snopce povrchové a podkoţní části m.sphincter ani externus, před rektem, mezi ním a vaginou je u ţeny vazivový perineální klín, po stranách zevního sfinkteru jsou tukem vyplněné jámy, fossa ischiorectalis dextra et sinistra, prostírající se mezi spodní plochou diaphragma pelvis a bočními stěnami malé pánve, na nichţ je m.obturatorius internus pravé a levé strany (krytý svou fascií). Anus Řiť, otvor řitní, jímţ je anální kanál zevně ukončen, je lemován kůţí, která je více pigmentována, činností svěracích svalů staţená a přitom sloţená v několik radiálních řas, které se vyrovnávají v průběhu defekace při průchodu obsahu rekta, Crena ani je vkleslina v místě řitního otvoru, převýšená a zakrytá okraji hýţdí, vyvýšenými gluteálním svalstvem a tukovou vrstvu. V těsném okolí anu jsou silnější chlupy. Glandulae circumanales jsou zvláštní potní ţlázy, stavebně podobné potním ţlázám v podpaţí, sestavené do prstence kolem řitního otvoru. Ligamentum anococcygeum je tuhá vazivová destička spojující v mediální rovině stěnu análního kanálu s kostrčí. Na toto ligamentum se upínají sloţky svalstva dna pánevního a zevního řitního svěrače. Mechanismus análního uzávěru je působen jednak svěrači (vnitřním ze svalstva hladkého, zevním ze svalstva příčně prhovaného), jednak svalovinou dna pánevního, jeţ táhne a prolamuje rektum dopředu. 22
23 M.sphincter ani internus je zesílená hladká cirkulární svalovina análního kanálu ve formě prstence vysokého asi 2 2.5 cm, uloţeného od linea anocutanea kraniálně aţ do oblasti columnae anales. M.sphincter ani externus je svěrač z příčně pruhované svaloviny, zvenčí obemykající m.sphincter ani internus a zdola přiloţený k m.levator ani. Skládá se ze tří částí: pars profunda je hluboká sloţka svalu uloţená nejkraniálněji (tj. nejhlouběji ve směru od análního otvoru, těsně pod průchodem rekta skrze diaphragma pelvis (přibliţně ve výši linea anorectalis) vzadu a laterálně je ve styku s m.puborectalis, který je součástí dna pánevního (m.levator ani). Mediální svalová vlákna pars profunda jsou cirkulární, laterální vlákna tvoří dopředu otevřenou vidlici, podobně jako m.puborectalis, jejíţ volné konce jsou fixovány k okraji hiatus urogenitalis, pars profunda spolu s m.puborectalis tvoří nejdůleţitější sloţku uzávěrového mechanismu konečníku, která se funkčně označuje jako m.compressor recti viz dále m.puborectalis. Pars superficialis obsahuje vlákna uspořádaná převáţně kruhově, zakotvená vpředu na centrum tendineum perineni (tuhé vazivo před přední stěnou rekta v úrovni hiatus urogenitalis), vzadu lig. anococcygeum, navazuje na pars profunda ve směru k análnímu otvoru, svým smrštěním zuţuje anální kanál. Pars subcutanea je podkoţní prstenec svalových vláken, fixovaný pruhy vaziva a hladké svaloviny ke kůţi okolo análního otvoru, kterou svým smrštěním vtahuje a zřasuje, je funkční sloţkou tzv. m.corrugator ani. M.puborectalis je součást svalstva dna pánevního, odstupuje po obou stranách symfysy, jde podél hiatus urogenitalis zevně od m.levator prostatae (m.puboprostaticus) muţe nebo m.pubovaginalis ţeny, a zezadu obemyká anální kanál v úrovni hluboké části m.sphincter ani externus (na který naléhá), spolu se zevními podkovovitými snopci této hluboké části svěrače vytváří nejúčinnější sloţku uzávěru konečníku (m.compressor recti), která při smrštění táhne rektum dopředu, přitlačuje zadní stěnu rekta k přední stěně, čímţ se flexura perinealis prohlubuje v tzv. anorektální úhel, patrný na bočním snímku rekta, tento úhel se vyrovnává v průběhu defekace, poté se tahem svalů opět vytvoří. Inervace svaloviny uzávěrového mechanismu z příčně pruhovaných svalů přichází ze sakrální pleteně cestou n.pudendus, pro sloţky z m.levator ani pak větvemi přímo z plexus sacralis, vlákna vycházejí z míšních kořenů S1-S4. Hladký m.sphincter ani internus je inervován vlákny sakrálního parasympatiku (nn.splanchnici pelvici) a vlákny ze sakrální části kmene sympatiku (nn.splanchnici sacrales), přičemţ sympatikus působí stah svěrače, parasympatikus uvolnění. 23
24 K uzávěru konenčíku přispívá i náplň ţil v oblasti zona haemorrhoidalis, naplněné cévy zvyšují sliznici a umoţňují pruţný a přitom těsný kontakt svaly sevřených stěn análního kanálu. Cévy a nervy tlustého střeva Tepny tlustého střeva jsou větve z a.mesenterica superior a a.mesenterica inferior, pro kaudální úseky rekta pak ještě z a.iliaca interna. Pro caekum, colon ascendens a colon transversum odstupují z pravého boku a.mesenterica superior postupně standardně přítomná a. ileocolica (ze které odstupují přední a zadní větev pro pro caekum a a.appendikularis, větev pro konec ilea a větev pro začátek kolon ascendens). Anastomosuje s ileální arterií a arteriemi pro pravé kolon. A.colica dextra (přicházející za nástěnným peritoneem ke colon ascendens) můţe odstupovat také z a.colica media nebo z a.ileocolica a je přítomná variabilně od 10 do 98% [12,13] a a.colica media (která přechází do mesocolon transversum k jeho pravé části) dělí se pravý a levý ramus a anastomosuje s ascendentními větvemi pravé a levé koliky. Je přítomna v 95-98% případů [13,14]. Ke zbývající levé části colon transversum, ke colon descendens, colon sigmoideum a k rektu vystupují tepny z a.mesenterica inferior. A.mesenterica inferior odstupuje z břišní aorty 3 4 cm nad bifurkací. Odstupují z ní a.colica sinistra, aa.sigmoideae a a.rectalis superior. A.colica sinistra se dělí na sestupnou a vzestunou větev. Vzestupná větev anastomozuje s větvemi a.colica media a sestupná větev s a.sigmoidea. Kolaterální oběh mezi horní a dolní mezeterickou arterií je realizován dvěma tepnami: Drumondovou a Riolanovou spojkou (arkádou). Drumondova spojka jde v mesenteriu těsně při stěně colon. Riolanova spojka, která je přítomná méně často se nachází více centrálně v mezenteriu. A rectalis superior anastomosuje spojkou s poslední a.sigmoidea. K dolní části rekta přichází ještě párová a.rectalis media (nad diaphragma pelvis) a a.rectalis inferior (pod diaphragma pelvis) obě z a iliaca interna, obvykle jako větve a.pudenda interna (a.rectalis media můţe odstupovat přímo z a.iliaca interna). Obě tyto tepny anastomosují navzájem a s a.rectalis superior, spojky však nestačí k plnému zásobení sousedních úseků, jestliţe je přítok některým ze zdrojů přerušen. Ţíly tlustého střeva probíhají podle vyjmenovaných tepen, za pankreatem vstupují do v. portae, která se utváří soutokem v.mesenterica superior a slezinné ţíly, do které před soutokem vstoupila v.mesenterica inferior. Spojky mezi vv.rectales mediae (a inferiores), které odtékají do do v.iliaca interna a v.rectalis superior (která odtéká cestou v.mesenterica inferior do v.portae) představují cestu přetékání krve z portálního řečiště do oblasti v.cava inferior při zkříţeném průtoku krve játry (tzv. portokavální anastomosy). 24
25 Nervy tlustého sřeva jsou převáţně vlákna parasympatiku a sympatiku, jeţ ke střevu přicházejí v pleteních podél tepen. Parasympatická vlákna od začátku tlustého střeva aţ do hranice střední a levé třetiny colon transversum (bod Cannonův-Böhmův) pocházejí z n.vagus, od tohoto místa aţ do konce střeva pocházejí parasympatická vlákna ze sakrálního parasympatiku a ke střevu přicházejí cestou nn.splanchnici pelvici a plexus mesentericus inferior. Sympatická přívodná vlákna (která představují 2.eferentní neuron sympatiku) přicházejí k tlustému střevu převáţně z ganglia coeliaca, z ganglion mesentericum superius a z ggl.mesentericum inferius, podél stejnojmenných tepen, v pleteních smíšených s větvemi parasympatickými. Sensitivní vlákna pro střevo jsou obsaţena ve větvích vagových a v nervech sakrálního parasympatiku. Ve stěně střevní pak nervy vytvářejí typické pleteně obdobně jako v tenkém střevě. Soubor pletení celého střeva, zvaný plexus entericus, obsahuje jednotlivé pleteně typických střevních vrstev, plexus subserosus, plexus myentericus a plexus submucosus. Pleteně, zejména plexus myentericus, obsahují nervové buňky, které přestavují poslední neurony parasympatiku. Subserosní pleteň je mírně vyvinutá a obsahuje převáţně parasympatická vlákna. Na střevu působí parasympaticus zvýšení kontrakcí a zrychlení peristaltiky, sympaticus sníţení kontrakcí, parasympatikus sniţuje sekreci střevních ţláz, sympatikus ji zvyšuje. Svaly análního uzávěru dostávají nervová vlákna takto: m.sphincter ani internus ze sakrální části kmene sympatiku cestou nn.splanchnici sacrales a ze sakrálního parasympatiku cestou nn.splanchnici pelvici (sympatická vlákna vyvolávají sevření, parasympatická uvolnění svěrače), m.sphincter ani externus dostává nn.rectales inferiores (větve z n.pudendus, kořenově z S3-S4), m.puborectalis (sloţka m.levator ani) dostává přímá vlákna z plexus sacralis, jeţ k němu přicházejí po horní ploše m.levator ani (kořenová vlákna přicházejí z míšních segmentů S3-S4). Lymfatický systém kolorekta Anatomie periferních lymfatických cest Tekutina vytvářená buňkami obsahující metabolity a tekutina z krevních kapilár tvoří mízu, která je odváděna mízními kapilárami. Mízní cévy začínají v mezibuněčných štěrbinách jako mízní kapiláryvasa lymphocapillaria, anastomosují a vytvářejí síť mízních kapilár-rete lymphocapillare, která je utvářena dle orgánu, ve kterém se nachází. Stěna mízních kapilár je utvářena jednou vrstvou 25
26 endothelových buněk a jejich lamina basalis většinou chybí nebo je nedostatečně vytvořena. Stavba mízních kapilár umoţňuje rychlý přechod tekutiny z tkáňového moku do kapiláry. Část tekutiny z krevních kapilár a buněk se tak vrací do oběhu. Pevné částice mohou procházet štěrbinami stěn mízních kapilár a také jsou aktivně pohlcovány a transportovány endothelovými buňkami. Takto se mohou do kapilár dostávat nádorové buňky. Z mízních sítí se sbírají sběrné mízní cévy-collectores lymphatici, které jsou označovány jako vasa lymphatica. Stěna mízních cév má jiţ všechny tři vrstvy. Vnitřní vrstva tvoří intimu. Media obsahuje hladkou svalovinu tvořenou v menších cévách jednotlivými buňkami a ve větších cévách je vytvořena síť. Zevní vrstvou je adventicie mízní cévy. Mízní cévy, které ústí do uzliny jsou vasa afferentia a je jich více, vystupující céva je jen jedna a nazývá se vas efferens. Mízní uzliny jsou vejčité nebo ledvinovité orgány velikosti obvykle 1-30mm. Hilus uzliny je místo vstupu tepny a ţíly, které vyţivují tkáň uzliny, a vystupuje zde mízní céva. Uzlina je tvořena kůrou-cortex, která je uloţena na obvodu uzliny a dále parakortikální zónou. Parakortikální zóna se rozkládá mezí kůrou a centrální částí medulou-dření, ze které vychází vas efferens. Spojením vas efferens vznikají trunci lymphatici, které ústí do regionálních uzlin. Regionální uzliny přijímají mízu z určitého okrsku. [15] Anatomie lymfatik tlustého střeva a rekta Mízní cévy tlustého střeva se sbírají ze sítí mízních kapilár ve vrstvách stěny střevní a jdou jako mízní kolektory podél tepen (ke střevu přicházejících) do uzlin jejichţ skupiny jsou nazvány podél tepen, při kterých leţí. Z konce ilea, z caeka, z apendixu a ze začátku colon ascendens se mízní cévy sbírají do nodi lymphatici ileocolici (před nimiţ mohou být předřazené nodi praecaecales, retrocaecales, appendiculares a paracolici), z colon ascendens jdou mízní cévy do nodi lymphatici colici dextri, z pravých dvou třetin colon transversum do nodi lymphatici colici medii. Ze zbytku colon transversum, z colon descendens a z colon sigmoideum odtékají mízní kolektory do nodi lymphatici colici sinistri. Z rekta odtékají mízní cévy více směry: podél a.rectalis superior do nodi mesenterici inferiores, z dolní části rekta a z análního kanálu aţ po linea anocutanea jdou mízní cévy podél a.rectalis media obou stran do nodi lymphatici iliaci interni, některé mízní cévy projdou skrze diaphragma pelvis do fossa ischiorectalis a odtud pak doprovázejí vasa pudenda interna zpět do pánve, také do nodi lymphatici iliaci interni. Předsunuté uzliny při bocích rekta se nazývají nodi lymphatici pararectales. Z análního kanálu pod diaphragma pelvis a z oblasti análního otvoru jdou mízní kolektory dopředu po hrázi do tříselné krajiny, do nodi lymphatici inguinales superficiales, z nich pak do nodi lymphatici iliaci externi. Část mízních cév od zadního okraje análního kanálu proráţí do pánve a vstupuje do nodi lymphatici sacrales. 26
27 Kolorektální karcinom Epidemiologie kolorektálního karcinomu (volně přejato z [16]) Incidence Kolorektální karcinomy jsou ve světě na třetím místě v četnosti zhoubných nádorů, přičemţ regionálně jsou velké rozdíly. Nejčastěji se kolorektální karcinom vyskytuje v západních vyspělých zemích. Nejniţší incidence je v zemích s nízkou sociálně ekonomickou úrovní. Pokud imigranti z těchto zemí ţijí dostatečně dlouho v západních zemích a převezmou způsob ţivota, pak se procento výskytu vyrovná. Celosvětově je incidence karcinomu kolorekta nejvyšší ve vyspělých státech. Na světě onemocní ročně rakovinou tlustého střeva a konečníku 780 tisíc lidí. Více neţ 400 tisíc zemře, většinou v důsledku pozdní diagnózy onemocnění a nedůsledné prevence. Rakovina tlustého střeva je druhým nejčastějším druhem rakoviny, na který se v Evropské unii umírá. Řadí se mezi 6 chorob s nejvyšší úmrtností. V Evropě je ročně diagnostikováno 360 tisíc nových případů. Demografie Karcinom tlustého střeva je onemocněním vyššího věku. Pouze asi 7% pacientů je mladších 50 let. Se stále více diagnostikovanými dědičně podmíněnými formami však musíme počítat jiţ před 40 rokem ţivota. Průměrný věk onemocnění se pohybuje okolo 70 let. Muţi onemocní v průměru ve věku 68 let, ţeny ve věku 72,3 roku. Je zajímavé, ţe u muţů lze sledovat korelaci mezi incidencí karcinomu tlustého střeva a vyšším profesním vzděláním, resp. vyšším sociálně-ekonomickým postavením. Demografická situace v České republice [data byla přejata z portálu SVOD www.svod.cz, 8/2008] 27
28 Vývoj incidence a mortality karcinomu tlustého střeva má v posledních letech stoupající tendenci. Dle grafu publikovaného na portálu SVOD analyzující situaci v české republice od roku 1977 do roku 2005 viz obrázek je patrná trvale stoupající tendence jak v oblasti incidence tak mortality s maximem v letech 2001 2003. Od roku 2003 do roku 2005 opět incidence i mortalita klesá. V roce 1997 bylo hlášeno 17.96 osob na 100.000, v roce 1987 to bylo 26 osob a roce 2002 maximum tj. 45.64 nově hlášených novotvarů na 100.000 osob. V případě karcinomu rekta není nárůst incidence a mortality tak strmý, nicméně stejně jako v případě karcinomu kolon pozorujeme ve srovnání s obdobím 80. a 90. let 20. století jasný nárůst incidence. Mortalita na rozdíl od karcinomu colon stagnuje a v posledním období má také mírně 28
29 klesající tendenci. V roce 1977 bylo hlášeno 12.93 případů na 100.000 osob. V roce v roce 1987 to bylo 15.16 osob na 100.000 a v roce 2002 to bylo jiţ 22.36 nových případů na 100.000 osob v ČR. Ve Zlínském kraji je vývoj totoţný se zbytkem republiky s maximem výskytu v letech 2002 2003 kdy bylo v našem kraji hlášeno 26.5 nových kolerektálních karcinomů. Srovnáme-li Zlínský kraj s celorepublikovými statistikami, pak je na posledním místě s nejniţší incidencí výskytu nově hlášených novotvarů tlustého střeva. 29
30 Ve srovnání s vyspělým zahraničím z roku 2002 je Česká republika na prvním místě v incidenci kolorektálního karcinomu u muţů. V tabulce jsou na prvních místech země střední Evropy Maďarsko, Slovensko. Následovány jsou vyspělými zeměmi Japonskem, Austrálií, Německem, USA a dalšími. Tato alarmující čísla jsou jistě dána předpokládanou etiologií vzniku kolorektálního karcinomu. Etiologie vzniku kolorektálního karcinomu Dílčí spouštěcí faktory, jako např. kouření u karcinomu plic, nelze u sporadického kolorektálního karcinomu určit. Ţivotní styl a stravovací návyky v západních průmyslových zemích vzniku nádoru pravděpodobně napomáhají. U kolorektálního karcinomu jsou známy předstupně onemocnění prekancerosy (dysplazie sliznice, např. adenomy), jejichţ léčba můţe vzniku karcinomu zabránit. Navíc lze vymezit skupiny osob se zvláštními dispozicemi. Rizikové skupiny Osoby se zvýšenou pravěpodobností onemocnění oproti normální populaci jsou: osoby s individuálně zvýšeným rizikem pro sporadický karcinom nositelé dispozice k hereditárnímu kolorektálnímu karcinomu 30
31 pacienti s chronickým zánětlivým onemocněním střev Rizikové faktory Adenomy Adenomy jsou formou dysplazie, z níţ se mohou vyvinout kolorektální karcinomy. Na adenomy musíme tedy pohlíţet jako na předstupeň karcinomu. Histopatologicky se rozlišují tubulární adenomy, vilosní adenomy a tubulovilosní adenomy. Etiologicky se rozlišují sporadicky a geneticky determinované adenomy. Mezi geneticky determinované adenomy patří familiární adenomatosní polyposy (FAP). Kaţdý histologicky ověřený adenom představuje pro svého nositele zvýšené riziko vzniku karcinomu. I po polypectomii či operačním odstranění zůstává riziko zvýšené a to na 4 6 násobek, pokud se jednalo o mnohočetné (3 a více) nebo velké (více neţ 1 cm) adenomy. Pacienti po polypektomii proto musí být pravidelně endoskopicky kontrolováni. U nemocného, který byl postiţen kolorektálním karcinomem se zvyšuje riziko dalšího vzniku adenomu a karcinomu na jiném místě tlustého střeva. Tento tzv. metachronní karcinom se vyskytuje u 2 3% všech dříve nemocných osob. Příbuzní pacientů prvního stupně se sporadickým kolorektálním karcinomem mají riziko, ţe onemocní, téměř dvojnásobné. Pokud se u pacienta vyvinul karcinom před 60. rokem ţivota nebo je-li postiţen více neţ jeden příbuzný prvního stupně, stoupá riziko o další 3-4 násobek. Chronická zánětlivá onemocnění střev Colitis ulcerosa (CU) Riziko onemocnění KR Ca je u pacientů s IBD (inflamatory bowel disease) oproti normálnímu obyvatelstvu zvýšené. Asi v 5% operačních preparátů kolektomie s kolitis ulcerosa nalezneme karcinom. Faktory ovlivňující vznik karcinomu je doba trvání onemocnění, rozšíření zánětlivého procesu a přítomnost primární sklerotizující cholangitidy (PSC). U pravostranné nebo totální CU začíná riziko karcinomu sedm let po začátku onemocnění. Distální manifestace CU (sigmoideum, rectum) zvyšuje riziko karcinomu pouze nepodstatně, zatímco levostranná kolitida zvyšuje riziko 2-4x a extenzivní nebo totální kolitida 14 23x. Současná PSC zvyšuje riziko po 10 letech o dalších 31
32 10%, po 20 letech o 30%. U karcinomu vzniklého na podkladě CU je indikována proktokolektomie se zaloţením ileoanálního pouche. Crohnova nemoc U Crohnovy choroby je riziko vzniku karcinomu pravděpodobně menší neţ u CU. Není však exaktně definováno. Nebezpečí se zdá být vyšší, pokud došlo k první manifestaci před 30. rokem ţivota. Zvláště u dlouhodobého průběhu nemoci jsou pozorovány ve zvýšeném počtu karcinomy vycházející z enterokutánních píštělí, takzvané píštělové karcinomy. Význam systematických kontrol je nejasný. Genetika a hereditární formy nemoci Genetika Tumorigeneze kolorektálního karcinomu je nejčastěji otázkou onemocnění genů, s akumulací genových alterací a progresivní vlnou klonální expanze buněk, jeţ mají růstovou výhodu nad svými progenitory. Tři hlavní kategorie genů musí být přítomny ke vzniku kolorektálního karcinomu, onkogen K-ras, tumor supresorové geny jako APC, DCC, p53, MCC a mismatch repair geny hmsh2, hmlh1, hpms a hpms2. V roce 1990 [17] byl popsán model vzniku kolorektálnho karcinomu. Autoři postulovali, ţe minimálně 5 genů musí zmutovat, aby vznikl kolorektální karcinom. 32
33 Genetický model vícestupňové patogeneze KR-CA Pozdější studie ukázaly, ţe musí proběhnout minimálně 7 genetických alterací, neţ vznikne kolorektální karcinom. Tato vícestupňová cesta byla nazvána LOH (loss of heterozygosity) a je nalézána u dědičného a sporadického karcinomu [18]. Genetický model LOH 33
34 Úplně jiná cesta vývoje karcinomu je iniciována defekty uvnitř mismatch repair genů. V tomto případě se zvyšuje mnoţství replikačních chyb vedoucí k mikrosatelitní instabilitě a špatné funkci genů. Tyto tumory jsou biologicky zcela odlišné a tato druhá cesta zvaná RER ( replication error) je nelézána cca ve 20% případů [18]. Genetické schéma RER Dále se na vzniku podílí mnoţství faktorů ţivotního prostředí, které působí na genetickou predisposici nebo získané genetické defekty a to vše vede ke vzniku kolorektálního karcinomu. Polypózní formy Syndromy adenomatózní střevní polypózy (APC) zahrnují familiární adenomatózní polypózu (FAP) a Gardnerův syndrom. Tato onemocnění představují cca 1% veškerých nádorů tlustého střeva. Hamartomatózní polypózy Riziko malignizace hamartomových polypů je malé. Hamartomové polyp představují časový předstupeň adenomatózních polypů nebo jsou výrazem genetických změn, které predisponují k vývoji karcinomu. K hamartomovým polypózám řadíme Peutzův-Jegherzův syndrom, Juvenilní střevní polypózu, Cowdenův syndrom a syndrom Cronkhiteův Canadové. 34
35 Nepolypózní hereditární formy Syndrom hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (HNPCC, Lynchův syndrom) je nejčastější formou dědičně podmíněného kolorektálního karcinomu. Asi 5% všech nově diagnostikovaných onemocnění KR-ca lze zařadit k této dědičné formě. Syndrom je autozomálně dominantní dědičnou predispozicí ke vzniku karcinomu v mladém věku (do 45 let) s maximálním výskytem v pravém colon (aţ 70%). Muirův Torreho syndrom (varianta HNPCC s mnohočetnými tumory kolorekta, endometria, ţaludku, ovaria, tenkého střeva, uroboliárního traktu s typickými koţními změnami v oblasti potních ţláz) a Turcotův syndrom (sdruţení adenomatózní polypózy tlustého střeva s maligním tumorem mozku (glioblastomem, meduloblastomem, astrocytomem)) jsou dalšími zvláštními a vzácnými formami HNPCC. Patologie a patomorfologie Benigní nádory tlustého střeva (prekancerózy) adenomy K benigním epitelovým nádorům patří adenom, intramukózní nádor, který je povaţován za premaligní nález. Riziko transformace adenomu na karcinom je asi jen 1-3 %, ale vzhledem k četnosti výskytu adenomů v populaci je závaţné. Adenomy se mohou vykytovat sporadicky nebo hereditárně. Makroskopicky má adenom vzhled polypu nebo ploché léze. Pouze histologické vyšetření můţe stanovit charakter polypu a v souvislosti s ním i prognózu a nutnost další klinické intervence. Ploché léze jsou prognosticky závaţnější vzhledem k moţnosti časnější malignizace. Mikroskopicky se adenom blíţí normální sliznici tlustého střeva - odlišuje se jen různým stupněm cytologických a architektonických dysplazií. Změny nepronikají muscularis mucosae a nedochází k invazi stopky či dysplasického epitelu do submukózy. Podle rozsahu změn můţe jít o dysplazii lehkou střední či těţkou. Adenomy se vyskytují v závislosti na etnickém původu, pohlaví a průměrném věku v rozmezí 9 64%. [19] Ve 40% se adenomy vyskytují mnohočetně. U 30 62% všech pacientů s kolorektálními karcinomy se vyskytují synchronní adenomy. Formy adenomů rozlišujeme sesilní široce nasedající (2/3 všech adenomů), stopkaté (20%) a přechodné formy (15%). Histologicky dělíme adenomy na tubulární (cca 75-80 %), tubulovilózní (cca 20%) a vilózní (cca 3%). Vývoj adenomu v karcinom je ovlivněn velikostí, formou růstu a histologickým typem. 35