sp. zn.: sukls261665/2012, sukls261666/2012, sukls261667/2012, sukls261668/2012 a sp. zn.: sukls71451/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU EGILOK SUCC 25 mg EGILOK SUCC 50 mg EGILOK SUCC 100 mg EGILOK SUCC 200 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta EGILOK SUCC 25 mg obsahuje metoprololi succinas 23,75 mg, což odpovídá metoprololi tartras 25 mg. Jedna tableta EGILOK SUCC 50 mg obsahuje metoprololi succinas 47,5 mg, což odpovídá metoprololi tartras 50 mg. Jedna tableta EGILOK SUCC 100 mg obsahuje metoprololi succinas 95 mg, což odpovídá metoprololi tartras 100 mg. Jedna tableta EGILOK SUCC 200 mg obsahuje metorpololi succinas 190 mg, což odpovídá metoprololi tartras 200 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta s prodlouženým uvolňováním EGILOK SUCC 25 mg je bílá, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta velikosti přibližně 9x5 mm, s půlicí rýhou na obou stranách. EGILOK SUCC 50 mg je bílá, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta velikosti přibližně 11x6 mm, s půlicí rýhou na obou stranách. EGILOK SUCC 100 mg je bílá, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta velikosti přibližně 16x8 mm, s půlicí rýhou na obou stranách. EGILOK SUCC 200 mg je bílá, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta velikosti přibližně 19x10 mm, s půlicí rýhou na obou stranách. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí hypertenze angina pectoris srdeční arytmie, zejména supraventrikulární tachykardie profylaktická léčba pro zajištění prevence úmrtí a opětovného infarktu po akutní fázi srdečního infarktu palpitace způsobené funkční srdeční poruchou Strana 1 (celkem 11)
profylaxe migrény stabilizované symptomatické srdeční selhání (NYHA II-IV, levostranná ventrikulární ejekční frakce <40 %) v kombinaci s ostatními terapiemi srdečního selhání (viz bod 5.1) Děti a dospívající ve věku 6 18 let léčba hypertenze 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dávkování upravte podle následujících pokynů: Hypertenze: U pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí je doporučené dávkování metoprololi succinas 47,5 mg (což odpovídá metoprololi tartas 50 mg) jednou denně. Podle potřeby může být dávka zvýšena na metoprololi succinas 95-190 mg (což odpovídá metoprololi tartas 100-200 mg) denně nebo může být léčba kombinována s jinými antihypertenzívy. Angina pectoris: Jednou denně metoprololi succinas 95-190 mg (což odpovídá metoprololi tartras 100-200 mg). Pokud je potřeba, je možné léčbu kombinovat s jinými přípravky na léčbu arteriosklerózy. Srdeční arytmie: Jednou denně metoprololi succinas 95-190 mg (což odpovídá metoprololi tartras 100-200 mg). Profylaktická léčba po infarktu myokardu: Jednou denně metoprololi succinas 190 mg (což odpovídá metoprololi tartras 200 mg). Funkční srdeční s palpitací: Jednou denně metoprololi succinas 95 mg (což odpovídá metoprololi tartras 100 mg). V případě potřeby je možné zvýšit dávku metoprololi succinas na 190 mg (což odpovídá metoprololi tartras 200 mg). Profylaxe migrény: Jednou denně metoprololi succinas 95-190 mg (což odpovídá metoprololi tartras 100-200 mg). Stabilizované symptomatické srdeční selhání: Dávku metoprololi succinas je třeba nastavit individuálně u pacientů se stabilizovaným symptomatickým srdečním selháním, které je regulováno další léčbou zabraňující srdečnímu selhání. Doporučená počáteční dávka u pacientů třídy III-IV NYHA je 11,88 mg metoprololi succinas (což odpovídá 12,5 mg metoprololi tartras) jednou denně po dobu prvního týdne. Dávka může být zvýšena na 23,75 mg metoprololi succinas (což odpovídá 25 mg metoprololi tartras) jednou denně po dobu druhého týdne. Doporučená počáteční dávka pro pacienty třídy II NYHA je 23,75 mg metoprololi succinas (což odpovídá 25 mg metoprololi tartras) jednou denně po dobu prvních dvou týdnů. Doporučuje se dávku po prvních 14 dnech zvýšit na dvojnásobek. Dávka se má zvyšovat každý druhý týden až na 190 mg metoprololi succinas (což odpovídá 200 mg metoprololi tartras) jednou denně nebo do dosažení maximální tolerované dávky. Doporučuje se, aby byl ošetřující lékař seznámen s léčbou stabilizovaného symptomatického srdečního selhání. Po každém zvýšení dávky je nutné pacienta pečlivě sledovat. V případě vývoje hypotenze je někdy nutné snížit dávku současně podávaných léčiv. Pokles krevního tlaku neznamená nezbytně překážku v dlouhodobém užívání metoprololu, ale je nutné pacienta stabilizovat na nižší dávce. Pacienti s poruchou funkce ledvin: Úprava dávky není nutná. Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s vážnou jaterní nedostatečností, např. s portokavální anastomózou, je možné uvažovat o Strana 2 (celkem 11)
úpravě dávky (viz bod 5.2.). Starší pacienti: Nejsou dostupné odpovídající údaje o použití u pacientů starších 80 let. Při zvyšování dávky je třeba učinit potřebná opatření. Pediatrická populace: Doporučené úvodní dávkování přípravku u hypertenzních pacientů 6 let je 0,5 mg/kg (což odpovídá 0,48 mg metoprololi succinas na kg tělesné hmotnosti) jednou denně. Konečná dávka v miligramech musí být nejbližší aproximací vypočtené dávky v mg/kg. U pacientů, u kterých není dávka 0,5 mg/kg účinná, může být dávka zvýšena na 1,0 mg/kg (což odpovídá 0,95 mg metoprololi succinas na kg tělesné hmotnosti), s maximem 50 mg (což odpovídá 47,5 mg metoprololi succinas). U pacientů, u nichž není dávka 1,0 mg/kg účinná, může být dávka zvýšena na maximální denní dávku 2,0 mg/kg (což odpovídá 1,9 mg metoprololi succinas na kg tělesné hmotnosti). Dávky vyšší než 200 mg (což odpovídá 190 mg metoprololi succinas) jednou denně nebyly u dětí a dospívajících studovány. U dětí <6 let nebyla bezpečnost a účinnost studována. Z toho důvodu není tento léčivý přípravek pro tuto věkovou skupinu doporučen. Způsob podání Tablety metoprololu se užívají jednou denně ráno. Tablety musí být spolknuty celé nebo rozpůlené. Nesmí se žvýkat nebo kousat. Tablety je nutné zapít vodou (alespoň půl sklenicí). 4.3 Kontraindikace hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 atrioventrikulární blok II. nebo III. stupně neléčené srdeční selhání (plicní edém, hypoperfuze nebo hypotenze) a trvalá nebo periodická léčba pro zvýšení srdeční kontraktility (agonisty beta receptorů) manifestující se a klinicky zřetelná sinusová bradykardie (srdeční frekvence <50/min) sick-sinus syndrom kardiogenní šok těžká periferní arteriální cirkulační insuficience hypotenze (systolický TK<90 mmhg) metabolická acidóza těžké bronchiální astma nebo chronické obstrukční pulmonální onemocnění těžkého stupně neléčený feochromocytom (viz bod 4.4) současné podávání inhibitorů MAO (s výjimkou MAO-B inhibitorů), (viz bod 4.5) Metoprolol nesmí být podáván pacientům se suspektním akutním infarktem myokardu, pokud je tepová frekvence <45 tepů/min, P-Q interval je >0,24 s nebo systolický krevní tlak je <100 mmhg. Dále je metoprolol kontraindikovaný u pacientů se srdečním selháním a se systolickým krevním tlakem, který opakovaně klesá pod 100 mmhg (před zahájením léčby je potřeba provést vyšetření). Současné intravenosní podávání kalciových blokátorů typu verapamilu nebo diltiazemu nebo jiných antiarytmik (jako je disopyramid) je kontraindikováno (s výjimkou JIP) (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Betablokátory musí být podávány s opatrností astmatikům. Užívá-li pacient s astmatem na začátku léčby metoprololem beta-2 agonisty (ve formě tablet nebo inhalační), musí být dávka beta-2 agonistů kontrolována a v případě potřeby zvýšena. Metoprolol tablety s prodlouženým uvolňováním ovlivňují beta-2 receptory v menší míře ve srovnání s obvykle podávanými selektivními beta-1 blokátorovými tabletami. Metoprolol může snižovat účinek léčby diabetu a maskovat symptomy hypoglykémie. Riziko metabolismu karbohydrátů nebo maskování symptomů hypoglykémie je při užití tablet metoprololu nižší než při užití konvenčních selektivních beta-1 blokátorových tablet a signifikantně nižší ve Strana 3 (celkem 11)
srovnání s užitím neselektivních betablokátorů. Ve vzácných případech může při použití léčby metoprololem dojít ke zhoršení A-V vedení (k možnému atrioventrikulárnímu bloku). Metoprolol může svým antihypertenzním účinkem zvýraznit symptomy periferního krevního oběhu. Při předepsání metoprololu pacientům s feochromocytomem (viz bod 4.3) musí být před započetím léčby metoprololem a v jejím průběhu použity alfablokátory. Léčba metoprololem může maskovat symptomy tyreotoxikózy. Před chirurgickou operací musí být anesteziolog informován o tom, že pacient užívá betablokátory. V průběhu chirurgické operace se nedoporučuje přerušit léčbu betablokátory. Léčba betablokátory nesmí být náhle přerušena. Má-li být léčba přerušena, musí být dávka, je-li to možné, postupně snižována po dobu alespoň dvou týdnů, během kterých je dávka postupně snižována na polovinu, dokud není dosaženo nejnižší dávky, což je jedna polovina tablety nejnižší síly, např. 11,875 mg metoprololi succinas (což odpovídá 12,5 mg metoprololi tartras). Konečná dávka musí být podávána nejméně po dobu 4 dnů před ukončením léčby. Objeví-li se u pacienta jakékoliv symptomy, musí být dávka snížena na nižší dávku. Náhlé přerušení podávání betablokátorů může vést k exacerbaci srdečního selhání a zvýšit riziko infarktu myokardu a náhlého úmrtí. Tak jako i ostatní betablokátory, může metoprolol zvýšit jak citlivost na alergeny, tak i vážnost anafylaktické reakce. Adrenalinová léčba nemusí mít vždy očekávaný terapeutický účinek u pacientů užívajících betablokátory (viz bod 4.5). Betablokátory mohou spustit nebo zhoršit psoriázu. U pacientů s Prinzmetalovou angínou musí být β 1 selektivní přípravky použity s opatrností. V současné době nemáme dostatečné údaje týkající se užití metoprololu u pacientů se srdečním selháním vyskytujícím se současně s následujícími faktory: - nestabilní srdeční selhání (IV.třída NYHA), - akutní infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris v posledních 28 dnech, - poškození renálních funkcí, - poškození jaterních funkcí, - pacient starší než 80 let, - pacient mladší než 40 let, - hemodynamicky signifikantní porucha chlopně, - hypertrofická obstrukční kardiomyopatie - v průběhu nebo po operaci srdce v období posledních 4 měsíců před léčbou metoprololi succinas. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce: Zvýšený lékařský dohled vyžadují všichni pacienti, kteří užívají přípravky blokující sympatická ganglia společně s jinými betablokátory (např. očními kapkami) nebo MAO inhibitory (viz bod 4.3). Má-li být přerušena současná léčba klonidinem, léčba betablokátorem musí být přerušena několik dní předem. Při současném podávání metoprololu a kalciových blokátorů typu verapamilu nebo diltiazemu nebo antiarytmik, musí být pacient sledován z důvodu možného negativního inotropního a chronotropního účinku. Pacientům, kteří užívají betablokátory, nesmí být podán intravenózně kalciový blokátor typu verapamilu (viz bod 4.3). Antiarytmika I. třídy: Antiarytmika I. třídy a blokátory beta receptorů mají negativní inotropní účinek, který může vést k vážnému nežádoucímu hemodynamickému účinku u pacientů se sníženou Strana 4 (celkem 11)
levostrannou ventrikulární funkcí. Tyto přípravky nesmí být také kombinovány v případě sick-sinus syndromu a v případě patologické AV převodu. Interakce je nejlépe zdokumentována pro disopyramid (viz bod 4.3). U pacientů, kteří užívají betablokátory, může inhalační anestézie zvýšit účinek betablokátorů na bradykardii. Metoprolol může potencovat účinek současně podávaných léků na snížení krevního tlaku. Při současném podávání metoprololu a noradrenalinu, adrenalinu nebo dalších sympatomimetik může dojít k významnému zvýšení krevního tlaku. V případě současného podávání metoprololu a reserpinu, alfa-methyldopy, klonidinu, guanfacinu a srdečních glykosidů může dojít ke zřetelnému poklesu srdečního tepu a srdečního vedení. Pacienti, kteří současně užívají jiné beta-adrenergní antagonisty (např. timololové oční kapky), musí být pod lékařským dohledem. Metoprolol může zmírňovat symptomy hypoglykémie, zejména tachykardii. Blokátory betareceptorů mohou snižovat uvolňování inzulinu u diabetu II typu. Tomu musí být přizpůsobena léčba diabetu (inzulínem nebo perorálními antidiabetiky) a musí být pravidelně měřen krevní cukr. Současné užívání indometacinu nebo dalších inhibitorů syntézy prostaglandinu může snížit antihypertenzní účinek betablokátorů. Je-li za určitých okolností podáván adrenalin pacientovi užívajícímu betablokátory, tak kardioselektivní betablokátory ovlivňují regulaci krevního tlaku výrazně méně než neselektivní betablokátory. U pacientů užívajících betablokátory může být účinek adrenalinu při léčbě anafylaktické reakce oslaben (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce: Léčiva, která působí jako enzymové induktory a enzymové inhibitory, mohou ovlivňovat plazmatické koncentrace metoprololu. Rifampicin může zvýšit metabolismus metoprololu tím, že sníží jeho hladinu v krvi, zatímco cimetidin, alkohol a hydralazin může zvýšit plazmatickou koncentraci metoprololu. Metoprolol je primárně, ale ne výhradně, metabolizován pomocí jaterního enzymu cytochromu (CYP) 2D6 (viz bod 5.2). Látky s inhibičním účinkem na CYP 2D6, jako např. selektivní serotoninové inhibitory se zpětnou absorpcí (SSRI), jako jsou paroxetin, fluoxetin a sertralin, diphenhydramin, hydroxychloroquin, celecoxibum, terbinafin, neuroleptika (např. chlorpromazin, triflupromazin, chlorprothixen) a možná také propafenon, mohou zvýšit plazmatickou koncentraci metoprololu. Byly také hlášeny zprávy o inhibičním účinku amiodaronu a chinidinu (antiarytmika) na CYP 2D6. Metoprolol může mít také účinek na snížení clearance některých léčivých přípravků (např. lidokainu). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství: Protože nejsou k dispozici žádné dobře kontrolovatelné studie používání metoprololu u těhotných žen, měl by být metoprolol použit v těhotenství pouze tehdy, převáží-li výhody jeho použití u matky rizika u embrya/plodu. Betablokátory snižují placentární perfúzi a mohou způsobit úmrtí plodu a předčasný porod. Při dlouhodobé léčbě těhotných žen s mírnou až středně těžkou hypertenzí byla pozorována retardace intrauterinního růstu. Byly hlášeny případy prodlouženého porodu a bradykardie u plodu a u novorozeného dítěte při použití betablokátorů. Byly také hlášeny případy hypoglykémie, hypotenze, zvýšené bilirubinémie a snížené reakce na anoxii u novorozených dětí. Léčba metoprololem by měla být ukončena 48-72 hodin před předpokládaným termínem porodu. Pokud toto opatření není možné, je nutno pečlivě sledovat novorozence 48-72 hodin po porodu na známky a symptomy betablokády (např. srdeční a plicní komplikace). Betablokátory nevykazovaly možnou teratogenní aktivitu u zvířat, ale způsobovaly snížení průtoku krve pupeční šňůrou, retardaci růstu, sníženou osifikaci a zvýšený počet úmrtí plodu a poporodních úmrtí. Strana 5 (celkem 11)
Kojení: Koncentrace metoprololu v mléku je přibližně třikrát vyšší než koncentrace v plazmě matky. Třebaže riziko nepříznivých účinků u kojených dětí po podání terapeutické dávky léčivého přípravku se zdá být malé (s výjimkou případů se slabou metabolickou kapacitou), měly by být kojené děti sledovány z hlediska možného betablokujícího účinku. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje EGILOK SUCC má malý nebo střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacient by měl před řízením nebo obsluhováním strojů věnovat pozornost tomu, jaký vliv na něj metoprolol má, neboť v průběhu léčby metoprololem se může objevit závrať a únava. V případě současného požití alkoholu nebo po změně na jiný léčivý přípravek mohou být tyto účinky zvýšeny. 4.8 Nežádoucí účinky Níže uvedené nežádoucí účinky se objevily v souvislosti s klinickými pokusy nebo při klinickém použití, zejména při použití tablet obsahujících metoprololi tartras. V mnoha případech příčinná souvislost s metoprololem nebyla potvrzena. Frekvence nežádoucích účinků je definována podle MedDra. Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté ( 1/10) Časté 1/100 až <1/10 Méně časté 1/1000 až <1/100 Vzácné 1/10 000 až <1/1000 Velmi vzácné (<1/10 000), neznámé (z dostupných údajů nelze určit) Trombocytope nie, leukopenie Endokrinní Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické Poruchy nervového systému Poruchy oka Závrať, bolest hlavy Přibývání na tělesné hmotnosti Deprese, problémy s koncentrací, ospalost nebo nespavost, noční můry Parestézie Zhoršení latentního diabetes mellitus Nervozita, úzkost Poruchy vidění, suchost nebo podráždění očí, konjunktivitid a Zapomnětlivos t nebo paměti, zmatenost, halucinace, změny osobnosti (např. změny nálady) Strana 6 (celkem 11)
Poruchy ucha a labyrintu Srdeční Cévní Respirační, hrudní a mediastinální Gastrointestiná lní Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Zřetelný pokles krevního tlaku a ortostatická hypotenze, velmi vzácně se synkopou Bradykardie, posturální (velmi vzácně spojené se synkopou), palpitace Studené ruce a nohy Funkční dušnost Nauzea, bolest břicha, průjem, zácpa Přechodná exacerbace symptomů srdečního selhání, atrioventrikulá rní blok I.stupně, bolest v hrudi (v předsrdeční oblasti) Bronchospasm us Zvracení Vyrážka (ve formě psoriasiformní kopřivky a dystrofických kožních lézí), zvýšené pocení Svalové spasmy Funkční srdeční symptomy, arytmie, vedení Rýma Suchost v ústech Abnormální funkční jaterní testy Vypadávání vlasů Impotence a jiné sexuální dysfunkce, plastická indurace Tinnitus, sluchu Nekróza u pacientů s vážnou poruchou periferního oběhu předcházející léčbě, exacerbace claudicatio intermittens nebo Raynaudova syndromu Poruchy chuti Hepatitida Lehké reakce přecitlivělosti, exacerbace psoriázy, nová manifestace psoriázy, kožní změny podobné psoriáze Artralgie, svalová slabost Strana 7 (celkem 11)
Celkové a reakce v místě aplikace Únava Edém penisu (Peyronieova nemoc) Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Příznaky: Předávkování metoprololem může způsobit závažnou hypotenzi, sinus bradykardii, atrioventrikulární blok, srdeční selhání, kardiogenní šok, srdeční zástavu, bronchospasmus, ztrátu vědomí (až koma), nauzeu, zvracení nebo cyanózu. K exacerbaci symptomů může dojít při současném užití alkoholu, antihypertenziv, chinidinu nebo barbiturátů. První známky předávkování se objeví mezi 20 minutami až 2 hodinami po užití přípravku. Opatření: V případě potřeby podání aktivního uhlí nebo výplach žaludku. Dojde-li k závažné hypotenzi, bradykardii nebo riziku srdečního selhání, musí být pacientovi podány beta 1 agonisté (např. prenalterol) intravenózně v intervalu 2-5 minut nebo kontinuální infúzí do dosažení požadovaného účinku. Není-li k dispozici selektivní beta 1 agonista, může se použít dopamin. K blokádě nervus vagus je možné použít atropinsulfát (0,5-2,0 mg intravenózně). Nedojde-li k dosažení požadovaného účinku, může být použita jiná sympatomimetická látka, např. dobutamin nebo noradrenalin. Pacientovi může být také podáno 1-10 mg glukagonu. Možná bude potřeba zavedení kardiostimulátoru. K prevenci bronchospasmu může být pacientovi podán beta 2 agonista. Upozornění! Dávky potřebné ke zvládnutí předávkování jsou mnohem vyšší než obvykle podávané terapeutické dávky, neboť betablokátory blokují betareceptory. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: selektivní betablokátory ATC kód: C07AB02 Metoprolol je beta-1 selektivní betablokátor, tzn., že blokuje beta-1 srdeční receptory při významně nižších dávkách než je potřebné k blokádě beta-2 receptorů. Metoprolol vykazuje pouze nevýznamný membránový stabilizační účinek a nemá žádný agonistický účinek. Metoprolol snižuje nebo blokuje stimulační účinek katecholaminů na srdce (uvolňovaných zejména Strana 8 (celkem 11)
při fyzickém nebo mentálním stresu). Metoprolol snižuje tachykardii, srdeční výkon a kontraktilitu a krevní tlak. Plazmatická koncentrace a účinek (beta-1 blokující) tablet s prodlouženým uvolňováním obsahujících metoprololi succinas jsou distribuovány během dne rovnoměrněji než při užití tradiční formy tablet s beta-1 selektivními betablokátory. Neboť plazmatická koncentrace je stabilní, klinická beta-1 selektivita je lepší než při užití tradičních tablet s beta-1 selektivními betablokátory. Riziko nežádoucích účinků spojených s maximální koncentrací je také minimální (např. bradykardie nebo slabost končetin). V případě potřeby může být metoprolol podáván pacientům se symptomy obstrukčního plicního onemocnění současně s beta-2 agonisty. Účinek na srdeční selhání: Studie MERIT-HF (3991 NYHA II-IV pacientů, ejekční frakce 40 %), ve které byl metoprolol kombinován se standardní terapií srdečního selhání (tj. s diuretiky, s ACE inhibitory nebo v případě pacientovy intolerance ACE inhibitorů s hydralazinem, s dlouhodobě účinnými nitráty nebo s angiotensin-ii receptorovými agonisty a, v případě potřeby, se srdečními glykosidy) vykazovala např. snížení celkové mortality o 34 % (p=0,0062 (přiměřený); p=0,00009 (zanedbatelný)). Mortalita (nehledě na příčinu) ve skupině s metoprololem byla 145 (7,2 % pacientů za rok) oproti 217 (11 %) ve skupině s placebem, s relativním rizikem 0,66 [95 % CI 0,53-0,81]. Pediatrická populace Ve 4týdenní studii bylo u 144 pediatrických pacientů (ve věku 6 až 16 let) s primární esenciální hypertenzí prokázáno, že podávání metoprololu vedlo ke snížení systolického krevního tlaku o 5,2 mmhg při dávce metoprololu 0,2 mg/kg (p=0,145), o 7,7 mmhg při dávce 1,0 mg/kg (p=0,027) a o 6,3 mmhg při dávce 2,0 mg/kg (p=0,049), s maximální dávkou 200 mg/den, ve srovnání s placebem, kde došlo ke snížení systolického krevního tlaku o 1,9 mmhg. Diastolický krevní tlak poklesl o 3,1 (p=0,655), 4,9 (p=0,280), 7,5 (p=0,017) a o 2,1 mmhg, v uvedeném pořadí. V závislosti na věku, Tannerově stupni hypertenze nebo rase nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve snížení krevního tlaku. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce: Metoprolol se úplně absorbuje po perorálním podání. Vlivem významného prvního metabolismu metoprololu je systémová dostupnost po jednorázové perorální dávce 50 %. Biologická dostupnost tablet s prodlouženým uvolňováním je ve srovnání s konvenční lékovou formou (tableta) snížena o 20-30 %, ale to nemá významný vliv na klinickou účinnost, neboť plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) je v obou případech shodná. Jen malá část metoprololu (přibližně 5-10 %) se váže na plazmatické bílkoviny. Každá tableta s prodlouženým uvolňováním s metoprololi succinas obsahuje velké množství pelet s obsahem metoprololi succinas s kontrolovaným uvolňováním. Každá peleta je potažena vrstvou polymeru, která řídí rychlost uvolňování metoprololu. Tableta s prodlouženým uvolňováním se rychle rozpadá a granule s kontrolovaným uvolňováním se rozptýlí v gastrointestinálním traktu, kde uvolňují průběžně metoprolol po dobu 20 hodin. Poločas eliminace metoprololu je v průměru 3,5 hodiny (viz odstavec Biotransformace a eliminace). Po jedné denní dávce dosáhne maximum plazmatické koncentrace metoprololu přibližně dvakrát nejnižší úrovně. Biotransformace a eliminace: Metoprolol je metabolizován oxidací v játrech. Tři známé hlavní metabolity nevykazovaly klinicky významný betablokující účinek. Metoprolol je metabolizován primárně, ale ne pouze, jaterním enzymem cytochromem (CYP) 2D6. Vzhledem k mnohotvárnosti genu CYP 2D6 je rychlost přeměny individuální. Osoby s nízkou metabolickou kapacitou (přibližně 7 až 8 %) vykazují vyšší plazmatickou koncentraci a pomalejší eliminaci než osoby s dobrou metabolickou kapacitou. Přesto jsou plazmatické koncentrace stabilní a Strana 9 (celkem 11)
individuálně opakovatelné. Více než 95 % perorální dávky se vylučuje močí. Přibližně 5 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě, v ojedinělých případech je to až 30 %. Poločas eliminace metoprololu v plazmě je v průměru 3,5 hodiny (s variabilitou 1-9 hodin). Celková clearance je asi 1 l/min. Farmakokinetika metoprololu u starších lidí se výrazně neliší od mladší populace. U pacientů s poškozenou funkcí ledvin je biologická dostupnost a eliminace metoprololu normální. Přesto je ale eliminace jeho metabolitů snížena. Významná kumulace metabolitů byla pozorována u pacientů s glomerulární filtrační rychlostí menší než 5 ml/min. Akumulace metabolitů nepotencuje betablokující účinek metoprololu. U pacientů s cirhózou jater může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti metoprololu a ke snížení celkové clearance. Nicméně toto zvýšení je klinicky významné pouze u pacientů s vážným poškozením jaterních funkcí nebo s portokavální anastomózou. U pacientů s portokavální anastomózou je totální clearance přibližně 0,3 l/min a hodnoty AUC jsou přibližně šestkrát větší než u zdravých jedinců. Pediatrická populace Farmakokinetický profil metoprololu u pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 6 17 let je podobný profilu popsanému výše u dospělých. Zdánlivá perorální clearance metoprololu (CL/F) stoupá lineárně s tělesnou hmotností. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Nejsou k dispozici žádné další relevantní předklinické údaje, než již zmiňované údaje uvedené v jiných odstavcích tohoto textu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa Methylcelulosa Kukuřičný škrob Glycerol Ethylcelulosa Magnesium-stearát Potah tablety: Mikrokrystalická celulosa Hypromelosa Kyselina stearová Oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Neuchovávejte při teplotě nad 30 C. Strana 10 (celkem 11)
6.5 Druh obalu a obsah balení Blistr (PVC-PE-PVdC/Al) Velikosti balení: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 98 a 100 tablet s prodlouženým uvolňováním. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EGIS Pharmaceutical PLC H-1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Madarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EGILOK SUCC 25 mg: 58/458/08-C EGILOK SUCC 50 mg: 58/459/08-C EGILOK SUCC 100 mg: 58/460/08-C EGILOK SUCC 200 mg: 58/461/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 13.8.2008 Datum prodloužení registrace: 11.6.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU 11.6.2014 Strana 11 (celkem 11)