Radioterapie vs radikální operace u lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty. U koho a kdy je která léčba optimální? Dalibor Pacík Souhrn Karcinom prostaty jako jeden z nejčastějších zhoubných nádorů a příčina smrti u mužů, představuje vysoce závažný medicínský, ale i společenský a ekonomický problém. Diagnostika a následná léčba jak kurativní, tak léčba pokročilých stádií, včetně jejich komplikací - je proces, který je velmi náročný. Jednak pro pacienty, protože zejména časná detekce CaP se týká obrovské cílové skupiny mužů, jednak pro zdravotnictví, protože stále rostoucí incidence a prevalence CaP klade na systém nesmírné nároky organizační, personální a v neposlední řadě i ekonomické. Není možno říci, jaká je optimální léčba KP, protože onemocnění představuje velmi heterogenní skupinu, ale je třeba se pokusit odpovědět na otázku, jaká je optimální léčba u konkrétního pacienta a zda vzhledem ke stádiu onemocnění je ta která léčebná modalita možná a hlavně smysluplná. Autor se zaměřil na karcinom prostaty podle jednotlivých stádií a rizikových skupin a hodnotí možnosti provedení a výsledky jednotlivých léčebných modalit radikální operace a radioterapie. Summary Klíčová slova Karcinom prostaty, radikální prostatektomie, radioterapie Key Words Úvod Karcinom prostaty (KP) je v současné době považován za jeden z hlavních medicínských problémů týkajících se mužské populace. Představuje nejen zdravotní, ale i společenský a ekonomický problém. Incidence onemocnění v České republice se zvýšila z 2 228 nových případů v roce 1995 (tj. 45,6/100 000 mužů; mortalita 25,2/100000 ) na 6 771 nových případů v roce 2010 (tj. 131,0/100 000 mužů; mortalita 28,4/100000 ). Nárůst incidence za toto období činí 187,2 %, ale nárůst mortality za stejné období byl pouze 12,7%.(1) Kromě celkového dramatického nárůstu incidence dochází i k posunu detekce KP směrem k mladším věkovým kategoriím. To je dáno především zavedením vyšetřování prostatického specifického antigenu (PSA) do rutinní klinické praxe a v posledních letech i změnami strategie provádění biopsií prostaty. Ty jsou indikovány při nižších hladinách PSA a je i vyšší počet odebíraných vzorků. To vede v řadě případů k časnější detekci KP a k nárůstu počtu pacientů s lokalizovaným onemocněním tedy pacientů, u kterých můžeme volit postup s kurativním záměrem. Z hlediska řešení KP je základním problémem rozlišení karcinomů signifikantních (tedy těch, které pacienta ohrozí na životě svou progresí) a nesignifikantních (kdy pacient zemře s karcinomem prostaty, ale ne na něj). Z tohoto pohledu stojíme v řadě případů před otázkou: koho vůbec léčit a pokud ano, jak léčit. V případě lokalizovaného nebo lokálně pokročilého KP má dnes pacient v zásadě 3 možnosti konzervativní postup kdy se může jednat o tzv. aktivní sledování ( active surveillance ), kdy odkládáme radikální řešení, nebo o pozorné vyčkávání (WW = watchfull waiting ), kdy počítáme až s nasazením paliativní léčby ve chvíli prokázané progrese nádoru. Dalšími variantami jsou operační řešení
nebo radioterapie. Při volbě léčebné modality je nutno vždy postupovat individuálně a vždy je třeba zvážit tyto faktory: - stádium nádorového onemocnění - věk pacienta a předpokládaná délka životní exspektace - jeho celkový zdravotní stav - komplikace a rizika jednotlivých léčebných modalit - přání a názor dokonale informovaného pacienta Není možno říci, jaká je optimální léčba KP, protože onemocnění představuje velmi heterogenní skupinu, ale je třeba se pokusit odpovědět na otázku, jaká je optimální léčba u konkrétního pacienta a zda vzhledem ke stádiu onemocnění je ta která léčebná modalita možná a hlavně smysluplná. Pacienti s lokalizovaným KP s nízkým rizikem: ct1-t2a a GS 2-6 a PSA < 10 ng/ml Tito pacienti by měli být informováni o výsledcích dvou randomizovaných studií srovnávajících RRP a WW u lokalizovaného CaP. Ve studi SPCG-4 byla během 15letého sledování prokázána statisticky významně vyšší úmrtnost způsobená KP u skupiny WW ve srovnání se skupinou RAPE (20,7 % ku 14,6 %), U mužů mladších 65 let byl tento rozdíl v úmrtnosti ještě významnější. Studie prokazuje, že provedení RAPE vede ke snížení rizika úmrtí na KP. (2) Naproti tomu analýza podskupin ve studii PIVOT nepotvrdila signifikantní redukci celkové mortality.(3) Pacienti s KP ve stádiu T1a-T1b incidentální nádory do 5% (T1a) a nad 5% (T1b) nádorové tkáně v histologickém preparátu po TURP/PE. Švédská studie hodnotící registr 23 288 mužů s incidentálními KP ukázala 10letou KP mortalitu 26,6%, nejsou však k dispozici detaily hodnot PSA a GS ani zastoupení stádií T1a/T1b. (4) Jiné starší studie ukázaly, že u nádorů T1a došlo k progresi v 5% po 5 letech a cca v 50% po 10-13 letech. Je tedy zřejmé, že mladší pacienti s expektací života > 15 let jsou reálně ohroženi progresí onemocnění. U pacientů s T1b nálezem lze očekávat progresi onemocnění již v průběhu 5 let a těmto pacientům, pokud mají expektaci života delší než 10 let bychom měli nabídnout RAPE.(5) Předchozí operace prostaty pro BPH (většinou TURP) RAPE neznemožňuje, ale určitě ji činí obtížnější a tedy i potencionálně komplikovanější. Zde se doporučuje vyčkat alespoň 12 týdnů. Byl navržen prediktivní model, který zahrnuje hodnoty PSA před a po operaci a GS po operaci pro BPH. Model má prediktivní přesnost 83,2% pro odhad zbytkového nádoru a 87,5% pro odhad biochemické progrese, ale potřebuje ještě externí validace před tím, než může být použit v klinické praxi.(4) Systematické biopsie zbytku prostaty mohou být užitečné při detekci reziduálního nádoru a ke zjištění jeho přesnější klasifikace Stádium T1c a T2 KP Klinicky nemanifestní tumor, který lze identifikovat punkční biopsií na základě patologického nálezu při vyšetření PSA (ct1c) se stal v současnosti nejrozšířenějším typem KP. U jednotlivého pacienta je obtížné rozlišit mezi klinicky nesignifikantním a život ohrožujícím KP. Většina prací uvádí, že ct1c nádory jsou většinou signifikantní a neměly by být podléčeny, protože až 30% ct1c nádorů jsou lokálně pokročilé v definitivním histopatologickém vyšetření.(6) Podíl nesignifikantních nádorů se pohybuje mezi 11-16%. (7,8) Byly určité obavy, že zvýšení počtu biopsií může nést riziko detekce vyššího počtu nesignifikantních KP, nicméně nedávné studie ukázaly, že zvýšení počtu odebíraných biopsií na 12 a více nezvyšuje počet detekovaných nesignifikantních nádorů. (9) Hlavním problémem je, jak rozpoznat ty nádory, které nepotřebují RAPE. Bioptické nálezy a PSA poměr jsou užitečné při predikci nesignifikantních onemocnění.(10) Důležitou pomůckou v klinické praxi jsou Partinovy nomogramy, pomocí nichž můžeme odhadnout konečné patologické stádium a které tak mohou usnadnit výběr pacientů, kteří vyžadují chirurgickou léčbu.(11) Někteří autoři doporučují využít informace z biopsie počet vzorků s CaP a procento postižení jednotlivých
vzorků.(12) Pokud je detekce KP pouze v jednom nebo několika málo vzorcích a procento postižení jednotlivých vzorků je nízké, je šance na detekci nesignifikantního KP vyšší, zejména pokud je současně nízká hodnota GS.(13) U takových pacientů se nabízí možnost aktivního sledování. Obecně platí, že RAPE by měla být u pacientů s nádory T1c doporučena s ohledem na to, že u řady z nich se jedná o signifikantní onemocnění. Pacientům ve stádiu ct2 s očekávanpu délkou života 10 let by měla být rovněž nabídnuta RAPE, protože u neléčených pacientů dojde k progresi onemocnění po 5 letech v 35-55%. Pokud u low-grade karcinomu T2 zvažujeme aktivní sledování, je třeba myslet i na to, že předoperační hodnota gradingu tumoru z punkční biopsie nemusí být spolehlivá.(14) Rozšířená pánevní lymfadenektomie není u lokalizovaného CaP s nízkým rizikem nutná, protože riziko postižení LU nepřesahuje 5%. (15) Pacienti s lokalizovaným KP se středním rizikem: ct2b-t2c nebo GS 7 nebo PSA 10-20 ng/ml Tito pacienti by měli být rovněž informováni o výsledcích studií SPCG-4 a PIVOT. Pro tuto skupinu pacientů je RAPE jediným doporučeným léčebným standardem za předpokladu expektace života > 10 let. Prognóza je dobrá, pokud je tumor ohraničený na prostatu při patologickém vyšetření. Metoda WW může být u některých pacientů s lokalizovaným onemocněním se středním rizikem použita, nicméně, pokud je nádor hmatný nebo viditelný při zobrazovacích vyšetřeních, je nutno očekávat progresi onemocnění u většiny pacientů. Medián do progrese u neléčených pacientů stádia T2 se udává 6-10 let. U stádia T2b je progrese udávána až v 70% během 5 let.(16) Tato fakta jsou podpořena výsledky některých velkých klinických studií, které srovnávaly výsledky léčby T2 KP jednak RAPE jednak WW. Výsledky ukázaly signifikantní snížení KP specifické mortality ve prospěch RAPE. (2,3) elnd by měla být provedena, pokud odhad postižení LU je vyšší než 5% (15) Onkologické výsledky RAPE u KP s nízkým a středním rizikem Studie Počet pacientů RAPE (rok) FU (měs.) 10-let PSA-FS 10-let CSS 15-let CSS Isbarn et al. (2009) (17) 436 92-97 122 60 94 Roehl et al. (2004) (18) 3478 83-03 65 68 97 Han et al. (2001) (19) 2404 82-99 75 74 96 90 Hull et al. (2002) (20) 1000 83-98 53 75 98 Porter et al. (2006) (21) 752 54-94 137 71 96 91 U lokalizovaných KP není ve většině případů problém s indikací radikálního operačního řešení. Limitujícími faktory jsou možnosti pracoviště, kde je pacient léčen, schopnost konkrétního pacienta operaci podstoupit z hlediska jeho celkového stavu a v neposlední řadě i volba léčebného postupu ze strany poučeného pacienta.
Poněkud rozporuplnější je otázka postavení radikální prostatektomie u lokálně pokročilého KP. Podle definice je lokálně pokročilý KP nádor prorůstající pouzdrem prostaty do periprostatické tkáně, do semenných váčků, uretry nebo hrdla močového měchýře bez klinicky přítomných vzdálených nebo uzlinových metastáz (ct3-4n0m0). Jedná se o heterogenní skupinu s poměrně špatnou prognózou, kdy většina urologů neindikuje radikální operační řešení jako předem odsouzené k neúspěchu. Je tomu ale skutečně vždy tak? Pacienti s lokalizovaným a lokálně pokročilým KP s vysokým rizikem: ct3a nebo GS 8-10 nebo PSA > 20 ng/ml Díky širokému užití PSA v diagnostice KP došlo k výrazné migraci jak stádií tak i diferenciace detekovaných nádorů, kdy více než 90%mužů má v současné době diagnostikované lokalizované onemocnění.(11). Navzdory těmto trendům 20-35 % pacientů s nově detekovaným KP je klasifikováno jako vysoce rizikoví, jednak díky PSA>20 ng/ml, GS>8 nebo pokročilému klinickému stádiu.(22) Tito pacienti mají riziko biochemické recidivy, nutnosti další terapie, metastatické progrese a úmrtí na KP. Na druhou stranu ne všichni vysoce rizikoví pacienti mají stejně špatnou prognózu po RAPE.(23) Není žádný konsensus ohledně optimální léčby pacientů s vysoce rizikovým KP. Rozhodnutí zda zvolíme RAPE jako metodu volby by mělo být založeno na co nejlepších klinických nálezech (malý objem nádoru, vyloučení fixace nádoru k pánevní stěně, vyloučení infiltrace svěrače apod). Postup by měl být projednán v rámci multidisciplinárního týmu (urolog, klinický onkolog, radiační onkolog, radiolog, patolog) a teprve po zvážení benefitu a vedlejších efektů všech použitelných léčebných modalit je možno diskutovat s pacientem další postup s ohledem na jeho individuální přístup. Stádium ct3a je definováno jako KP penetrující prostatickou kapsulu. Chirurgické řešení onemocnění v tomto stádiu nebylo v minulosti preferováno, především proto, že bylo riziko pozitivních chirurgických okrajů, postižení LU a/nebo vzdálené diseminace. (24,25) Existují randomizované studie hodnotící radioterapii v kombinaci s ADT ve srovnání se samotnou radioterapií, které prokázaly jasnou výhodu kombinované léčby ale žádná studie neprokázala výhodu kombinované léčby ve srovnání s RAPE.(26) Analýzu i srovnání studií komplikuje různý podíl pacientů s následnou léčbou. Výsledky ukazují 10leté přežití bez biochemické recidivy u 43-51,1 % pacientů a 10leté nádorově specifické přežití u 57-92 % sledovaných pacientů. U 56-78 % však byla nutná další onkologická léčba v podobě radioterapie nebo hormonální terapie.(27,28,29) Jedním z významných argumentů podporujících indikaci chirurgického řešení u těchto pacientů je 13-27% pravděpodobnost klinického nadhodnocení rozsahu onemocnění, kdy je výsledný nádor při definitivním patologickém zhodnocení ohraničený na žlázu (pt2).(30,31,32) Při analýze výsledků se zdá, že u vybraných pacientů, zvláště s nádorem ct3a a s příznivou hodnotou GS ( < 7), lze dosáhnout velmi dobrých výsledků samotnou radikální prostatektomií jako monoterapií. U špatně diferencovaných nádorů je nutno počítat s nezbytností multimodálního přístupu.(33) Celkové a tumor specifické přežití u lokálně pokročilého CaP studie Počty pacientů FU (median) BPFS 5 let BPFS 10 let BPFS 15 let CSS 5 let CSS 10 let CSS 15 let Gerber et al. (1997) (49) 242 26 měsíců ----- ----- ------- 85 57 ----- Ward et al. (2005) (53) 841 10.3 roku 58 (PSA >0.4) 43 38 95 90 79
Hsu et al. (2007) (54) 200 70.6 měsíců (pouze ct3a) 59.5 (PSA > 0.2) 51.1 ------- 99 92 ------ BPFS = biochemical progression-free survival Problémem zůstává výběr pacientů před operací. Nomogramy zahrnující PSA, T a GS mohou být užitečné při predikci patologického stadia onemocnění Partinovy nomogramy. (11,34) Kromě toho zobrazení LU (CT), SV (NMR) nebo punkční biopsie uzlin nebo SV mohou pomoci při identifikaci těch pacientů, kteří by z chirurgického postupu neprofitovali. (28) Provádění RAPE u klinického karcinomu T3 vyžaduje dostatečnou chirurgickou erudici, která umožní udržet přijatelnou míru morbidity. To souvisí s požadavkem na koncentraci pacientů s lokálně pokročilými KP do specializovaných center, kde právě dostatečná celková chirurgická erudice a zkušenost může vést ke snížení operační morbidity a ke zlepšení funkčních výsledků po RAPE u KP klinického stádia T3. (29) Bylo prokázáno, že kontinence může být zachována ve většině případů a u vybraných případů může být zachována i potence.(35) GS 8-10 Ačkoliv většina špatně diferencovaných tumorů penetruje mimo prostatu, četnost onemocnění ohraničeného na prostatu je 26-31%. Pacienti se špatně diferencovanými tumory ohraničenými na prostatu při histopatologickém vyšetření mají stále dobrou prognózu po RAPE. Kromě toho až jedna třetina pacientů s biopsií GS>8 může ve skutečnosti mít v definitivním hodnocení preparátu GS<7 s lepšími prognostickými charakteristikami. Hodnota PSA a procento pozitivních vzorků při biopsii prostaty může pomoci vybrat muže s high-grade karcinomem prostaty, kteří mohou s největší pravděpodobností profitovat z RAPE. (33) PSA >20 ng/ml Yossepowitch a kol. prezentovali výsledky RAPE jako monoterapie u mužů s PSA > 20ng/ml v souboru s většinou klinicky lokalizovaným tumorem. Zjistili četnost PSA recidivy 44%/5 let a 53%/10 let.(23) D Amico a kol zjistili, že muži s PSA>20ng/ml mají 50% riziko PSA progrese/5 let po RAPE.(36) Spahn a kol soubor 712 pacientů s PSA>20ng/ml: CSS 90%/10 let a 85%/15 let. Současně prokázali, že kombinace PSA > 20ng/ml + ct3 a/nebo GS 8-10 signifikantně snižuje CSS.(37) Pozdější subanalýza tohoto souboru (Gontoro a kol) 10 let CSS: PSA > 100 ng/ml = 80%; PSA, 50.1-100 ng/ml = 85%; PSA 20.1-50 ng/ml = 91%. Tyto výsledky jsou argumentem pro agresivní přístup s RAPE jako iniciálním krokem v léčbě.(38) Extenzivní LND by měla být provedena ve všech případech vysoce rizikového KP, protože pravděpodobnost pozitivních LU je v těchto případech 15-40%.(15) Pacienti s lokalizovaným KP s velmi vysokým rizikem: ct3b-t4no nebo jakékoliv T N1 Tito pacienti pokud nejsou léčeni mají obecně signifikantní riziko progrese onemocnění a úmrtí na KP. Nádory tohoto stádia mají dva specifické problémy. Jednak je to lokální kontrola nádoru, jednak léčba mikroskopických metastáz, které mohou být přítomné, ale nejsou detekovatelné dokud nedojde k progresi onemocnění. Johnstone a kol publikovali studii 72 pacientů po RAPE pro ct4 KP. Tito pacienti vykazovali lepší přežití, než pacienti léčení HT nebo RT samotnou a vykazovali srovnatelné přežití s pacienty léčenými kombinací HT+RT.(39) Jiná studie srovnává výsledky RAPE u vysoce rizikových KP ( T3-4 N0-1, N1, M1a). U pacientů s lokálně pokročilejším onemocněním byla vyšší spotřeba krevních derivátů, delší operační čas a častější výskyt lymfokély. Celkové přežití/css po 7 letech sledování bylo 76,69%/90,2% u pacientů s lokálně pokročilými stádii a 88,4%/99,3% u pacientů s lokalizovaným onemocněním.(40) Optimální léčebný postup často vyžaduje
multimodální přístup. Správná kombinace a načasování jednotlivých léčebných modalit by měla diskutována v rámci multidisciplinárního týmu a indikace by měla být přísně individuální. Kombinace RAPE a časné adjuvantní HT u pn+kp vedla k dosažení 10letého CSS 80%. (41,42) Většina urologů není ochotna pokračovat v operaci poté co je peroperačně zjištěno postižení LU. Nicméně retrospektivní studie ukázaly signifikantní zlepšení CSS i OS u pacientů po RAPE ve srovnání s těmi u kterých bylo od výkonu upuštěno pro detekci postižení LU. Tyto výsledky ukazují, že RAPE může přinášet prospěch ve smyslu zlepšení přežití a neprovedení RAPE pro nález postižení LU nemusí být odůvodnitelné. Nálezy z klinických studií podporují postavení RAPE jako důležité součásti multimodálního přístupu k N+KP.(43) Komplikace RAPE Komplikace Četnost Perioperační úmrtí 0,0 2,1 Signifikantní krvácení 1,0 11,5 Poranění rekta 0,0 5,4 Hluboká žilní trombóza 0,0 8,3 Plicní embolie 0,8 7,7 lymfokéla 1,0 3,0 Močová píštěl 0,3 15,4 Mírná stress inkontinence 4,0 50,0 Závažná stress inkontinence 0,0 15,4 impotence 29,0 100,0 striktura hrdla měchýře 0,5 14,6 Ureterální obstrukce 0,0 0,7 Striktura uretry 2,0 9,0 Závěry a doporučení EAU pro RAPE Indikované Pacienti s lokalizovaným KP s nízkým a středním rizikem Stupeň (ct1a-t2b/gs 2-7/PSA<20ng/ml/expaktace života>10let 1b Možné Pacienti se stádiem onemocnění T1a a expektací života>15 let nebo GS 7 3 Vybraní pacienti s lokalizovaným KP o malém objemu s vysokým rizikem (ct3a nebo GS 8-10 nebo PSA>20ng/ml 3 Pečlivě vybraní pacienti s KP s velmi vysokým rizikem (ct3b-t4 N0 nebo jakékoliv T N1) v rámci multimodálního Přístupu Krátkodobá (3 měsíce) nebo dlouhodobá (9 měsíců) neoadjuvantní LHRH terapie není doporučena v léčbě stádií T1-T2 CaP 1a O nervy šetřící postupy bychom se měli snažit u pacientů se zachovalou erektilní funkcí s nízkým rizikem extrakapsulární penetrace KP 3 doporučení 3
(T1c, GS<7ng/ml a PSA < 10 ng/ml nebo dle Partinových nomogramů) O jednostranné zachování NC svazků se můžeme pokusit u stádií T2a-T3a 4 Léčba ozářením (radioterapie - RT) RT představuje excelentní terapeutickou možnost pro celou řadu mužů s KP. Je lepší alternativou pro muže, který je starší a jehož šance na definitivní vyléčení operací jsou nižší. Tímto způsobem jsou kandidáti této léčby "negativně vyselektováni" a patří sem především starší muži, v horším celkovém zdravotním stavu, pro které by operace představovala nepřiměřené riziko, muži, jejichž KP se stal lokálně pokročilým a v tomto stadiu lokálně chirurgicky neodstranitelným, a samozřejmě muži, kteří rizika operace prostě podstoupit nechtějí. Největší výhodou radioterapie je, že se nejedná o operaci, největší nevýhodou (zejména u mladšího pacienta) je to, že schopnost vyléčit nádor nemusí být trvalá. Výskyt nežádoucích účinků je méně závislý na lékaři provádějícím terapii při dodržení všech principů a metodiky léčby a vybavení odpovídající technologií. Otázkou je ovšem volba léčby u muže, který spadá někam mezi tyto dvě krajní skupiny, do jakési "šedé zóny" a může být potencionálním kandidátem jak operace, tak radioterapie. Zde je nepochybně nezbytné zvážit znovu všechna fakta, možný scénář horšího výsledného efektu, který se může dostavit - co když po operaci bude pacient bez nádoru, ale s trvalými komplikacemi, nebo co když po prodělané RT bude zprvu bez obtíží, ale s trvale rostoucím PSA ukazujícím na recidivu nádoru - která varianta (a k oběma může dojít) by byla přijatelnější? Důležitou a logickou otázkou je také otázka kombinované léčby. RAPE po neúspěšné RT je provázena rizikem komplikací s velmi spornou šancí na trvalé vyléčení. RT po RAPE je u určité skupiny pacientů (s nepříznivými charakteristikami nádoru a známkami, že lokálně bohužel zůstal po operaci stále přítomný nádor) indikována. Bylo prokázáno, že úspěšnost léčby je závislá na výši dávky ozáření (čím větší dávka, tím větší pravděpodobnost úspěšné léčby, ale také tím vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků). Pokrok současných technologií (zobrazení, počítačová kalkulace dávky, specifické zastínění...) umožnil zdokonalit současnou RT ve smyslu přesného ozáření nádoru vysokou dávkou, a přitom šetření okolních tkání. Tvar prostaty je individuálně velmi rozdílný a individualizace kalkulace dávky ozáření je naprosto nezbytná. Není předmětem tohoto sdělení zabývat se technologiemi a vlastním prováděním RT to je v kompetenci radiačního onkologa.. V této oblasti jenom několik poznámek, které se týkají urologa, jako nositele odpovědnosti za celkovou léčbu karcinomu prostaty. Neadjuvantní a adjuvantní hormonální terapie v kombinaci s RT Některé randomizované studie jasně ukázaly, že u některých pacientů s nemetastatickým KP je samotná RT méně účinná ve srovnání s kombinací RT + ADT Studie EORTC 22863 415 pacientů s T1-2 GS/T3-4 N0M0 + jakékoliv G. Srovnání RT vs RT+ADT(LHRH + AA). ADT byla zahájeena současně s RT. RT 50Gy (pánev) + 20Gy(prostata). Přežití (med. 66 měsíců) RT+ADT: 78%; RT: 62%. 10 leté OS/PFS RT+ADT: 58,1%/47,7%; RT: 39,8%./22,7%. Kardiovaskulární mortalita 11,1% vs 8,2%.(44) Studie RTOG 8531: 8531 pacientů T3-4 N0-1 M0 nebo pt3 po RAPE. ADT(LHRH) byla zahájena týden před ukončením RT a pokračovala do relapsu CaP(skupina I), nebo byla zahájena při progresi(skupina II). Skupina I: 15% po RAPE, 14% N1; skupina II: 29% po RAPE, 26% N1. RT: 45Gy páne+ 20-25Gy prostat/lůžko.10 let OS: I 49%; II 39%. (45)
Studie RTOG 86-10: 471 pacientů s KP T2-4 N0-X M0. ADT(LHRH+AA) byla zahájena 2 měsíce před RT a pokračovala do ukončení RT(I) nebo zahájení při relapsu KP(II). RT: 45Gy( pánev) + 20-25Gy(prostata). 10 let OS: 43%(I) vs 34%(II); 10 let tumor specifická mortalita: 23%(I) vs 36%(II). Nebyl signifikantní rozdíl v četnosti kardiovaskulárních komplikací.(46) Řada dalších klinických studií se zabývala především posuzováním optimálního načasování a doby trvání neoadjuvantrní/adjuvantní léčby -RTOG 94-08, EORTC 22991, EORTC-22961, Trans-Tasman Oncology Group (TROG), RTOG 94-13, RTOG 92-02. Výstupem z těchto studií jsou následující doporučení: KP s nízkým rizikem: RT s modulovanou intenzitou s eskalací dávky bez ADT. Alternativou může být brachyterapie KP se středním rizikem: pacienti, u kterých je možná ADT IMRT v kombinaci s ADT (4-6 měsíců. U pacientů, kterým nelze aplikovat ADT (komorbidity, nesouhlas pro preferenci sexuální aktivity) IMRT (8OGy) nebo kombinace IMRT + brachyterapie. (47,48) KP s vysokým rizikem (T1-2 N0-X M0 s PSA>20ng/ml a/nebogs 8-10: krátkodobé podání ADT nemá vliv na OS. Je vysoké riziko relapsu mimo ozařovanou oblast a je tedy doporučen kombinovaný postup IMRT s eskalací dávky vč ozáření oblasti pánevní LU + dlouhodobá ADT. Délka trvání ADT se řídí podle WHO performance status, komorbidit a počtu špatných prognostických faktorů (ct > T2c; GS 8-10; PSA > 20 ng/ml) KP T3-4 N0-1 M0 - provedené studie potvrzují jednoznačný benefit kombinace RT a ADT ve srovnání s ADT samotnou. Kombinovaná léčba snižuje riziko úmrtí o 23% a riziko úmrtí na KP o 46%.(49,50) V jiné studii byla při mediánu sledování 7,6 roku tumor specifická mortalita 23,9% u ADT samotné a 11,9% u kombinované léčby, celková mortalita po 10 letech byla 39,4% u ADT a 29,6 u kombinace ADT + RT.(51) Pooperační ( adjuvantní) radioterapie (ART) po RAPE - stádium pt3, GS>7 a pozitivní chirurgické okraje (R1) jsou spojeny s rizikem lokální recidivy ve více než 50% během 5 let. (52,53) Některé prospektivní klinické studie se zabývaly přínosem ART po RAPE (EORTC 22911, ARO 96-02, SWOG 8794). Z jejich analýz rezultovalo doporučení pro postup u pacientů s pt3 KP s rizikovými faktory lokální progrese ( R1, ruptura kapsuly a /nebo invaze do SV s PSA<1ng/ml): 1. adjuvantní RT lůžka prostaty po restituci močových funkcí 2. klinické a biologické sledování se záchrannou RT před dosažením hodnoty PSA 0,5 ng/ml. (54,55,56,57,58,59) Odložená ( záchranná) radioterapie po RAPE (SRT) SRT nabízí možnost léčby u pacientů s perzistující nebo progredující hladinou PSA po RAPE. U více než 60% pacientů, kteří jsou zaléčení před dosažením hodnoty PSA 0,5 ng/ml je dosaženo nedetekovatelné hodnoty PSA a je tak šance přibližně 80% PFI během 5 let.(58,59) Rozhodnutí, zda zvolíme u vysoce rizikového pacienta s KP pt3-4n0m0 s nedetekovatelným PSA ART nebo vyčkáme indikce SRT je obtížné. V praxi by měl urolog pacienta před RAPE poučit o možnosti následné RT v případě přítomnosti rizikových faktorů progrese a pokud tato situace nastane, diskuse o volbě postupu a načasování další terapie by se měl účastnit i poučený pacient Toxicita radioterapie - pacient musí být poučen o možné urogenitální a gastrointestináloní toxicitě radioterapie Četnost projevů pozdní toxicity RT EORTC 22863(60) Toxicita Stupeň 2 Stupeň 3 Stupeň 4
GU cystitis 4,7 0,5 0 Haematuria 4,7 0 0 Striktura 4,7 1,3 1,0 inkontinence 4,7 0,5 0 Celková GU toxicita 12,4 2,3 1,0 GI proctitis 8,2 0 0 Chronický průjem 3,7 0 0 Střevní obstrukce 0,2 0,2 0 Celková GI toxicita 9,5 0,2 0 Otoky DKK 1,5 0 0 Celková toxicita 19,0 2,7 1,0 Pokud jde o erektilní funkce, poškození v souvislosti s RT je menší než u RAPE. Metaanalýzy studií prokázaly, že pravděpodobnoat zachování erektilní funkce po 1 roce od terapie je 0,76 po brachyterapii, 0,60 po kombinaci brachyterapie a EBRT, 0,55 po EBRT, 0,34 po nervy šetřící RAPE a 0,25 po standardní RAPE.(61) Je třeba zmínit i riziko indukce sekundárních malignit (rektum, močový měchýř) po RT, které bylo prokázáno v některých studiích, V retrospektivní studii hodnotící 30552 mužů po RT a 55552 mužů po RAPE bylo zjištěno 1,7x vyšší riziko vzniku karcinomu rekta ve skupině po RT a 2,34 x vyšší riziko vzniku karcinomu močového měchýře.(62,63) Doporučení EAU pro radioterapii s kurativním záměrem U lokalizovaného KP T1c-T2c N0M0: 3D-CRT s/bez IMRT, u mladého pacienta v případě, že není schopen nebo si nepřeje operační řešení 1b U vysoce rizikových pacientů je doporučena dlouhodobá ADT před a během RT s cílem prodloužit celkovém přežití. 2a U pacientů s lokálně pokročilým KP (T3-4 N0M0) je doporučena EBRT + dlouhodobá ADT 1b U pacientů s KP ct1-t2a, GS<7 (3+4), PSA<10ng/ml, objem prostaty<50ml, bez předchozí TURP s dobrým IPSS může být alternativou transperineální intersticiální brachyterapie s trvalou 2a implantací U pacientů s pt3 N0M0 může bezprostřední pooperační ozáření po RAPE prodloužit biochemický a klinický TFI, především v případech pozitivních chirurgických okrajů 1b U pacientů s pt2-3 N0M0 je indikovaná záchranná RT v případech perzistujícího PSA nebo při PSA relapsu, do hodnoty PSA 0,5 ng/ml. 3 U pacientů s lokálně pokročilým KP (T3-4 N0M0) kombinace konkomitantní a adjuvantní ADT v délce trvání 3 roky + EBRT u pacientů s WHO performance status 0-2 1b U podskupiny pacientů c KP T2c-T3 N0-X a GS 2-6 může být doporučena krátkodobá ADT před a během trvání RT 1b U pacientů s vysoce rizikovým KP ( c-pn1m0 bez závažných komorbidit) je doporučena pánevní EBRT + dlouhodobá ADT 2b Konsenzuální doporučené postupy v léčbě karcinomu prostaty (64) Léčba nízce rizikového (ct1-2a a GS 2-6 a PSA<10 ng/m)l a středně rizikového(ct2b-c a/nebo GS 7 a/nebopsa 0-20) KP
(léčba dle preference informovaného pacienta) 1.Radikální prostatektomie Operační přístupy: otevřená, laparoskopická, robotická Pacienti s expektací života nad 10 let Rozšířená pánevní LND ( obligatorně při PSA>10 ng/ml,gs7 nebo ct2b,c) V indikovaných případech nervy šetřící postupy 2.radioterapie s kurativním záměrem Teleradioterapie 3D konformní RT nebo IMRT RT s neoadjuvantní, konkomitantní či adjuvantní ADT, u pacientů s nízkým rizikem není nutná, u pacientů se středním rizikem krátkodobé režimy Brachyterapie intersticiální (dočasná nebo trvalá) Kombinovaná zevní RT a brachyterapie Protonová terapie nejsou data EBM 3.active surveillance (aktivní dozor) a watchful waiting (pečlivé sledování) aktivním sledování a odložená lokální léčba ct1-2a, PSA 10ng/ml, GS 2-6 zahájení léčby: progrese GS v rebiopsii(za 4-6 měsíců), PSADT<3 roky, známky lokální progrese důležité pro indikaci sledování PS, prognóza onemocnění Léčba vysoce rizikového KP (ct3 a/nebo GS 8-10 a/nebo PSA>20ng/ml (léčba dle preference informovaného pacienta, vždy je zvažována multimodální léčba, u chirurgické léčby je vhodná koncentrace do specializovaných center) Watchful waiting pouze u vybraných případů RT s neoadjuvantní, konkomitantní či adjuvantní ADT, ADT prolongovaná na 18 měsíců ( až 3 roky) RAPE s elnd ( zejména u ct3a s delší expektací života, nutné poučení o pravděpodobnosti následné multimodální léčby v závislosti na patologickém nálezu a dalším průběhu onemocnění. ADT u pacientů s vyšší hodnotou PSA(primárně monoterapie LHRH analog/antagonista nebo orchiektomie - Časná - Odložená - Kontinuální nebo intermitentní Indikace ADT v kombinaci s RT (neadjuvantní a konkomitantní ADT je lepší než čistá adjuvantní ADT Optimální dob Neoadjuvantní ADT optimální doba trvání 6-8 měsíců T2 NxM0, GS 8-10 T3-4 NxM0 GS 6-10 Adjuvantní ADT - optimální doba trvání 18 měsíců, u vysokorizikových tumorů až 3 roky T1-2 NxM0 GS>6 a PSA>10 ng/ml T3-4 NxM0
Tx N1 M0 Neoadjuvantní a konkomitantní ADT je lepší než čistá adjuvantní ADT Literatura: 1. www.svod.cz 2. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011 May;364(18):1708-17 3. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med. 2012 Jul 19;367(3):203-13. 4. Capitanio U, Scattoni V, Freschi M, et al. Radical prostatectomy for incidental (stage T1a-T1b) prostate cancer: analysis of predictors for residual disease and biochemical recurrence. Eur Urol 2008, Jul;54(1):118-25).. 5. Lowe BA, Listrom MB. Incidental carcinoma of the prostate: an analysis of the predictors of progression. J Urol 1988 Dec;140(6):1340-4. 6. Elgamal AA, Van Poppel HP, Van de Voorde WM, et al. Impalpable invisible stage T1c prostate cancer: characteristics and clinical relevance in 100 radical prostatectomy specimens-a different view. J Urol 1997 Jan;157(1):244-50. 7. Oesterling JE, Suman VJ, Zincke H, et al. PSA-detected (clinical stage T1c or B0) prostate cancer. Pathologically significant tumors. Urol Clin North Am 1993 Nov;20(4):687-93. 8. Epstein JI, Walsh PC, Brendler CB. Radical prostatectomy for impalpable prostate cancer: the Johns Hopkins experience with tumors found on transurethral resection (stages T1A and T1B) and on needle biopsy (stage T1C). J Urol 1994 Nov;152(5 Pt 2):1721-9.. 9. Singh H, Canto EI, Shariat SF, et al. Improved detection of clinically significant, curable prostate cancer with systematic 12-core biopsy. J Urol 2004 Mar;171(3):1089-92. 10. Epstein JI, Chan DW, Sokoll LJ, et al. Nonpalpable stage T1c prostate cancer: prediction of insignificant disease using free/total prostate specific antigen levels and needle biopsy findings. J Urol 1998 Dec;160(6 Pt 2):2407-11.. 11. Makarov DV, Trock BJ, Humphreys EB, et al. Updated nomogram to predict pathologic stage of prostate cancer given prostate-specific antigen level, clinical stage, and biopsy Gleason score (Partin tables) based on cases from 2000 to 2005. Urology 2007 un;69(6):1095-101. 12. D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Combination of preoperative PSA level, biopsy gleason score, percentage of positive biopsies and MRI T-stage to predict early PSA failure in men with clinically localized prostate cancer. Urology 2000 Apr;55(4):572-7.. 13. Epstein JI. Gleason score 2-4 adenocarcinoma of the prostate on needle biopsy: a diagnosis that should not be made. Am J Surg Pathol 2000 Apr;24(4):477-8. 14. Epstein JI, Steinberg GD. The significance of low-grade prostate cancer on needle biopsy. A radiál prostatectomy study of tumor grade, volume, and stage of the biopsied and multifocal tumor. Cancer 1990 Nov;66(9):1927-32. 15. Briganti A, Larcher A, Abdollah F, et al. Updated Nomogram Predicting Lymph Node Invasion in Patients with Prostate Cancer Undergoing Extended Pelvic Lymph Node Dissection: The Essential Importance of Percentage of Positive Cores. Eur Urol 2012 Mar;61(3):480-7. 16. Graversen PH, Nielsen KT, Gasser TC, et al. Radical prostatectomy versus expectant primary treatment in stages I and II prostatic cancer. A fifteen-year follow-up. Urology 1990 Dec;36(6):493-8.. 17. Isbarn H, Wanner M, Salomon G, et al. Long-term data on the survival of patients with prostate cancer treated with radical prostatectomy in the prostate-specific antigen era. BJU Int 2010 Jul;106(1):37-43. 18. Roehl KA, Han M, Ramos CG, et al. Cancer progression and survival rates following anatomical radical retropubic prostatectomy in 3,478 consecutive patients: long-term results. J Urol 2004 Sep;172(3):910-4. 19. Han M, Partin AW, Pound CR, et al. Long-term biochemical disease-free and cancer specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins experience. Urol Clin North Am 2001 Aug;28(3):555-65. 20. Hull GW, Rabbani F, Abbas F, et al. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002 Feb;167(2 Pt 1):528-34. 21. Porter CR, Kodama K, Gibbons RP, et al. 25-year prostate cancer control and survival outcomes: a 40-year radical prostatectomy single institution series. J Urol 2006 Aug;176(2):569-74.
22. Shao YH, Demissie K, Shih W, et al. Contemporary risk profile of prostate cancer in the United States. J Natl Cancer Inst 2009 Sep 16;101(18):1280-3.. 23. Yossepowitch O, Eggener SE, Bianco FJ Jr, et al. Radical prostatectomy for clinically localized, high risk prostate cancer: critical analysis of risk assessment methods. J Urol 2007 Aug;178(2):493-9;discussion 499. 24. Fallon B, Williams RD. Current options in the management of clinical stage C prostatic carcinoma. Urol Clin North Am 1990 Nov;17(4):853-66. 25. Boccon-Gibod L, Bertaccini A, Bono AV, et al. Management of locally advanced prostate cancer: a European Consensus. Int J Clin Pract 2003 Apr;57(3):187-94. 26. Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiati)on in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002 Jul;360(9327):103-6), 27. Gerber GS, Thisted RA, Chodak GW, et al. Results of radical prostatectomy in men with locally advanced prostate cancer: multi-institutional pooled analysis. Eur Urol 1997;32(4):385-90. 28. Van Poppel H, Ameye F, Oyen R, et al. Accuracy of combined computerized tomography and fine needle aspiration cytology in lymph node staging of localized prostatic carcinoma. J Urol 1994 May;151(5):1310-14. 29. Van Poppel H, Vekemans K, Da Pozzo L, et al. Radical prostatectomy for locally advanced prostate cancer: results of a feasibility study (EORTC 30001). Eur J Cancer 2006 May;42(8):1062-7. 30. WARD, JF., SLEZAK, JM., BLUTE, ML., BERGSTRALH, EJ., ZINCKE, H.Radicalprostatectomyforclinicallyadvanced (ct3) prostatecancersincethe advent ofprostate-specific antigen testing: 15-yearoutcome. BJU Int, 2005, 95, p. 751-756.31 31. CARVER, BS., BIANCO, FJ., SCARDINO, PT., EASTHAM, JA. Long-term outcomefollowingradicalprostatectomy in menwithclinicalstage T3 prostatecancer. J Urol, 2006, 176, p. 564-568. 32. HSU, CHY., JONIAU, S., OYEN, R., ROSKAMS, T., Van POPPEL, H.OutcomeofSurgeryforClinicalUnilateral T3a ProstateCancer: A Single-InstitutionExperience. Eur Urol, 2007, 51, p. 121-129. 33. Van POPPEL, H., JONIAU, S.Ananalysisofradicalprostatectomy in advancedstage and high-grade prostatecancer. Eur Urol, 2008, 53, p. 253-259. 34. Joniau S, Hsu CY, Lerut E, et al. A pretreatment table for the prediction of final histopathology after radical prostatectomy in clinical unilateral T3a prostate cancer. Eur Urol 2007 Feb;51(2):388-96.) 35. Loeb S, Smith ND, Roehl KA, et al. Intermediate-term potency, continence, and survival outcomes of radical prostatectomy for clinically high-risk or locally advanced prostate cancer. Urology 2007 Jun;69(6):1170-5. 36. D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Pretreatment nomogram for prostate-specific antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol 1999 Jan;17(1):168-72. 37. Spahn M, Joniau S, Gontero P, et al. Outcome predictors of radical prostatectomy in patients with prostatespecific antigen greater than 20 ng/ml: a European multi-institutional study of 712 patients.eur Urol 2010 Jul;58(1):1-7; discussion 10-1. 38. Gontero P, Spahn M, Tombal B, et al. Is there a prostate-specific antigen upper limit for radical prostatectomy? BJU Int 2011 Oct;108(7):1093-100. 39. Johnstone PA, Ward KC, Goodman M, et al. Radical prostatectomy for clinical T4 prostate cancer. Cancer 2006 Jun;106:2603-9.. 40. Gontero P, Marchioro G, Pisani R, et al. Is radical prostatectomy feasible in all cases of locally advanced non-bone metastatic prostate cancer? Results of a single-institution study. Eur Urol 2007 Apr;51(4):922-9; discussion 929-30.. 41. Ghavamian R, Bergstralh EJ, Blute ML, et al. Radical retropubic prostatectomy plus orchiectomy versus orchiectomy alone for ptxn+ prostate cancer: a matched comparison. J Urol 1999 Apr;161(4):1223-7; discussion 1277-8. 42. Messing EM, Manola J, Yao J, et al. Eastern Cooperative Oncology Group study EST 3886. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006 Jun;7(6):472-9.). 43. Engel J, Bastian PJ, Baur H, et al. Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node- positive patients with prostate cancer. Eur Urol 2010 May;57(5):754-61. 44. Bolla M, Van Tienhoven G, Warde P, et al. External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10-year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol 2010 Nov;11(11):1066-73.
45. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA, et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma--long-term results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Apr 1;61(5):1285-90. 46. Roach M, Bae K, Speight J, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long term results of RTOG 8610. J Clin Oncol 2008 Feb;26(4):585-91. 47. Krauss D, Kestin L, Ye H, et al. A Lack of benefit for the addition of androgen deprivation therapy to doseescalated radiotherapy in the treatment of intermediate- and high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011 Jul 15;80(4):1064-71 48. Kupelian PA, Ciezki J, Reddy CA, et al. Effect of increasing radiation doses on local and distant failures in patients with localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 May;71(1):16-22. 49. Warde, P, Mason, M, Ding, K, et al and for the NCIC CTG PR.3/MRC UK PR07 investigators. Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet 2012 Dec 17;378(9809):2104-11. 50. Mason M, Warde P, Sydes M, et al. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group PR3/; Medical Research Council PR07 Trial Management Group. Defining the need for local therapy in locally advanced prostate cancer: an appraisal of the MRC PR07 study. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005 Jun;17(4):217-8. 51. Widmark A, Klepp O, Solberg A, et al for the Scandinavian Prostate Cancer Group Study, the Swedish Association for Urological Oncology. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomized phase III trial. Lancet 2008 Jan;373(9660):301-8. 52. Hanks GE. External-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer: patterns of care studies in the United States. NCI Monogr 1988;(7):75-84. 53. Swanson GP, Thompson IM. Adjuvant radiotherapy for high-risk patients following radical prostatectomy. Urol Oncol 2007 Nov-Dec;25(6):515-19.. 54. Bolla M, van Poppel H, Tombal B, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Radiation Oncology and Genito-Urinary Groups. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: long-term results of a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2012 Dec 8;380(9858):2018-27. 55. Wiegel T, Bottke D, Steiner U, et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pt3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol 2009 Jun 20;27(18):2924-30. 56. Swanson GP, Thompson IM, Tangen C, et al. Update of SWOG 8794: adjuvant radiotherapy for pt3 prostate cancer improves metastasis free survival. Int J Rad Oncol Biol Phys 2008;72:S31. 57. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol 2009 Mar;181(3):956-62. 58. Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW, et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2007 May;25:2035-41. 59. Siegmann A, Bottke D, Faehndrich J et al. Salvage radiotherapy after prostatectomy - What is the best time to treat? Radiother Oncol. 2012 May;103(2):239-43. 60. Ataman F, Zurlo A, Artignan X, et al. Late toxicity following conventional radiotherapy for prostate cancer: analysis of the EORTC trial 22863. Eur J Cancer 2004 Jul;40(11):1674-81. 61. Robinson JW, Moritz S, Fung T. Meta-analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 Nov;54(4):1063-8. 62. Baxter NN, Trepper JE, Durham SB, et al. Increased risk of rectal cancer after prostate radiation: a population-based study. Gastroenterology 2005 Apr;128(4):819-24. 63. Liauw SL, Sylvester JE, Morris CG, et al. Second malignancies after prostate brachytherapy: incidence of bladder and colorectal cancers in patients with 15 years of potential follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 Nov;66(3):669-73. 64. Modrá kniha ČOS, 17. vydání, MOÚ 2013