SYSTÉMOVÁ LÉČBA NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

Transkript

1 SYSTÉMOVÁ LÉČBA NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Jana Katolická FN u svaté Anny, Brno CZ/ONCO/617/0088 1

2 UROTELIÁLNÍ KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE CHEMOSENZITIVNÍ ONEMOCNĚNÍ. V době stanovení diagnózy je 15 % lokálně pokročilých 20-30% primárně neinvazivních nádorů přechází do formy tumorů infiltrující svalovinu měchýře době prvního záchytu prokázaná infiltrující forma - 50 % metastázy CZ/ONCO/617/0088 2

3 NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE- SUBANALÝZA PRODLOUŽENÍ PŘEŽITÍ Meta-analýza v roce 2005 z 11 randomizovaných trialů na pacientech prokázala level 1 evidence pro neoadjuvantní chemoterapii založené na cis-platině Signifikantní prodloužení přežití bez příznaků nemoci a celkové přežití (HR = 0.86, 95% CI ; p = 0.003) CZ/ONCO/617/0088 3

4 KLINICKÉ VÝHODY NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE Intaktní vaskularizaci, která je často operací změněná, lepší průnik chemoterapie, předpoklad zmenšení primárního tumoru s možností větší radikality operačního výkonu a tím navození delší remise a/nebo prodloužení přežití takto léčených nemocných, lepší tolerance CZ/ONCO/617/0088 4

5 NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE -RANDOMIZOVANÉ TRIALY Studie n Vstupní Režim 5 leté přežití (%) P value (počet kritéria CHT nemocných) CHT+ RC Pouze RC EORTC/MRC (7) 976 ct2g3- T4aN0-Nx CMV INT 0080/SWOG 8710 (9) 317 ct2-t4an0 M-VAC Nordic I-II (13,14) 620 ct1g3-t4nx CA +RT nebo CM JCOG 307 ct2-t4an0 M-VAC Italy(GISTV)(15) 171 ct2-ct4n0 M-VEC Median OS nebyl NS dosažen během 4 let CZ/ONCO/617/0088 5

6 KLINICKÉ VÝHODY NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE Data z retrospektivní studie (Dashe) prokázala pcr u 26%, Studie fáze II. u pacientů s T2-T4, N0 nebo různé T, N1-3 byla prokázaná pcr v 30%, Studie s akcelerovaným MVAC režimem podávaným v 14 denním intervalu za podpory růstových faktorů - pcr bylo dosaženo u 43% pacientů a objektivní radiologické odpovědi bylo dosaženo u 75% léčených. CZ/ONCO/617/0088 6

7 KOMPLETNÍ REMISE A ZACHOVÁNÍ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE jedna výhod předoperačního podání chemoterapie. Nerandomizovaná studie se 111 pacienty, s T2-T3 N0 M0 uroteliálním karcinomem, léčenými režimem M-VAC v neoadjuvantním podání prokázala stejné 10 leté přežití ve skupině s radikální cystektomií, kde přežívalo 65% odléčených, tak ve skupině s transuretrální resekcí nebo parciální cystektomií, kde přežívalo 75% nemocných CZ/ONCO/617/0088 7

8 LOKÁLNÍ LÉČBA PO NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPII Velmi důležité po neoadjuvantní chemoterapii obecně je následná lokální léčba, U chirurgického výkonu provedení radikální cystektomie s dostatečnou lymfadenektomií, kdy po dobu 5 let celkově přežívá cca o 15% více nemocných, CZ/ONCO/617/0088 8

9 RADIKÁLNÍ CYSTEKTOMIE + LYMFADENEKTOMIE Výkon 5leté přežití Bez lokální recidivy cystektomie + neoadjuvance + > 10 uzlin cystektomie+ > 10 uzlin 81% 91% 66% 90% Výkon 5leté přežití Bez lokální recidivy cystektomie + neoadjuvance < 10 uzlin cystektomie + < 10 uzlin 55% 73% 39% 66% CZ/ONCO/617/0088 9

10 NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE A KOMPLIKACE PO RADIKÁLNÍ CYSTEKTOMII Žádná ze studií neprokázala, že by podání chemoterapie před operací zvyšovalo riziko operačních a pooperačních komplikací CZ/ONCO/617/

11 KLINICKÉ NEVÝHODY NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE je možnost oddálení definitivní lokální terapie a tím progrese onemocnění. M-VAC neutropenie G III-IV byla pozorována u téměř každého takto léčeného nemocného CZ/ONCO/617/

12 NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE PRODLUŽUJE Prodloužení doby bez progrese p< Prodloužení přežití bez metastáz p < Prodloužení doby bez lokální recidívy p< Snižuje riziko úmrtí o 14% Prodlužuje absolutní přežití v závislosti na onemocnění o 9% CZ/ONCO/617/

13 VLIVY NA PŘEŽITÍ I. 5 leté přežití s pozitivními okraji 0% II. Reziduální neinvazivní karcinom (pta, pt1, ptis vs pt0 - p< III. Pozitivita uzlin - p< IV. Kombinace klinického stagingu + patologického poststagingu po cystektomii - p< CZ/ONCO/617/

14 ZACHOVÁNÍ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE SWOG : M-VAC pt0 38% EORTC/MRC : CMV pt0 33% Bez chemoterapie ( TURB +cystektomie) pt0 12% CZ/ONCO/617/

15 ZACHOVÁNÍ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Benefit pro l/3 nemocných Možnost parciálních cystektomií Není nutná derivace moči Zachování sexuálních funkcí Lepší kvalita života CZ/ONCO/617/

16 ZACHOVÁNÍ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Patologický staging Klinický staging možnost podhodnocení Časté kontroly CSK, CT scan Informovanost pacienta CZ/ONCO/617/

17 NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE ZACHOVÁNÍ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE nejlepší kandidáti solitární, T2 léze, bez hydronefrosy optimální kombinace modalit není dobře definovaná možná kombinace tří modalit - chemoterapie jako radiosenzibilizér (cis platina), akcelerovaná frakcionovaná radioterapie, adjuvantní chemoterapie CZ/ONCO/617/

18 NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE CHEMOTERAPEUTICKÝ REŽIM M-VAC HD M-VAC + s podporou RF CMV CM Cis/ ADM Gemcitabin /cisplatin (GC) Jiné : taxany, biologická léčba CZ/ONCO/617/

19 NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE GEMCITABIN /CISPLATINA (GC) VS MVAC pt0 < pt2 gemcitabin/ cisplatin 26% 36% M-VAC 28% 35% CZ/ONCO/617/

20 Gemcitabin/cisplatina vs M-VAC: stejná účinnost léčebná odpověď Toxicita: G ¾ signifikantně menší pro gemcitabin/cisplatina CZ/ONCO/617/

21 NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE Doporučení EUA Pro invazivní karcinom - tumory ct3,ct4a přítomnost mikrometastáz kandidáti pro neoadjuvantní chemoterapii Ne jako definitivní řešení Ne pro pacienty PS 2 a/nebo zhoršenými renálními funkcemi CZ/ONCO/617/

22 NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE V PROCENTECH PODÁNÍ Databáze 90-ta léta Po roce 2010 US National Cancer Database Holandský registr 1,2 % % 0,6 % 21 % (2013) CZ/ONCO/617/

23 ADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE Pouze 2 trialy demonstrovaly benefit adjuvantní chemoterapie na přežití Data o adjuvantní chemoterapii jsou méně kompletní než data o neoadjuvantní chemoterapii pt3, pt4 pn0 negativními prognostickými faktory (angioinvaze, G 3,4, pozitivní okraje) bez předchozí neoadjuvantní léčby Jakékoliv pt pn+ CZ/ONCO/617/

24 ADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE EUA doporučení adjuvantním hladina doporučení B pro nemocné s pozitivními uzlinami bez neoadjuvantní léčby CZ/ONCO/617/

25 LÉČBA METASTATICKÝCH NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Standardním postupem v léčbě inoperabilního lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu je chemoterapie Chemoterapeutické režimy založené na cisplatině dosahují vysokých odpovědí ale medián přežití se i přes agresivní terapii, pohybuje kolem 15 měsíců. CZ/ONCO/617/

26 LÉČBA METASTATICKÝCH NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE M-VAC Mono cisplatina % odpovědí 39% 12% Doba do progrese (měsíce) 10,0 4,3 Celkové přežití (měsíce) 12,5 8,2 CZ/ONCO/617/

27 LÉČBA METASTATICKÝCH NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE M-VAC byl spojen s vysokou toxicitou (G III-IV) leukopenií mukositídou febrilní neutropenií úmrtím spojeným s léčbou CZ/ONCO/617/

28 LÉČBA METASTATICKÝCH NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE High-dose M-VAC M-VAC % odpovědí 63% 50% % kompletních remisí 21% 9% Doba do progrese (měsíce) 9,1 8,2 Celkové přežití (měsíce) 15,5 14,1 CZ/ONCO/617/

29 LÉČBA METASTATICKÝCH NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE revize po 7 letech sledování high-dose M-VAC prokázal signifikantní redukci rizika úmrtí v 5 letém sledování (21,8% vs 13,5%; hazard ratio = 0.76). Toxicita byla vyšší v rameni s M-VAC. Na základě této studie byl high-dose M-VAC zaveden v řadě center jako standardní terapeutický režim. CZ/ONCO/617/

30 LÉČBA METASTATICKÝCH NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Randomizovaná studie fáze III. 405 pacientů Čtyřkombinacie M-VAC vs dvojkombinace gemcitabin/cisplatina Chemoterapie byla aplikovaná každé 4 týdny s maximem do 6 cyklů. Většího počtu podaných cyklů za menší toxicity bylo dosaženo v dvojkombinačním režimu. CZ/ONCO/617/

31 LÉČBA METASTATICKÝCH NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE M-VAC Gemcitabin/cisplatina % odpovědí 49% 46% Doba do progrese (měsíce) 7,4 7,4 Celkové přežití (měsíce) 13,8 14,8 CZ/ONCO/617/

32 SPOR: CISPLATINA VS CARBOPLATINA Studie EORTC (protokol #30986) gemcitabin s carboplatinou vs metotrexatem, carboplatinou a vinblastinem (M-CAVI) pacienti s pokročilým karcinomem močového měchýře, kteří pro renální dysfunkci nebo komorbidity nemůžou být léčení cisplatinou. Objektivních odpovědí v rameni s gemcitabinem a carboplatinou bylo dosaženo u 42% léčených a u kombinace M-CAVI u 30%. Carboplatina je variantou pro pacienty s kontraindikacemi cisplatiny, studie také ukázala, že věk není kontraindikací pro podání cisplatiny. CZ/ONCO/617/

33 SPOR: CISPLATINA VS CARBOPLATINA Doporučována cisplatina vzhledem k > 15% benefitu stran celkového přežití CZ/ONCO/617/

34 VINFLUNIN V DRUHÉ LINII LÉČBY METASTATICKÉHO UROTELIÁLNÍHO KARCINOMU Jediný s registrací a úhradou v monoterapii léčby dospělých pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem z přechodného epitelu močového ústrojí po selhání předchozích režimů léčby obsahujících platinu ne ve více než jedné linii tj. v II linii léčby CZ/ONCO/617/

35 VINFLUNIN A DLOUHODOBÉ PŘEŽITÍ 30 /40 MĚSÍCŮ Vinflunin + BSC (249) BSC (108) Přežití 30 měsíců 14 4 Přežití 40 měsíců 6 0 CZ/ONCO/617/

36 Shrnutí zkušeností z běžné praxe Neselektovaných 418 nemocných, 87 center, retro/prospektivni Německo Francie UK Španělsko Řecko Počet pacientů linie léčby chemoterapie založená na platinových derivátech ECOG PS* Medián KI 80% PS 0:25% PS 1:46% PS 2: 23% PS 0-1: 92% PS 2: 8% PS 0: 31% PS 1:61% PS 2: 8% PS 0:24% PS 1: 53% Metastázy viscerální 60% 57% (játra + plíce) 39% plíce 29% játra 29% plíce 17% játra 30% játra Počet cyklů Průměr:5 Median: 5 [1-23] Median: 3 [1-6] Median: 4 [1-18] Median: 4 [1-16] DC (%) (disease control) Median OS (month) (overal survival) 7,7 8,2 9, ,9 1 CZ/ONCO/617/

37 VZTAH HODNOCENÍ ODPOVĚDI A OS Zmenšení postižení 10% při prvním hodnocení je dostačující pro OS výhodu: 11,3 měsíce vs 6,9 měsíce, p = 0,0224 Zmenšení postižení 10% dosaženo u 29% pacientů léčených vinfluninem je klinicky významná odpověď po léčbě platinovým derivátem 10% snížení nejdelších průměrů (cílových lézí) na prvním hodnocení je lepším prediktorem výsledku než RECIST. CZ/ONCO/617/

38 VINFLUNIN A ECOG ECOG PFS OS ECOG měsíců 13.2 měsíců ECOG měsíců 7.0 měsíců CZ/ONCO/617/

39 DRUHÁ LINIE LÉČBY je potřeba zhodnotit především: stávajicí klinický stav, případné komorbidity, rozsah metastatického postižení schopnost danou léčbu absolvovat s ohledem na případnou toxicitu. CZ/ONCO/617/

40 CHEMOTERAPIE METASTATICKÝ KARCINOM EUA v léčbě nemocných s metastatickým onemocněním hladina významnosti 1b jak pro první linii založenou na cisplatině tak pro vinflunin v druhé linii CZ/ONCO/617/

41 KVALITA ŽIVOTA Hlavní kategorie Schopnost vést normální život (Co je normální?) Štěstí, spokojenost Dosahování osobních cílů Schopnost vést sociálně aktivní život Úroveň potenciální tělesné a duševní kapacity CZ/ONCO/617/

42 Děkuji za pozornost. CZ/ONCO/617/