21 6 2011 PharmDr. Petr Červený, Ph.D. 1 ; prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc. 2 1Ústavní lékárna FN PlzeÀ-Bory; 2 LF MÚ a FN Brno Souhrn Červený P, Dítě P.. Remedia 2011; 21: 427 433. je S-enantiomer omeprazolu s vylepšeným farmakodynamickým a farmakokinetickým profilem v porovnání s racemickým omeprazolem. Snášenlivost a výskyt nežádoucích účinků při léčbě esomeprazolem jsou srovnatelné s ostatními inhibitory protonové pumpy a byla prokázána jeho bezpečnost při podávání u dětí i u seniorů. Výhodou esomeprazolu je rychlejší nástup a delší doba účinku a nižší variabilita farmakokinetiky v populaci z důvodu genetického polymorfismu CYP 2C19 v porovnání s racemickým omeprazolem i ostatními inhibitory protonové pumpy. Klíčová slova: esomeprazol inhibitory protonové pumpy refluxní ezofagitida Helicobacter pylori. Summary Cerveny P, Dite P. e. Remedia 2011; 21: 427 433. e is the S-enantiomer of omeprazole with improved pharmacodynamic and pharmacokinetic profile in comparison with the racemic omeprazole. e is comparable in tolerability and adverse effects to other proton pump inhibitors and has been proved safe for both children and the elderly. e has the advantage of a more rapid onset of action, longer duration of action and less variability in pharmacokinetics in the population due to the CYP2C19 polymorphism in comparison with the racemic omeprazole and other proton pump inhibitors. Key words: esomeprazole proton pump inhibitors reflux esophagitis Helicobacter pylori. Farmakologická skupina (S-omeprazol) je inhibitor protonové pumpy (PPI), kter sniïuje sekreci Ïaludeãní kyseliny inhibicí gastrické H + /K + adenozin trifosfatázy (ATPáza) neboli protonové pumpy. Je to první inhibitor protonové pumpy, kter byl vyvinut jako samostatn enantiomer s cílem optimalizovat farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti racemického omeprazolu. Na rozdíl od omeprazolu, kter je smûsí R- a S-enantiomerÛ, je esomeprazol tvofien pouze S-izomerem [1 4]. (registrace Food and Drug Administration v roce 2001) je fiazen do skupiny inhibitorû protonové pumpy, ATC kód je A02BC05. Chemické a fyzikální vlastnosti Chemicky se jedná o (S)-5-methoxy-2- -[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl]-3h-benzimidazol (obr. 1). Sumární vzorec: C 17 H 19 N 3 O 3 S Molární hmotnost: 345,417 g/mol Je to bíl nebo témûfi bíl prá ek tûïce rozpustn ve vodû, dobfie rozpustn v dichlormethanu, mírnû rozpustn v 96% ethanolu a v methanolu. Rozpou tí se ve zfiedûn ch roztocích alkalick ch hydroxidû. Mechanismus úãinku, farmakodynamika Tak jako ostatní PPI inhibuje esomeprazol sekreci Ïaludeãní kyseliny z gastrick ch parietálních bunûk. PPI jsou slabé báze, jejich pka1 se pohybuje v rozmezí 3,8 4,9, jsou minimálnû ionizovány v neutrálním prostfiedí, ale maximálnû ve vysoce kyselém prostfiedí. To je za fyziologick ch podmínek pfiítomno v organismu pouze intracelulárnû v parietálních buàkách a v lumen Ïaludku. Po pfiestupu neaktivní látky do kyselého prostfiedí parietální buàky (ph ~ 1) spou tí ionizace dusíku pyridinové skupiny sled reakcí, na jehoï konci je po druhé ionizaci stabilní cyklick sulfonamidov kation, aktivní forma PPI. jako ostatní inhibitory protonové pumpy je tedy proléãivo pfiemûàované na vlastní úãinnou látku pûsobením vysoce kyselého prostfiedí. Aktivní léãivo se následnû permanentnû váïe na cysteinovou skupinu na luminálním povrchu H + /K + ATPázy a zabraàuje tvorbû kyseliny chlorovodíkové [1, 2, 5]. Kovalentní vazba PPI na H + /K + ATPázu zpûsobuje, Ïe úãinek PPI pfietrvává déle, neï by se dalo usuzovat na základû jejich plazmatick ch koncentrací [5]. omeprazol esomeprazol C 17 H 19 N 3 O 3 S m. h. 345,4 Obr. 1 Chemické strukturní vzorce omeprazolu a jeho S-enantiomeru. 427
Farmakokinetické vlastnosti Obecnû se PPI vstfiebávají po perorálním podání v horní ãásti tenkého stfieva. Aby se zabránilo pfiedãasné pfiemûnû neaktivní látky na látku aktivní v kyselém prostfiedí Ïaludku, mají jejich perorální lékové formy acidorezistentní úpravu. Vstfiebávání pak zaãíná aï pfii vy ích hodnotách ph v duodenu a témûfi kompletnû dojde ke vstfiebání v tenkém stfievû [5]. je k dispozici ve formû perorální suspenze a v enterosolventních tabletách, v âeské republice pouze jako enterosolventní tablety. Po perorálním podání u zdrav ch dobrovolníkû je esomeprazol rychle absorbován a dosahuje maximálních plazmatick ch koncentrací (c max ) za 0,5 hodiny v pfiípadû perorální suspenze 20 mg a v rozmezí 1 3,5 hodiny v pfiípadû 40mg enterosolventní kapsle. Ve studiích na zdrav ch dobrovolnících byl prûmûrn plazmatick eliminaãní poloãas (t 1/2 ) 0,75 h po jednorázovém podání 20 mg a 0,85 h po jednorázovém podání 40 mg esomeprazolu. Po pûti dnech podávání byly hodnoty t 1/2 1,01 h pro 20 mg a 1,25 h pro 40 mg. Ve studii na pacientech s refluxní chorobou jícnu byl medián t 1/2 po pûti dnech podávání 20 mg esomeprazolu 1,3 h a pro dávku 40 mg pfiedstavoval 1,6 h [2]. Systémová dostupnost esomeprazolu je silnû ovlivnûna souãasn m pfiíjmem potravy, která zpoïìuje a oddaluje vstfiebání. âas k dosaïení maximální plazmatické koncentrace (c max ) byl u zdrav ch dobrovolníkû pfiibliïnû zdvojnásoben v pfiípadû podávání 40 mg esomeprazolu ve formû enterosolventní kapsle uïité 15 minut pfied poïitím tuãného jídla. Potrava nicménû nemá vliv na celkovou biodostupnost léãiva, aè je podáváno ve formû enterosolventních tablet, nebo perorální suspenze. Pfii podávání esomeprazolu nazogastrickou sondou je dosahováno obdobné systémové dostupnosti jako pfii perorálním podání [6]. Tab. 1 Systémová expozice vyjádfiená plochou pod kfiivkou (AUC) je závislá na dávce v pfiípadû jednorázového podání a zvy uje se nelineárním zpûsobem v pfiípadû opakovaného podání u zdrav ch dobrovolníkû. Bûhem 5 dnû od poãátku podávání esomeprazolu v dávce 20 mg jednou dennû vzrostla prûmûrná AUC o 90 %, prûmûrn c max o 43 % a celková biodostupnost z 50 % na 68 %. NárÛst sledovan ch parametrû byl markantnûj í v pfiípadû esomeprazolu 40 mg podávaného jednou dennû, kdy se AUC zv ila o 159 % a c max o 95 % bûhem stejné doby 5 dnû. Tyto zmûny jsou pfiiãítány sníïené systémové clearance a sníïenému first-pass metabolismu po opakovaném podání. Pfii podání perorálního roztoku esomeprazolu v dávkách 20 mg a 40 mg do lo u zdrav ch dobrovolníkû k vy í systémové expozici neï v pfiípadû podání R-enantiomeru omeprazolu nebo racemické smûsi, a to v pfiípadû jednorázového i opakovaného podání. Po pûtidenním perorálním podávání dávky 20 mg jednou dennû byly hodnoty AUC 1,52, 0,62 a 1,04 µmol h/l pro esomeprazol, R-omeprazol a racemickou smûs. V pfiípadû perorální dávky 40 mg byly odpovídající hodnoty 2,84, 0,68 a 1,63 µmol h/l pro esomeprazol, R-omeprazol a racemickou smûs [7]. Pokud byla podána jednorázová dávka 40 mg esomeprazolu tûsnû pfied poïitím tuãného jídla, prûmûrn t 1/2 byl stanoven na 1,53 h oproti 1,07 h v pfiípadû podání na laãn Ïaludek [2, 8]. je z 97 % vázán na plazmatické proteiny a jeho distribuãní objem v rovnováïném stavu je 16 l. vykazuje vysokou míru chirální stability, pouze 0,4 % konvertují na R-izomer [3]. Souhrnn pfiehled farmakologick ch vlastností esomeprazolu zobrazuje tab. 1. ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY ESOMEPRAZOLU vliv potravy na biologickou dostupnost lineární farmakokinetika t max (h) 1 3,5 distribuãní objem (l/kg) 0,22 0,26 vazba na plazmatické bílkoviny (%) 97 zpûsob vyluãování biologick poloãas t 1/2 (h) 0,8 1,3 seniofii renální po kození hepatální po kození ano, zdvojnásobení t max ne 80 % renálnû, 20 % hepatálnû není tfieba úpravy dávek není tfieba úpravy dávek u závaïného jaterního po kození nepfiekraãovat dávku 20 mg/den Metabolismus a eliminace je extenzivnû metabolizován v játrech systémem cytochromu P-450 na antisekreãnû neúãinné metabolity. Látka je primárnû metabolizována izoformou CYP 2C19 na hydroxylované a desmetylované metabolity a v men í mífie izoformou CYP 3A4 na sulfonové metabolity. Tak jako ostatní PPI i esomeprazol nebo jeho sulfonové metabolity inhibují CYP 2C19, ãímï je vysvûtlována na dávce závislá nelineární farmakokinetika tûchto látek [1 4]. U pacientû s normální funkcí CYP 2C19 je esomeprazol metabolizován pomaleji neï racemická smûs omeprazolu. V porovnání s jednotlivou dávkou po vícenásobném podání esomeprazolu se eliminace pomocí CYP 2C19 sníïila pfiibliïnû o polovinu, zatímco tvorba sulfonov ch metabolitû CYP 3A4 vzrostla o pfiibliïnû 40 % a pomûr omeprazol sulfonu k 5-hydroxyomeprazolu se zv il ze 7,9 na 19,3. Dochází zde pravdûpodobnû k metabolickému posunu smûrem k CYP 3A4. V pfiípadû esomeprazolu je tedy pfii srovnání s ostatními PPI pfiedpokládána niï í variabilita v jeho farmakokinetice z dûvodu niï í závislosti na genetickém polymorfismu CYP 2C19 v populaci [10]. U pomal ch metabolizátorû (ktefií nevykazují funkãní formu CYP 2C19) nebyly prokázány ve studiích zmûny ve farmakokinetice esomeprazolu [2, 3]. Z údajû získan ch na zdrav ch dobrovolnících vypl vá, Ïe pfiibliïnû 80 % podané dávky esomeprazolu je vylouãeno moãí jako inaktivní metabolity a malá ãást stolicí. V moãi bylo detekováno ménû neï 1 % matefiské látky. Technologická úprava perorální tablety nebo sloïení perorální suspenze nemûly vliv na t 1/2 [1 3]. Farmakokinetika esomeprazolu nebyla v klinicky v znamné mífie zmûnûna ve stáfií ani u pacientû s po kozením ledvin [2, 11]. Ke zmûnám nedochází ani u pacientû s mírn m aï stfiednû závaïn m jaterním po - kozením ani mezi pohlavími a není tfieba v tûchto pfiípadech upravovat dávky [2, 3]. Ve skupinû pacientû se závaïn m jaterním po kozením jsou plazmatické koncentrace esomeprazolu zv ené a nedoporuãuje se v tûchto pfiípadech pfiekraãovat dávku 20 mg esomeprazolu dennû [12]. Pfiechodná vy í hladina gastrinu nemá klinick ani prognostick v znam a lze ji prokázat nejen pfii podávání PPI, ale i blokátorû H 2 -receptorû. Klinické zku enosti Randomizovaná studie porovnávající esomeprazol s pantoprazolem prokázala 24hodinov m ambulantním mûfiením hodnot intragastrického ph vy í úãinnost esomeprazolu podávaného per os 2krát dennû 40 mg neï pantoprazolu 2krát dennû 40 mg. byl schopen udr- Ïet intragastrické ph vût í neï 4 po dobu více neï 16 h dennû [13]. Za pouïití stejné metody 24hodinového intragastrického mûfiení ph bylo prokázáno, 428
Ïe esomeprazol podávan per os 40 mg jednou dennû signifikantnû více sniïuje gastrickou sekreci u pacientû uïívajících COX-2 selektivní i neselektivní nesteroidní antiflogistika (NSAID) neï lansoprazol 30 mg nebo pantoprazol 40 mg [14]. Ze závûrû studie porovnávající efekt rabeprazolu a esomeprazolu na 24hodinové intragastrické ph vypl vá, Ïe 20 mg rabeprazolu je úãinnûj ích neï 20 mg esomeprazolu po jednorázovém i opakovaném podání. Jednotlivé dávky rabeprazolu 10 mg a 20 mg jsou ekvivalentní dávkám 20 mg a 40 mg esomeprazolu v 24hodinovém pûsobení na intragastrické ph; úãinek esomeprazolu nastupuje rychleji, zatímco rabeprazol pûsobí dlouhodobûji [15]. podan intravenóznû (i.v.) 40 mg jednou dennû zaji Èuje rychlej í a lep í kontrolu intragastrické acidity (kontinuální 24hodinové mûfiení) v porovnání s i.v. pantoprazolem 40 mg jednou dennû [16]. Lep í úãinek i.v. esomeprazolu v dávce 40 mg byl potvrzen i v porovnání s i.v. lansoprazolem 30 mg [17]. Dávka 40 mg esomeprazolu dennû efektivnû léãí refluxní chorobu jícnu, nebyly pozorovány v hody v dûlení celkové dávky do více dílãích. Pfiítomnost H. pylori nemá na v sledky léãby po 8 t dnech vliv. byl ve v ech studiích prokázán jako úãinn v úlevû od pyrózy [2]. v dávce 40 mg dennû je v rychlé úlevû od pyrózy u endoskopicky prokázané refluxní choroby jícnu úãinnûj í neï esomeprazol podávan v dávce 20 mg, pantoprazol 40 mg a lansoprazol 30 mg dennû. Po osmit denní léãbû nebyly nalezeny rozdíly mezi omeprazolem, pantoprazolem, lansoprazolem a esomeprazolem v úãinku na úlevu od symptomû [18]. je v dávce 40 mg dennû úãinnûj í v léãbû stfiednû závaïné aï závaïné erozivní ezofagitidy (Los Angeles klasifikace C nebo D) neï lansoprazol 30 mg dennû. Také signifikantnû více ulevuje od symptomû v porovnání s lansoprazolem [19]. Klinická studie porovnávající esomeprazol 40 mg dennû a pantoprazol 40 mg dennû s cílem dosaïení kompletní remise gastroezofageálního refluxu pfii délce léãby 4, 8 nebo 12 t dnû neprokázala rozdíly v úãinnosti obou PPI [20]. Metaanal za randomizovan ch kontrolovan ch studií porovnávající esomeprazol s ostatními PPI (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) konstatuje, Ïe esomeprazol obecnû dosahuje lep ích v sledkû pfii hojení refluxní ezofagitidy po 8 t dnech [21]. U pacientû s gastroezofageálním refluxem udrïí esomeprazol bûhem pûtidenní léãby hodnotu intragastrického ph vy í neï 4 (ph > 4) signifikantnû déle v porovnání se standardními dávkami ostatních PPI. 40 mg dennû po osmit denní léãbû erozivní gastroezofageální choroby dosahuje lep ích v sledkû v léãbû a v úlevû od symptomû neï omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg nebo pantoprazol 40 mg dennû. V pfiípadû udrïovací léãby zhojené erozivní gastroezofageální refluxní choroby (GERD) je esomeprazol 20 mg dennû úãinnûj í neï lansoprazol 15 mg nebo pantoprazol 20 mg dennû [22]. V pfiípadû udrïovací léãby refluxní ezofagitidy byla dávka 20 mg esomeprazolu dennû prokázána jako dostateãnû úãinná. V estimûsíãní studii porovnávající jednotlivé PPI v udrïovací terapii byl esomeprazol v dávce 20 mg dennû úãinnûj í neï lansoprazol 15 mg dennû. Pantoprazol 20 mg jednou dennû nebyl prokázán jako úãinnûj í neï esomeprazol 20 mg dennû [2]. V pfiípadû redukce symptomû (pyróza, epigastrická bolest, regurgitace) v estimûsíãní studii udrïovací léãby refluxní ezofagitidy byl esomeprazol stejnû úãinn nebo úãinnûj í neï lansoprazol a pantoprazol [2]. estimûsíãní podávání esomeprazolu v dávce 20 mg pravidelnû jednou dennû bylo v udrïovací terapii refluxní ezofagitidy prokázáno jako úãinnûj í neï léãba esomeprazolem podávan m jen v pfiípadû potfieby ( on demand therapy ), pacienti potfiebují konzistentnûj í míru suprese gastrické sekrece pro úspû né setrvání v remisi [23]. v dávkách 20 mg nebo 40 mg dennû zabraàoval u rizikov ch pacientû (vûk 60 a více let a/nebo vfiedová choroba v anamnéze) uïívajících COX-2 selektivní i neselektivní NSAID vfiedové chorobû signifikantnû více neï placebo [24]. Studie zahrnující populaci pacientû se Ïaludeãní nebo duodenální vfiedovou chorobou a s kontinuální terapií COX-2 selektivními i neselektivními NSAID prokázala vy í úãinnost esomeprazolu 40 mg nebo 20 mg dennû na hojení vfiedû v porovnání s ranitidinem 150 mg dvakrát dennû bûhem osmit denní léãby [25]. Úãinnost 20 mg a 40 mg esomeprazolu dennû pfii estimûsíãním podávání byla prokázána i ve zv ení úlevy od gastrointestinálních symptomû (pyróza, bolest v epigastriu, dyskomfort) spojen ch s uïíváním COX-2 selektivních i neselektivních NSAID. byl signifikantnû úãinnûj í neï placebo jak ve zmírnûní symptomû, tak ve vlivu na kvalitu Ïivota [26]. podávan v dávkách 20 mg nebo 40 mg dennû prokazatelnû sniïuje riziko v skytu peptick ch vfiedû u rizikov ch pacientû uïívajících nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (75 325 mg). Úãinnost 20 mg nebo 40 mg esomeprazolu je v tomto pfiípadû srovnatelná [27]. prokázal svoji úãinnost v kombinaci s dvojicí antimikrobních látek v eradikaci H. pylori v sedmidenních nebo desetidenních reïimech. Míra eradikace pfii dávkování 2krát dennû 20 mg nebo jednou dennû 40 mg se pohybuje v rozmezí 74 94 %. Úãinnost se signifikantnû neli í od reïimû obsahujících omeprazol nebo rabeprazol. Je v ak vy í neï u pantoprazolu podávaného v dávce 40 mg dvakrát dennû [2]. Závûrem provedené metaanal zy je, Ïe trojkombinace obsahující esomeprazol je vysoce úãinná v eradikaci H. pylori asrovnatelnû úãinná jako kombinace obsahující omeprazol [28]. Zafiazení do souãasné palety léãiv Nespornou v hodou esomeprazolu je jeho rychl nástup úãinku a tím i rychlej í ovlivnûní subjektivních symptomû. Navíc jeho lékové interakce nejsou dle stávajících studií nijak klinicky v znamné, takïe lze pfiedpokládat, Ïe esomeprazol bude lékem první volby u GERD, zvlá tû u závaïnûj ích stadií nemoci, kde se ukázal pfiibliïnû o 15 % lep í efekt oproti PPI 1. generace. ProtoÏe esomeprazol je lékem zatím s nejlep ím ovlivnûním a kontrolou Ïaludeãní sekrece, je lékem první volby u pacientû s obtíïnû hojiteln mi vfiedy, pfiedev ím Ïaludeãními. Jistû není v hodnûj ím lékem oproti ostatním PPI, pokud jde o eradikaci infekce H. pylori. lze podávat dûtem. Indikace V âeské republice je esomeprazol schválen pro pouïití v diagnózách GERD, v kombinaci s pfiíslu n mi antibakteriálními reïimy k eradikaci H. pylori a k prevenci a léãbû peptick ch vfiedû souvisejících s H. pylori, k prevenci a léãbû Ïaludeãních a dvanáctníkov ch vfiedû v souvislosti s uïíváním NSAID, k prevenci opûtovného krvácení ze Ïaludeãních a dvanáctníkov ch vfiedû jako pokraãování intravenózní léãby a k terapii Zollingerova-Ellisonova syndromu [29]. Kontraindikace Kontraindikací léãby je pouze známá pfiecitlivûlost na esomeprazol nebo na nûkter ze substituovan ch benzimidazolû. NeÏádoucí úãinky Data o bezpeãnosti esomeprazolu a neïádoucích úãincích spojen ch s léãbou esomeprazolem pocházejí z klinick ch studií zahrnujících dohromady více neï 17 000 subjektû a trvajících od dvou t dnû po 3 roky. Obecnû dosahovala sná- enlivost a v skyt neïádoucích úãinkû u esomeprazolu stejné míry jako u ostatních zástupcû PPI (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol). Jako nejãas- 429
Tab. 2 INDIKACE A DÁVKOVÁNÍ ESOMEPRAZOLU terapie duodenálních vfiedû krátkodobá n. a. n. a. terapie duodenálních vfiedû udrïovací n. a. n. a. terapie Ïaludeãního vfiedu n. a. n. a. gastropatie z nesteroidních antirevmatik terapie refluxní choroby jícnu krátkodobá terapie refluxní choroby jícnu udrïovací ZollingerÛv-EllisonÛv syndrom eradikace H. pylori IIa/B 20 mg/den prevence I/B 40 mg/den po dobu 4 8 t dnû I/B 20 mg/den IIa/B 80 240 mg/den IIa/B 2 x 20 mg/den v kombinaci s ATB EBM Evidence Based Medicine, medicína zaloïená na dûkazech; n. a. údaje nejsou k dispozici; I doporuãeno; IIa doporuãeno ve vût inû pfiípadû; B metaanal zy randomizovan ch kontrolovan ch studií s rûzn m zamûfiením a s v raznû odli n mi v sledky nebo randomizované kontrolované studie s mal mi poãty pacientû nebo studie s v razn mi metodologick mi vadami nebo nerandomizované studie; FDA The Food and Drug Administration; ATC The Anatomical Therapeutic Chemical classification system podle [9] Micromedex tûj í jsou uvádûny prûjem a bolest hlavy, vyskytující se pfiibliïnû u 4 5 % pacientû. nebyl ve studiích spojen s klinicky v znamn mi zmûnami laboratorních parametrû [1, 2]. V rozsáhlé studii u kohorty pacientû s refluxní chorobou jícnu (n = 5228) se neïádoucí úãinky vyskytly u 11 % pacientû uïívajících esomeprazol 40 mg jednou dennû a u 10 % pacientû uïívajících lansoprazol 30 mg jednou dennû. Léãba byla z tûchto dûvodû ukonãena v 1,8 % a 1,9 %. Z neïádoucích úãinkû se ve skupinû pacientû uïívajících esomeprazol vyskytly bolesti hlavy (6 %), prûjem (4 %), infekce d chacích cest (3 %), bolesti bfiicha (3 %), plynatost (2 %) a nevolnost (2 %) [2]. Kombinovaná terapie esomeprazolem 20 mg dvakrát dennû nebo 40 mg jednou dennû, klarithromycinem a amoxicilinem po dobu 7 nebo 10 dnû urãená k eradikaci H. pylori byla pacienty dobfie tolerována a v skyt neïádoucích úãinkû se neli il v znamnû od terapie samotn m esomeprazolem. Sná enlivost a v skyt neïádoucích úãinkû se neli í mezi reïimy obsahujícími pantoprazol, omeprazol nebo rabeprazol [2]. Obecnû byl esomeprazol dobfie sná en i ve vysok ch dávkách (do 240 mg/den) ve studii u pacientû se Zollingerov m-ellisonov m syndromem nebo s idiopatickou gastrickou hypersekrecí. V skyt neïádoucích úãinkû byl i vzhledem k podávan m dávkám vy í, jednalo se o prûjem (29 %), nevolnost (24 %), ka el (24 %) a bolest hlavy (19 %) [30]. Metaanal za zpracovávající data z 31 klinick ch studií, do kter ch bylo zafiazeno více neï 16 000 pacientû uïívajících esomeprazol, nepotvrdila souvislost mezi uïíváním esomeprazolu a zv en m v skytem komunitních respiraãních infekcí vãetnû pneumonie. V skyt tûchto obtíïí se v znamnû neli il od ostatních PPI (omeprazol, lansoprazol), H 2 -blokátorû (ranitidin) nebo placeba [31]. Lékové interakce má nízk interakãní potenciál vûãi ostatním léãivûm. Studie in vitro a in vivo neprokázaly inhibiãní efekt esomeprazolu na CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6 a CYP 2E1, a proto se nepfiedpokládají lékové interakce s léãiv mi látkami metabolizovan mi tûmito izoenzymy [2, 3]. je metabolizován z 30 % CYP 3A4 a ze 70 % CYP 2C19, proto je moïno oãekávat lékové interakce s léãiv mi látkami, které jsou induktory nebo inhibitory tûchto izoenzymû. Souãasné podávání esomeprazolu s inhibitorem CYP 2C19 a 3A4 vorikonazolem vede ke zdvojnásobení AUC esomeprazolu. Obdobnû se AUC esomeprazolu zdvojuje pfii souãasném podávání s klarithromycinem. Tyto zmûny ale nejsou povaïovány za klinicky v znamné a nevy- Ïadují úpravy dávkování [2]. mûïe interagovat s léãiv mi látkami metabolizovan mi CYP 2C19 (fenytoin, R-warfarin, diazepam), ale ani v tûchto pfiípadech nejsou interakce pova- Ïovány za klinicky v znamné. Souãasné podávání esomeprazolu s neselektivními (naproxen) i se selektivními (rofekoxib) NSAID ve studiích na zdrav ch dobrovolnících neprokázalo zmûny ve farmakokinetice esomeprazolu ani ve farmakokinetice souãasnû podávan ch NSAID [2]. Stejnû jako v pfiípadû ostatních léãiv ch pfiípravkû ze skupiny PPI mûïe i esomeprazol sníïením produkce Ïaludeãní kyseliny ovlivnit systémovou biodostupnost léãiv závisl ch na ph Ïaludku (antiretrovirotika, pfiípravky s obsahem Ïeleza, ketokonazol). Systémová biodostupnost atazanaviru je sníïena pfii souãasném podávání PPI. Obdobnû pfii souãasném podávání léãiv ch pfiípravkû zvy ujících ph Ïaludku dochází ke sníïení plazmatick ch koncentrací indinaviru, lopinaviru a tipranaviru. Léãivé pfiípravky zvy ující ph Ïaludku naopak zvy ují systémovou dostupnost saquinaviru. nemá vliv na farmakokinetiku amprenaviru [32]. Nûkolik publikovan ch studií upozornilo na sníïení úãinnosti protidestiãkového léãiva klopidogrelu u pacientû uïívajících PPI. Klopidogrel je proléãivo pfiemûàované na úãinnou látku cytochromem P-450 2C19, kter je pravdûpodobnû inhibován souãasn m podáním PPI. SníÏení metabolismu klopidogrelu na jeho aktivní formu mûïe vést ke zv enému v skytu trombotick ch pfiíhod vãetnû infarktu myokardu. Studie naznaãily, Ïe riziko je nejvy í 430
pro omeprazol a esomeprazol. Evropská léková agentura (EMA) vydala 29. 5. 2009 vyjádfiení k této problematice, kde doporuãuje pfiehodnotit zapoãetí ãi podávání PPI u pacientû uïívajících klopidogrel. Nedávno publikované práce a metaanal za v ak v znam popsané lékové interakce do jisté míry zpochybàují. Byla provedena prospektivní, dvojitû zaslepená, randomizovaná studie COGENT, do které bylo zafiazeno 3761 pacientû s duální protidestiãkovou léãbou klopidogrelem 75 mg dennû a kyselinou acetylsalicylovou. Pacienti byli randomizováni do skupiny souãasnû uïívající 20 mg omeprazolu (smûs R- a S-enantiomeru) a do skupiny uïívající placebo. Studie byla pfiedãasnû ukonãena. Ve skupinû uïívající omeprazol do lo k signifikantnímu sníïení v skytu gastrointestinálních krváciv ch pfiíhod, av ak nebyl potvrzen pfiedpokládan zv en v skyt kardiovaskulárních pfiíhod a autofii studie uzavírají problematiku popisované lékové interakce jako klinicky nesignifikantní [33]. Hypoteticky zde má v znamnou roli genetick polymorfismus CYP 2C19 a u nûkter ch osob se niï í efektivita klopidogrelu projeví bez vazby na souãasnû podávan PPI. Práce sumarizující doposud publikované ãlánky na toho téma konstatuje, Ïe jednotlivé studie byly povût inou nerandomizované, interpretované post hoc a zatíïené nevyváïeností a statistick m bias. Nedoporuãuje automatické vysazování PPI u pacientû uïívajících klopidogrel, rozhodujícím faktorem by mûlo b t riziko gastrointestinálních krváciv ch pfiíhod u konkrétního pacienta [34]. Metaanal za zpracovávající v sledky jedné randomizované a 24 nerandomizovan ch studií, do kter ch bylo zahrnuto pfies 159 000 pacientû, konstatuje, Ïe nelze vylouãit zv ené riziko kardiovaskulárních pfiíhod u pacientû uïívajících klopidogrel a PPI, nicménû mortalita ovlivnûna není. Naopak riziko krvácení do gastrointestinálního traktu se sniïuje zhruba na polovinu. Léková interakce PPI a klopidogrelu nepfiedstavuje pravdûpodobnû class effect celé skupiny PPI. Nûkteré studie zahrnuté do metaanal zy popisují negativní efekt PPI nezávisle na souãasném uïívání klopidogrelu [35]. PouÏití u speciálních skupin Použití v graviditě Inhibitory protonové pumpy jsou obecnû povaïovány za bezpeãné pro pouïití v tûhotenství v léãbû refluxní choroby jícnu, infekce H. pylori, peptického vfiedu, Zollingerova-Ellisonova syndromu a také v prevenci tûhotenské nevolnosti a zvracení, jeï postihují aï 80 % tûhotn ch Ïen [36]. Dosud publikované práce a metaanal za ov em berou v úvahu omeprazol jako racemickou smûs, pro pouïití S-enantiomeru v tûhotenství není k dispozici dostatek dat, a tak by látka mûla b t podávána tûhotn m Ïenám s opatrností. O podávání esomeprazolu v laktaci není taktéï dostatek dat [2]. Použití u dětí Stejnû jako u dospûl ch jedincû byla úãinnost a bezpeãnost esomeprazolu prokázána i u dûtí. Dvû práce zahrnuly do v zkumu kohortu dûtí od 1 do 11 let vûku [37, 38]. PouÏití u adolescentû ve vûkovém rozmezí 12 17 let popisuje studie [39]. U mlad ích dûtí byla popsána vy í rychlost metabolismu esomeprazolu [38]. Toto bylo popsáno obecnû u skupiny PPI, pravdûpodobnû z dûvodu vy í metabolické aktivity CYP 2C19 a CYP 3A4 v tomto v vojovém období [1]. Dávkování Dávkování esomeprazolu u jednotliv ch indikací dle FDA a sílu dûkazû dle EBM (Evidence Based Medicine) shrnuje tab. 2. Balení V âeské republice jsou k dispozici enterosolventní lékové formy (nejãastûji tobolky) s obsahem 20 mg nebo 40 mg esomeprazolu. Literatura [1] Scott LJ, Dunn CJ, Mallarkey G, Sharpe M. e: a review of its use in the management of acid-related disorders. Drugs 2002; 62: 1503 1538. [2] McKeage K, Blick SK, Croxtall JD, et al. e: a review of its use in the management of gastric acid-related diseases in adults. Drugs 2008; 68: 1571 607. [3] Andersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G, et al. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 411 426. [4] Abelö A, Andersson TB, Antonsson M, et al. Stereoselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes. Drug Metab Dispos 2000; 28: 966 972. [5] Shin JM, Sachs G. Pharmacology of proton pump inhibitors. Curr Gastroenterol Rep 2008; 10: 528 534. [6] Sostek MB, Chen Y, Skammer W, et al. e administered through a nasogastric tube provides bioavailability similar to oral dosing. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 581 586. Erratum in: Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 615. [7] Hassan-Alin M, Andersson T, Niazi M, Röhss K. A pharmacokinetic study comparing single and repeated oral doses of 20 mg and 40 mg omeprazole and its two optical isomers, S-omeprazole (esomeprazole) and R-omeprazole, in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005; 60: 779 784. [8] Sostek MB, Chen Y, Andersson T. Effect of timing of dosing in relation to food intake on the pharmacokinetics of esomeprazole. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 386 390. [9] Micromedex Healthcare Series [intranet database]. Version 1.0. [10] Schwab M, Klotz U, Hofmann U, et al. e-induced healing of gastroesophageal reflux disease is unrelated to the genotype of CYP2C19: evidence from clinical and pharmacokinetic data. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 627 634. [11] Hasselgren G, Hassan-Alin M, Andersson T, et al. Pharmacokinetic study of esomeprazole in the elderly. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 145 150. [12] Sjövall H, Björnsson E, Holmberg J, et al. Pharmacokinetic study of esomeprazole in patients with hepatic impairment. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 491 496. [13] Miehlke S, Madisch A, Kirsch C, et al. Intragastric acidity during treatment with esomeprazole 40 mg twice daily or pantoprazole 40 mg twice daily a randomized, two-way crossover study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 963 967. [14] Goldstein JL, Miner PB Jr, Schlesinger PK, et al. Intragastric acid control in non-steroidal antiinflammatory drug users: comparison of esomeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 1189 1196. [15] Norris V, Baisley K, Dunn K, et al. Combined analysis of three crossover clinical pharmacology studies of effects of rabeprazole and esomeprazole on 24-h intragastric ph in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 501 510. [16] Wilder-Smith CH, Röhss K, Bondarov P, et al. e 40 mg i.v. provides faster and more effective intragastric acid control than pantoprazole 40 mg i.v.: results of a randomized study. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1099 1104. [17] Pisegna JR, Sostek MB, Monyak JT, Miner PB Jr. Intravenous esomeprazole 40 mg vs. intravenous lansoprazole 30 mg for controlling intragastric acidity in healthy adults. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 483 490. [18] Zheng RN. Comparative study of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole and esomeprazole for symptom relief in patients with reflux esophagitis. World J Gastroenterol 2009; 15: 990 995. [19] Fennerty MB, Johanson JF, Hwang C, Sostek M. Efficacy of esomeprazole 40 mg vs. lansoprazole 30 mg for healing moderate to severe erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 455 463. [20] Bardhan KD, Achim A, Riddermann T, Pfaffenberger B. A clinical trial comparing pantoprazole and esomeprazole to explore the concept of achieving 'complete remission' in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 1461 1469. [21] Edwards SJ, Lind T, Lundell L. Systematic review: proton pump inhibitors (PPIs) for the healing of reflux oesophagitis a comparison of esomeprazole with other PPIs. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 743 750. [22] Kalaitzakis E, Björnsson E. A review of esomeprazole in the treatment of gastroesophageal 432
reflux disease (GERD). Ther Clin Risk Manag 2007; 3: 653 663. [23] Sjöstedt S, Befrits R, Sylvan A, et al. Daily treatment with esomeprazole is superior to that taken on-demand for maintenance of healed erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 183 191. [24] Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2006; 101: 701 710. [25] Goldstein JL, Johanson JF, Suchower LJ, Brown KA. Healing of gastric ulcers with esomeprazole versus ranitidine in patients who continued to receive NSAID therapy: a randomized trial. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2650 2657. [26] Hawkey CJ, Talley NJ, Scheiman JM, et al.; NASA/SPACE author group. Maintenance treatment with esomeprazole following initial relief of non-steroidal anti-inflammatory drug-associated upper gastrointestinal symptoms: the NASA2 and SPACE2 studies. Arthritis Res Ther 2007; 9: R17. [27] Scheiman JM, Devereaux PJ, Herlitz J, et al. Prevention of peptic ulcers with esomeprazole in patients at risk of ulcer development treated with low-dose acetylsalicylic acid: a randomised, controlled trial (OBERON). Heart 2011; 97: 797 802. [28] Gisbert JP, Pajares JM. e-based therapy in Helicobacter pylori eradication: a metaanalysis. Dig Liver Dis 2004; 36: 253 259. [29] MV-AISLP âr 2011.3 [30] Metz DC, Sostek MB, Ruszniewski P, et al. Effects of esomeprazole on acid output in patients with Zollinger-Ellison syndrome or idiopathic gastric acid hypersecretion. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2648 2654. [31] Estborn L, Joelson S. Occurrence of community-acquired respiratory tract infection in patients receiving esomeprazole: retrospective analysis of adverse events in 31 clinical trials. Drug Saf 2008; 31: 627 636. [32] Falcon RW, Kakuda TN. Drug interactions between HIV protease inhibitors and acid-reducing agents. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 75 89. [33] Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al; COGENT Investigators. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010; 363: 1909 1917. [34] Tantry US, Kereiakes DJ, Gurbel PA. Clopidogrel and proton pump inhibitors: influence of pharmacological interactions on clinical outcomes and mechanistic explanations. JACC Cardiovasc Interv 2011; 4: 365 380. [35] Siller-Matula JM, Jilma B, Schrör K, et al. Effect of proton pump inhibitors on clinical outcome in patients treated with clopidogrel: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2010; 8: 2624 2641. [36] Gill SK, O'Brien L, Einarson TR, Koren G. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1541 1545. [37] Tolia V, Youssef NN, Gilger MA, et al. e for the treatment of erosive esophagitis in children: an international, multicenter, randomized, parallel-group, double-blind (for dose) study. BMC Pediatr 2010; 10: 41. [38] Zhao J, Li J, Hamer-Maansson JE, et al. Pharmacokinetic properties of esomeprazole in children aged 1 to 11 years with symptoms of gastroesophageal reflux disease: a randomized, open-label study. Clin Ther 2006; 28: 1868 1876. [39] Li J, Zhao J, Hamer-Maansson JE, et al. Pharmacokinetic properties of esomeprazole in adolescent patients aged 12 to 17 years with symptoms of gastroesophageal reflux disease: A randomized, open-label study. Clin Ther 2006; 28: 419 427. 433