Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls81458/2011

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls81458/2011 Souhrn údajů o přípravku 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Remifentanil Kabi 1 mg Remifentanil Kabi 2 mg prášek pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje remifentanili hydrochloridum ekvivalentní 1 mg remifentanilu. Jedna injekční lahvička obsahuje remifentanili hydrochloridum ekvivalentní 2 mg remifentanilu. Jeden ml přípravku Remifentanil Kabi 1 mg/2 mg prášek pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku obsahuje 1 mg remifentanilum po příslušné rekonstituci jak je uvedeno. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA prášek pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku. Popis přípravku: Bílý až téměř bílý nebo nažloutlý kompaktní prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Remifentanil je indikován jako analgetikum k navození a/nebo udržování celkové anestezie. Remifentanil je indikován k navození analgezie u uměle ventilovaných pacientů starších 18 let na jednotkách intenzivní péče. 4.2. Dávkování a způsob podávání Remifentanil má být podáván pouze na pracovi štích plně vybavených pro monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí a pouze osobami zvlášť vyškolenými v aplikaci anestetik a vrozpoznávání a léčbě nežádoucích účinků silně účinných opioidů, včetně respirační a kardiální resuscitace. Školení těchto osob musí zahrnovat také zprůchodnění a udržování průchodnosti dýchacích cest a umělou plicní ventilaci. Kontinuální infuze přípravku remifentanilu musí být podávány kalibrovanýmí infuzními soupravami, buď do přívodní kanyly rychle proudící nitrožilní infuzí, nebo samostatným žilním přístupem. Přívodní infuzní souprava (hadička) má být opatřena samostatným vstupem (nebo odbočkou) a pevně připojena k nitrožilní kanyle z umělé hmoty. Aby byl mrtvý prostor celé soupravy co nejmenší, má být odbočka co nejblíže nitrožilní kanyle (viz bod 6.6 další informace včetně tabulek s příklady infuzních rychlostí pro tělesnou hmotnost a pomocí titrace remifentanilu u pacientů, kteří potřebují anestezii). Je nutné věnovat zvláštní péči tomu, aby se zabránilo uzavření nebo rozpojení přívodních infuzních cest a aby po skončení aplikace přípravku Remifentanil Kabi byly tyto cesty (přívodní a žilní kanyla) náležitě očištěny od zbytků roztoku tohoto přípravku (viz bod 4.4). 1/21

Je nutno se vyvarovat neúmyslnému podání a proto by se měl hadičkový set po skončení podávání odstraněn. Remifentanil Kabi může být také podáván systémem target controlled infusion (TCI-cílově kontrolovanané infuze), tj. programovanou infuzí s regulací cílové hladiny pomocí speciální infuzní pumpy vybavené farmakokinetickým modelem (podle Minta) zohledňujícím věk pacienta a ideální tělesnou hmotnost (LBM). Remifentanil je určen výhradně k nitrožilnímu podání a nesmí se podávat epidurálně ani intratékálně (viz bod 4.3). Ředění Remifentanil se nesmí podávat neředěný, po rekonstituci lyofilizovaného prášku. Podmínky uchovávání viz bod 6.3 a bod 6.6 doporučení roztoků k ředění a návod na rekonstituci/ředění přípravku před podáním. 4.2.1 Celková anestezie Podávání přípravku remifentanilu je individuální podle odpovědi pacienta. 4.2.1.1 Dospělí Podání manuálně kontrolovanou infuzí (MCI) Tabulka 1: Doporučené dávkování u dospělých Bolusová injekce přípravku remifentanilu ( g/kg) Kontinuální infuze přípravku remifentanilu (µg/kg/min) Počáteční rychlost Rozmezí Uvedení anestezie Současné anestetikum 1 (podání nesmí být kratší než 30 sekund) 0,5 to 1 _ Udržování anestezie u ventilovaných pacientů oxid dusný (66%) 0,5 to 1 0,4 0,1 to 2 isofluran (počáteční dávka 0,5 MAC) 0,5 to 1 0,25 0,05 to 2 propofol (počáteční dávka 100 g/kg/min) 0,5 to 1 0,25 0,05 to 2 Podává-li se remifentanil formou bolusové infuze, nesmí být toto podání kratší než 30 sekund. Při doporučených dávkách remifentanil významně snižuje množství hypnotika potřebného k udržení anestezie. Aby se předešlo nadměrné hloubce anestezie, má se isofluran nebo propofol podávat v uvedených doporučených dávkách, aby se předešlo zvýšení hemodynamických účinků (hypotenze a bradykardie) remifentanilu. Nejsou k dispozici žádné údaje pro doporučení dávkování při současném podání s jinými hypnotiky, než které jsou uvedeny v tabulce s remifentanilem. Úvod do anestezie 2/21

Při úvodu do anestezie je nutné podávat přípravek Remifentanil Kabi spolu s hypnotikem, např. propofolem, thiopentalem nebo isofluranem. Podání rimifentanilu po hypnotiku snižuje svalovou ztuhlost. Remifentanil lze aplikovat infuzí rychlostí 0,5 až 1 g/kg/min, zpravidla po úvodním bolusovém podání infuzí v dávce 1 g/kg po dobu minimálně 30 sekund nebo i bez této úvodní bolusové infuze. Pokud se endotracheální intubace provádí později než 8 až 10 minut po zahájení infuze přípravku remifentanilu není úvodní bolusová injekce nutná. Udržování anestezie u ventilovaných pacientů: Po endotracheální intubaci je nutné snížit rychlost infuze remifentanilu podle použité anestetické techniky, jak je uvedeno v tabulce výše.. Vzhledem k rychlému nástupu a krátkému trvání účinku remifentanilu lze rychlost jeho podávání v průběhu anestezie titrovat a to vzhůru 25% až 100% inkrementy nebo dolů 25% až 50% dekrementy, každé 2 minuty až každých 5 minut tak, aby bylo dosaženo požadované úrovně -opioidní odezvy. Při nedostatečně hluboké anestezii může být další pomalá bolusová injekce podána každé 2 minuty až každých 5 minut. Anestezie při spontánním dýchání u pacientů s anestézií se zabezpečením dýchacích cest (např. laryngeální anestetickou maskou) : Při spontánní ventilační anestezii u pacientů se zabezpečením dýchacích cest respirátory je pravděpodobné, že dojde k dechovému útlumu. Je třeba věnovat zvýšenou pozornost respiračním účinkům, eventuálně kombinovat se svalovou ztuhlostí. Zvláštní opatrnost je nutná při úpravě dávky podle potřeb pacienta; může nastat i potřeba podpůrné ventilace. Mělo by být k dispozici adekvátní monitorovací zařizení pro pacienty, kterým se podává remifentanil. Je bezpodmínečně nutné, aby toto zařizení bylo plně vybavené k odstranění respirační deprese (musí být k dispozici ventilační zařízení) a ztuhlosti svalů ( více informací viz bod 4.4) Doporučená počáteční rychlost infuze k úvodu a udržení anestezie je 0,04 g/kg/min, s titrací podle účinku. Hodnoceno bylo rozmezí rychlosti infuze 0,025 až 0,1 μg/kg/min. Bolusové injekce se nedoporučují u pacientů se spontánním dýcháním. Remifentamin se nesmí podávat jako analgetikum u výkonů, kdy pacienti zůstávají při vědomí nebo dostávají během výkonu podporu dýchacích cest. Souběžná medikace: Při podávání remifentanilu je třeba snížit dávky inhalovaných anestetik, hypnotik a benzodiazepinů potřebných k indukci anestezie (viz bod 4.5). Používá-li se při anestezii současně s remifentanilem isofluran, thiopental, propofol nebo temazepam, snižují se dávky těchto léčiv až o 75 %. Ukončení aplikace během přechodu do bezprostřední pooperační fáze: Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Chirurgickým pacientům, u nichž se předpokládají pooperační bolesti, je nutné podat analgetika před ukončením podání remifentanilu nebo těsně po jeho ukončení. U analgetik s delším účinkem je třeba ponechat dostatečně dlouhou dobu k dosažení maximálního účinku. Volba analgetika se musí přizpůsobit typu operace a úrovni pooperační péče. Jestliže před koncem chirurgického výkonu nebyla dostatečně včas podána dlouhodoběji působící analgetika, může být zapotřebí bezprostředně po operaci pokračovat v aplikaci remifentanilu, dokud dlouhodoběji působící analgetika nedosáhnou maxima svého účinku. Pokud se v podávání remifentanilu pokračuje po výkonu musí být podáván v prostředí plně vybaveném pro monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí, a pod pečlivým dohledem osob zvláště vyškolených v rozpoznávání a zvládání respiračních účinků silně účinkujících opioidů. Dále se doporučuje, aby byli u pacientů pozorně sledovány po operačním výkonu bolesti, hypotenze a bradykardye. Další informace týkající se podávání ventilovaným pacientům na jednotce intenzivní péče jsou uvedeny v bodě 4.2.3. 3/21

U pacientů dýchajících spontánně se má rychlost infuze remifentanilu zpočátku snížit na 0,1 g/kg/min a potom se rychlost infuze může každých pět minut zvyšovat nebo snižovat nejvýše o 0,025 g/kg/min, aby se vyvážila úroveň analgézie s dechovou frekvencí.. U spontánně dýchajících pacientů se k tlumení bolesti bezprostředně po operaci nedoporučuje podávat přípravek Remifentanil Kabi bolusovou injekcí. Podávání pomocí Target-Controlled Infusion (TCI)- cílově kontrolované infuze Úvod do anestezie a udržování anestezie u ventilovaných pacientů: U dospělých ventilovaných pacientů je při úvodu do anestezie nebo při udržování anestezie při užití TCI nutné podávat remifentanil spolu s intravenozním nebo inhalačním hypnotikem (viz tabulka1 pro manuální konrolovanou infuzi). V kombinaci s těmito látkami se analgezie dostečné pro indukci anestezie a k operačnímu výkonu obvykle dosahuje s cílovými krevními koncentracemi remifentanilu v rozmezí 3 až 8 ng/ml. Remifentanil by měl být titrován v závislosti na individuální odpovědi pacienta. U pacientů podstupujících výrazně nepříjemné zákroky mohou být nezbytné dávky až 15 ng/ml. Ve výše uvedených dávkách remifentanil významně snižuje dávky hypnotik nutných k udržení anestezie.. Aby se zabránilo zvýšení hemodynamických účinků (hypotenze a bradykardie), je třeba podávat isofluran a propofol tak, jak je uvedeno výše viz tabulka 1. Následující tabulka se týká krevních koncentrací remifentanilu při použití TCI s přiblížením různě manuálně kontrolovanými infuzními rychlostmi v rovnovážném stavu: Tabulka 2.: krevní koncentrace remifentanilu (nanogramy/ml) použitím Minto (1997) farmakokinetického modelu pacienta těl.hm. 70 kg, výška 170 cm, věk 40 let pohlaví mužské při různě manuálně kontrolované infuzní rychlosti (mikrogramy/kg/min) při rovnovážném stavu Infuzní rychlost remifentanilu (mikrogramy/kg/min) Krevní koncentrace Remifentanilu (nanogramy/ml) 0,05 1,3 0,10 2,6 0,25 6,3 0,40 10,4 0,50 12,6 1,0 25,2 2,0 50,5 Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podání remifentaminu za pomoci TCI při anestezii se spontánním dýcháním. Ukončení aplikace/ přechod do bezprostřední pooperační fáze: Na konci operace, kdy je infuze za pomoci TCI ukončena nebo jsou sníženy cílové koncentrace, dojde k obnovení spontánní respirace pravděpodobně při vypočtené koncentraci remifentanilu v rozmezí 1 až 2 ng/ml. Podobně jako u manuálně kontrolované infuze je třeba ještě před ukončením operace podat dlouhodobě působící analgetika ( viz bod 4.2.1.1 Ukončení aplikace/ přechod do bezprostřední pooperační fáze výše viz Manuálně kontrolované infuze). Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podávat remifentanil formou TCI k pooperační analgezii. 4.2.1.2 Celková anestezie u pediatrických pacientů (ve věku 1 12 let) Současné podání přípravku remifentanilu s přípravky používanými pro intravenózní anestezii nebylo hodnoceno a proto se nedoporučuje. Působení Remifentanilu podávaného TCl u pediatrických pacientů nebylo prostudováno a z toho důvodu podávání remifentanilu formou TCl těmto pacientům se nedoporučuje. 4/21

Udržování anestezie Následující dávky jsou doporučeny (viz tab.3) k udržování celkové anestezie: Tabulka 3: Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ( ve věku od 1 do 12 let) Souběžně používané anestetikum* Bolusová injekce ( g/kg) Kontinuální infuze přípravku ( g/kg/min) počáteční udržovací rychlost rychlost halothan 1 0,25 0,05 až 1,3 (počáteční dávka 0,3 MAC) sevofluran 1 0,25 0,05 až 0,9 (počáteční dávka 0,3 MAC) isofluran (počáteční dávka 0,3 MAC) 1 0,25 0,06 až 0,9 *Současné podávání s oxidem dusným/kyslíkem v poměru 2:1. Podává-li se remifentanil bolusovou injekce, nesmí být toto podání kratší než 30 sekund. Vlastní chirurgický výkon nesmí začít dříve než 5 minut po zahájení infuze přípravku remifentanilu, pokud nebyla simultánně podána bolusová dávka tohoto přípravku. Při podávání samotného oxidu dusného (70%) a typická udržovací infuzní rychlost remifentanilu je 0,4 až 3 g/kg/min. Ačkoli nebyly provedeny specifické studie u dětí, údaje z klinických studií u dospělých naznačují, že vhodnou počáteční rychlostí je 0,4 g/kg/min. Pediatričtí pacienti mají být monitorováni a dávka se jim má titrovat podle hloubky analgézie vhodné pro daný chirurgický výkon. Souběžná medikace: V uvedených doporučených dávkách remifentanil významně snižuje množství hypnotika potřebné k udržení anestezie. Aby se předešlo nadměrné hloubce anestezie, má se isofluran, halothan a sevofluran podávat v uvedených doporučených dávkách, aby se nezvýšil hemodynamický účonek (hypotenze a bradykardie) remifentanili.. Nejsou k dispozici žádná doporučení pro dávkování při simultánní aplikaci jiných hypnotik spolu s remifentanilem (viz také výše: Podávání manuálně kontrolovanou infuzí (MCI), Souběžná medikace). Uspořádání pro pacientyv bezprostřední pooperační fázi/ Zahájení podávání alternativních analgetik před ukončením podávání remifentanilu: Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Chirurgickým pacientům, u nichž se předpokládají pooperační bolesti, je nutné podat analgetika před ukončením podání remifentanilu. U analgetik s delším účinkem je třeba ponechat dostatečně dlouhou dobu k dosažení maximálního účinku. Volba analgetika, jeho dávka a doba podávání by měla být předem naplánována a musí se přizpůsobit typu chirurgického zásahu a úrovni pooperační péče (viz bod 4.4). 4.2.1.3 Novorozenci / děti (ve věku do l roku) Zkušenosti z klinických studíí s podáváním remifentanilu novorozencům a dětem (ve věku do 1 roku, viz bod 5.1) jsou omezené. Farmakokinetický profil remifentanilu u novorozenců a dětí ve věku do 1 roku je - po korekci podle rozdílů v tělesné hmotnosti srovnatelný s farmakokinetickým profilem u dospělých ( viz bod 5.2). Není však k dispozici dostatek klinických údajů potřebných pro doporučení dávkování v této věkové skupině. Použití při celkové intravenózní anestézii (TIVA): Zkušenosti z klinických studíí s podáváním remifentanilu při TIVA u novorozenců (viz bod 5.1) jsou omezené. Nicméně k tomu, aby se mohla udělat jakákoli doporučení v dávkování jsou klinická data omezená. 5/21

4.2.1.4 Speciální skupiny pacientů Doporučené dávkování prospecielní skupiny pacientů (starší a obézní pacientyy, pacienty s jaterní a renální poruchou pacienti podstupující neurochirurkycký zákrok a pacienti s ASA III/IV; viz bod 4.2.4) 4.2.2 Anestezie v kardiochirurgii Podávání manuálně kontrolovaná infuze Dávkovaní pro pacienty podstupující kardiochirurgickou operaci viz tabulka 4 níže. Tabulka 4: Doporučené dávkování při anestezii v kardiochirurgii: Indikace Bolusová injekce ( g/kg) Kontinuální infuze ( g/kg/min) Počáteční rychlost Typická udržovací rychlost Úvod do anestézie nedoporučuje se 1 Udržování anestezie u - - - ventilovaných pacientů - isofluran 0,5 až 1 1 0,003 až 4 (počáteční dávka 0,4 MAC) - propofol 0,5 až 1 1 0,01 až 4,3 (počáteční dávka 50 g/kg/min) Pokračování v pooperační analgezii před extubací nedoporučuje se 1 0 až 1 Úvod do anestezie: Po podání hypnotika k dosažení ztráty vědomí se má remifentanil podávat infuzí o počáteční rychlosti 1 g/kg/min. Použití bolusových infuzí remifentanilu se při indukci anestezie u kardiochirurgických pacientů nedoporučuje. K endotracheální intubaci se má přistoupit nejdříve 5 minut po zahájení infuze. Udržování anestezie: Po endotracheální intubaci se má rychlost infuze remifentanilu titrovat podle individuálních potřeb pacienta. V případě potřeby je možné podávat i doplňkové bolusové dávky. Vysoce rizikovým kardiakům, těm, kteří podstupují operaci chlopně nebo nemocným se slabou ventrikulární funkcí, má být podávána bolusová dávka maximálně 0,5 g/kg. Tato doporučení pro dávkování platí také při kardiochirurgických výkonech v mimotělním oběhu jako je kardiopulmonálním bypassem (viz bod 5.2). Souběžná medikace: V uvedených doporučených dávkách remifentanil významně snižuje množství hypnotika potřebné k udržení anestezie. Aby se předešlo nadměrné hloubce anestezie, má se isofluran a propofol podávat v uvedených doporučených dávkách, aby se zabránilo zvýšení hemodynamických účinků (hypotenze a bradykardie) remifentanilu.. Nejsou k dispozici údaje pro doporučení dávkování při simultánní aplikaci jiných hypnotik spolu s remifentanilem (viz také bod výše Podávání manuelně kontrolované infuze (MCI), Souběžná medikace). Doporučení pro pooperační podávání Pokračování podávání remifentanilu v pooperační analgezii před extubací: Doporučuje se, aby se během převodu pacientů na oddělení pooperační péče zachovala rychlost infuze remifentanilu z poslední operační fáze. Po přijetí na oddělení pooperační péče musí být pečlivě monitorována hloubka anestezie a sedace a rychlost infuze remifentanilu 6/21

přizpůsobena individuálním potřebám pacienta (další informace o péči pacienta na oddělení intenzivní péče viz bod 4.2.3). Zvolení alternativní analgezie před ukončením podávání remifentanilu: Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. V dostatečném předstihu před zastavením aplikace remifentanilu musejí být pacientům podána alternativní analgetika a sedativa.proto se doporučuje,aby volba konkrétních léčiv, jejich dávkování a doba podání byly naplánovány před ukončením ventilace. Doporučení pro ukončení podávání remifentaniulu Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu byly u kardiochirurgických pacientů zaznamenány bezprostředně po ukončení podávání remifentanilu hypertenze, třesavka a bolesti (viz bod 4.8). Aby se snížilo riziko těchto účinků, musí být před ukončením infuze remifentanilu podána alternativní analgetika (tak, jak je uvedeno výše).doporučuje se, aby se infuze remifentanilu ukončila postupným snižováním o 25 % alespoň po 10 minutách, a to až do ukončení podávání infuze. Při odpojování od ventilátoru se rychlost infuze remifentanilu nemá zvyšovat, ale pouze snižovat a případná potřeba zvýšené analgézie se má krýt doplňkovým podáním alternativních analgetik. Hemodynamické změny, jako je hypertenze a tachykardie, se doporučuje upravit jinými vhodnými léčivy. Pokud jsou při přechodu k alternativní analgezii podávány opiáty, pacient musí být pečlivě sledován. Přínos z podávání analgetik v pooperačním období by měl vždy převážit potenciální riziko dechového útlumu těchto přípravků. Podávání cílově kontrolovanou infuzí Úvod a udržování anestezie Remifentanil TCI by měl být používán s intravenózními nebo inhalačními hypnotiky při úvodu a udržování anestézie u ventilovaných dospělých pacientů (viz tab.4 Doporučené dávkování při anestezii v kardiochirurgii 4.2.2). Současně s těmito přípravky se analgezie dostečné pro kardiochirurgický výkon obvykle dosahuje při horní hranici rozmezí cílových krevních koncentrací remifentanilu doporučených pro všeobecnou chiurgii. Při titraci remifentanilu v závislosti na individuální odpovědi pacienta byly v klinických studiích použity krevní koncentrace až do 20 ng/ml. Ve výše uvedených dávkách remifentanil významně snižuje dávky hypnotik nutných k udržení anestezie. Aby se zabránilo nadměrně hluboké anestezii, je třeba podávat isofluran a propofol, aby s zabránilo hemodynamickým účinkům (hypotenze a bradykardie) rimifentanilu (viz tab.4 Doporučené dávkování při anestezii v kardiochirurgii). Informace týkající se krevních koncentrací remifentanilu získaných při manuálně kontrolované infuzi viz tabulka 2, krevní koncentrace remifentanilu (ng/ml) použitím Minto Modelu (1997) v bodě 4.2.2). Ukončení aplikace/přechod do bezprostřední pooperační fáze: Na konci operace, kdy je infuze za pomoci TCI ukončena nebo jsou sníženy cílové koncentrace, dojde k obnovení spontánní respirace pravděpodobně při vypočtené koncentraci remifentanilu v rozmezí 1 až 2 ng/ml. Podobně jako u ručně kontrolované infuze je třeba ještě před ukončením operace podat dlouhodobě působící analgetika (viz bod Ukončení podávání remifentanilu bod 4.2.2). Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podávat remifentanil formou TCI k pooperační analgezii. 4.2.3 Použití v intenzivní péči 4.2.3.1 U dospělých pacientů 7/21

Remifentanil může být podáván k navození analgézie u uměle ventilovaných pacientů na jednotce intenzívní péče. Sedativa by měla být přidána dle potřeby. Bezpečnost a účinnost remifentanilu u uměle ventilovaných pacientů na jednotce intenzívní péče byla sledována po dobu 3 dnů. Vzhledem k tomu, že pacienti nebyly sledováni déle než 3 dny, nebyla bezpečnost určena pro delší léčbu. Z těchto důvodů se podávání delší než 3 dny se nedoporučuje. Podávání remifentanilu pomocí TCI nebylo u pacientů na jednotce intenzivní péče hodnoceno a proto není podávání formou TCI u těchto pacientů doporučeno. Doporučená úvodní dávka remifentanilu pro dospělé je od 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/hod) do 0,15 μg/kg/min (9 μg/kg/hod). Rychlost infuze by měla být zvyšována postupně o 0,025 μg/kg/min (1,5 μg/kg/hod), aby bylo dosaženo žádané úrovně analgézie a sedace. Po každém zvýšení dávky by měly následovat minimálně pětiminutové intervaly. Úroveň analgézie a sedace by měla být pečlivě monitorována, pravidelně vyhodnocována a rychlost infuze remifentanilu přizpůsobena hloubce analgézie a sedace. Jestliže je dosaženo dávky 0,2 μg/kg/min (12 μg/kg/hod ) bez řádné sedace, doporučuje se přidání vhodného sedativa (viz níže). Dávka tohoto sedativa by měla být přizpůsobena požadované úrovni sedace. Pokud je třeba dosáhnout lepší úrovně analgézie je možné dále zvyšovat dávku remifentanilu o 0,025 μg/kg/min (1,5 μg/kg/hod). Následující tabulka shrnuje úvodní infuzní dávky a typický rozsah dávkování u analgézie a sedace u jednotlivých pacientů. Tabulka 5 :Doporučené dávkování remifentanilu během intenzivní péče Kontinuální infuze μg/kg/min (μg/kg/hod) Úvodní rychlost Rozmezí 0,1 (6) 0,15(9) 0,006 (0,38) 0,74 (44,4) Podávání remifentanilu formou bolusu se v intenzivní péči nedoporučuje. Podání remifentanil sníží nároky na současné podávání dalších sedativ. Obvyklá úvodní dávka dalších sedativ je uvedena níže. Tabulka 6: Doporučená úvodní dávka dalších nutných sedativ Sedativum Bolus (mg/kg) Infuzní rychlost (mg/kg/h) Propofol do 0,5 0,5 Midazolam do 0,03 0,03 Aby byla možná titrace dávky obou léků, přidané sedativum by se nemělo používat ve směsi. Přídatná analgézie u uměle ventilovaných pacientů podstupujících bolestivé zákroky Aby bylo dosaženo dostatečné analgézie u umělé ventilovaných pacientů podstupujících nepříjemné nebo bolestivé zákroky, jako je endotracheální odsávání, převazy ran a fyzioterapie.. Je doporučené udržovat dávku remifentanil alespoň na úrovni 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/hod) po dobu minimálně 5 minut před začátkem výše uvedených nepříjemných zákroků.další zvýšení dávky remifentanilu o 25 50 % může následovat každé 2 až 5 minut, pokud předpokládáme zvýšené nároky na analgézii. K dosažení anestezie u těchto zákroků byla použita průměrná dávka remifentanilu 0,25 μg/kg/min (15 μg/kg/hod) s maximem 0,74 μg/kg/min (44,4 μg/kg/hod). 8/21

Zavedení alternativní analgezie před ukončením podávání r remifentanilu Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanil není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Při podání remifentanilu je třeba vzít v úvahu možnost vzniku tolerance a hyperalgezie.z tohoto důvodu musejí být v dostatečném předstihu před zastavením aplikace remifentanilu pacientům podána alternativní analgetika a sedativa k prevenci hyperalgezie a souvisejících hemodynamických změn. Zvolena mohou být dlouhodobě působící analgetika perorální, intravenozní nebo regionální analgetika. Dávky mají být titrovány podle individuálních potřeb pacienta. Při prodlouženém podávání μ-opioidních agonistů existuje možnost rozvoje tolerance. Pokyny pro extubaci a ukončení podávání remifentanilu K dosažení hladkého vysazení remifentanilu, se doporučuje postupné snižování dávky remifentanilu na dávku 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/hod) až jednu hodinu před extubací pacienta. Po extubaci by měla být dávka remifentanilu snižována o 25 % v alespoň 10 minutových intervalech, až do úplného ukončení infuze.během postupného snižování umělé ventilační podpory by neměla být dávka remifentanilu zvyšována, dávka by měla být pouze snižována a v případě potřeby by měla být použita jiná analgetika.po ukončení aplikace remifentanilu by měla být intravenozní kanyla odstraněna, aby se zabránilo neúmyslnému podání. Pokud jsou při přechodu k alternativní analgezii podávány jiné opioidy, pacient musí být pečlivě sledován. Přínos zpodávání analgetik v pooperačním období by měl vždy převážit potenciální riziko dechového útlumu. 4.2.3.2 Pediatričtí pacienti vyžadující intenzivní péči Údaje o použití remifentanilu u pediatrických pacientů na jednotce intenzivní péče nejsou dostupné a proto se podávání této věkové skupině pacientů nedoporučuje. 4.2.3.3 Pacienti se sníženou funkcí ledvin vyžadující intenzivní péči U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin, včetně těch, kteří vyžadují umělou podporu funkce ledvin není třeba upravovat doporučené dávky remifentanilu. Avšak vylučování karboxylového metabolitu je však u pacientů se sníženou funkcí ledvin sníženo (viz bod 5.2). 4.2.4 Zvláštní skupiny pacientů 4.2.4.1. Dávkování ustarších pacientů (starších 65 let) Celková anestezie: Při podávání remifentanilu této věkové skupině je nutná opatrnost. Protože byla pozorována vyšší citlivost na farmakologické účinky remifentanilu, má být úvodní dávka remifentanilu u pacientů starších 65 let o polovinu nižší, než je doporučená dávka pro mladší dospělé; později má být dávka titrována podle individuální potřeby pacienta.toto přizpůsobení dávky se má provést ve všech fázích anestezie při úvodu do anestezie i při jejím udržování i při případném pokračování v analgézii bezprostředně po operaci. Vzhledem ke zvýšené citlivosti starších pacientů na remifentanil by měla být počáteční cílová koncentrace při použití TCI v rozmezí 1,5 až 4 ng/ml s následnou titrací dle odezvy u jednotlivých pacientů. Anestezie během kardiochirurgii Počáteční snížení dávky není nutné (viz bod 4.2.2). Intenzivní péče Není zapotřebí snižovat úvodní dávku (viz Intenzivní péče výše). 9/21

4.2.4.2 Dávkování u obézních pacientů Při manuálně kontrolované infuzi se u obézních pacientů doporučuje stanovit dávku remifentanilu podle ideální tělesné hmotnosti, protože clearance a distribuční objem remifentanilu u této populace korelují více s ideální než se skutečnou tělesnou hmotností. Při výpočtu ideální tělesné hmotnosti (LBM) použité ve farmakokinetickém modelu podle Minta je LBM pravděpodobně podhodnocována u žen s indexem tělesné hmotnosti (BMI) vyšším než 35 kg/m 2 a u mužů s BMI vyšším než 40 kg/m 2. Aby se u těchto pacientů zamezilo podání nedostatečné dávky měl by být remifentanil při použití TCI titrován pečlivě v závislosti na individuální odpovědi pacienta. 4.2.4.3 Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin Na základě dosud provedeného výzkumu není zapotřebí dávku u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně pacientů na jednotce intenzivní péče nijak upravovat, avšak vylučování karboxylového metabolitu je u těchto pacientů sníženo.. 4.2.4.4 Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater Žádná úprava počáteční dávky, která je uváděna u zdravých dospělých není nutná, jelikoý farmakokinecký profil remifentalu je u této skupiny pacientů nezměněn. Pacienti s těžkými poruchami funkce jater však mohou být poněkud citlivější k depresivnímu vlivu remifentanilu na dechové centrum (viz bod 4.4). Tyto pacienty je nutné pravidelně sledovat a dávku remifentanilu jim upravovat podle individuální potřeby pacienta. 4.2.4.5 Dávkování u pacientů při neurochirurgických výkonech Jsou omezené zkušenosti s pacienty podstupujícími neurochirurgické operace, ale ukázalo se, že nejsou zapotřebí žádná zvláštní doporučení týkající se dávek. 4.2.4.6 Dávkování u pacientů s ASA III/IV Celková anestezie: Protože u pacientů s klasifikací ASA III/IV lze očekávat výraznější hemodynamické účinky silných opioidů, je při podávání remifentanilu těmto pacientům nutná zvláštní opatrnost. Doporučuje se snížit počáteční dávkování a další dávkování titrovat podle odezvy. U pediatrických pacientů nejsou k dispozici dostatečné údaje o doporučeném dávkování, proto nemůže být podáván dětem. Při použití TCI by měly být u pacientů s ASA III/IV použity nízké počáteční cílové hodnoty v rozmezí 1,5 až 4 ng/ml, které by měly být postupně upravovány dle odezvy pacienta. Anestezie v kardiochirurgii: Počáteční snížení dávky není nutné (viz bod 4.2.2). 4.2.5 Doporučené infuzní rychlosti remofentanilu pro manuálně kontrolovanou infuzi Tabulka 7 Infuzní rychlosti remifentanilu (ml/kg/h) Rychlost podávání Rychlost infuze (ml/kg/h) roztoku o koncentraci léčiva (μg/kg/min) 20 μg/ml 25 μg/ml 50 μg/ml 250 μg/ml 1mg/50ml 1mg/40ml 1mg/20ml 10mg/40ml 0,0125 0,038 0,03 0,015 0,025 0,075 0,06 0,03 10/21 Nedoporučuje se Nedoporučuje se

0,05 0,15 0,12 0,06 0,012 0,075 0,23 0,18 0,09 0,018 0,1 0,3 0,24 0,12 0,024 0,15 0,45 0,36 0,18 0,036 0,2 0,6 0,48 0,24 0,048 0,25 0,75 0,6 0,3 0,06 0,5 1,5 1,2 0,6 0,12 0,75 2,25 1,8 0,9 0,18 1,0 3,0 2,4 1,2 0,24 1,25 3,75 3,0 1,5 0,3 1,5 4,5 3,6 1,8 0,36 1,75 5,25 4,2 2,1 0,42 2,0 6,0 4,8 2,4 0,48 Tabulka 8: Infuzní rychlostroztoku remifentanilu (ml/h) pro 20μg /ml Infuzní Tělesná hmotnost pacienta (kg) rychlost (μg/kg/min) 5 10 20 30 40 50 60 0,0125 0,188 0,375 0,75 1,125 1,5 1,875 2,25 0,025 0,375 0,75 1,5 2,25 3,0 3,75 4,5 0,05 0,75 1,5 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0 0,075 1,125 2,25 4,5 6,75 9,0 11,25 13,5 0,1 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0 0,15 2,25 4,5 9,0 13,5 18,0 22,5 27,0 0,2 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 30,0 36,0 0,25 3,75 7,5 15,0 22,5 30,0 37,5 45,0 0,3 4,5 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0 0,35 5,25 10,5 21,0 31,5 42,0 52,5 63,0 0,4 6,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0 Taulka 9: Infuzní rychlost roztoku remifentanilu (ml/h) pro 25μg /ml Infuzní Tělesná hmotnost pacienta (kg) rychlost (μg/kg/min) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0,0125 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0 0,025 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0 0,05 1,2 2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0 0,075 1,8 3,6 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0 0,1 2,4 4,8 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0 0,15 3,6 7,2 10,8 14,4 18,0 21,6 25,2 28,8 32,4 36,0 0,2 4,8 9,6 14,4 19,2 24,0 28,8 33,6 38,4 43,2 48,0 Tabulka 10: Infuzní rychlost roztoku remifentanilu (ml/h) pro 50 μg /ml 11/21

Infuzní Tělesná hmotnost pacienta (kg) rychlost (μg/kg/min) 30 40 50 60 70 80 90 100 0,025 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0 0,05 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0 0,075 2,7 3,6 4,5 5,4 6,3 7,2 8,1 9,0 0,1 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0 0,15 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0 0,2 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0 0,25 9,0 12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 27,0 30,0 0,5 18,0 24,0 30,0 36,0 42,0 48,0 54,0 60,0 0,75 27,0 36,0 45,0 54,0 63,0 72,0 81,0 90,0 1,0 36,0 48,0 60,0 72,0 84,0 96,0 108,0 120,0 1,25 45,0 60,0 75,0 90,0 105,0 120,0 135,0 150,0 1,5 54,0 72,0 90,0 108,0 126,0 144,0 162,0 180,0 1,75 63,0 84,0 105,0 126,0 147,0 168,0 189,0 210,0 2,0 72,0 96,0 120,0 144,0 168,0 192,0 216,0 240,0 Table 11: Infuzní rychlost roztoku remifentanilu (ml/h) 250(ml/h) Infuzní Tělesná hmotnost pacienta (kg) rychlost (μg/kg/min) 30 40 50 60 70 80 90 100 0,1 0,72 0,96 1,20 1,44 1,68 1,92 2,16 2,40 0,15 1,08 1,44 1,80 2,16 2,52 2,88 3,24 3,60 0,2 1,44 1,92 2,40 2,88 3,36 3,84 4,32 4,80 0,25 1,80 2,40 3,00 3,60 4,20 4,80 5,40 6,00 0,5 3,60 4,80 6,00 7,20 8,40 9,60 10,80 12,00 0,75 5,40 7,20 9,00 10,80 12,60 14,40 16,20 18,00 1,0 7,20 9,60 12,00 14,40 16,80 19,20 21,60 24,00 1,25 9,00 12,00 15,00 18,00 21,00 24,00 27,00 30,00 1,5 10,80 14,40 18,00 21,60 25,20 28,80 32,40 36,00 1,75 12,60 16,80 21,00 25,20 29,40 33,60 37,80 42,00 2,0 14,40 19,20 24,00 28,80 33,60 38,40 43,20 48,00 4.3 Kontraindikace Protože přípravek Remifentanil Kabi obsahuje glycin, je jeho použití k epidurální a intratekální anestezii kontraindikováno (viz bod 5.3). Remifentanil Kabi je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na remifentanil a jiné analogy fentanylu nebo na kteroukoliv jinou složku přípravku. Remifentanil nesmí být podáván samostatně při úvodu do anestezie. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Remifentanil má být podáván pouze na pracovištích plně vybavených pro monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí a pouze osobami zvlášť vyškolenými v aplikaci anestetik a v rozpoznávání a léčbě nežádoucích účinků silně účinných opioidů, 12/21

včetně kardiopulmonální resuscitace. Školení a výcvik těchto osob musí zahrnovat také zprůchodnění a udržování průchodnosti dýchacích cest a umělou plicní ventilaci. U uměle ventilovaných pacientů na jednotce intenzívní péče nebylo podávání remifentanilu sledováno déle než 3 dny a bezpečnost a účinek delší léčby nebyl stanoven. Z těchto důvodu se delší používání na jednotce intenzivní péče nedoporučuje. Rychlé odeznění účinku Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu není u pacientů již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Při podání remifentanilu jako agonisty µ-opinoidů je třeba zvážit možnost rozvoje tolerance a hyperalgezie. Vzhledem k tomu musí být před ukončením podávání remifentanilu pacientům podána alternativní analgetika a sedativa s dostatečným předstihem, aby byl účinek zachován a předešlo se hyperalgesii a tím spojeným hemodynamickým změnám. Pro tyto pacienty, kteří podstupují chirurgické zákroky, kde se předpokládají post-operativní bolesti, analgetika by měla být podána před vysazením remifentanilu. K dosažení terapeutického účinku dlouhodobě působících analgetik musí být tato analgetika podávána s dostatečným předstihem. Volba analgetika by měla odpovídat chirurgickému výkonu a úrovní pooperační péče. Pokud jsou při přechodu k alternativní analgezii podávány další opiáty, měl by prospěch z podávání analgetik v pooperačním období vždy převážit potenciální riziko dechového útlumu. Přerušení léčby: Po přerušení léčby remifentanilem byly se nepříliš často vyskytují příznaky, jako je tachykardie, hypertenze a agitovanosti především pokud dojde k náhlému přerušení po prolongovaném podávání po 3 a více dní. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se znovu nasazení přípravku a postupné snižování dávky. Remifentanil Torrex u mechanicky ventilovaných pacientů na intenzivní jednotce péče se nedoporučuje podávat déle než 3 dny. Svalová rigidita prevence a vedení I při podávání doporučených dávek může nastat svalová ztuhlost. Stejně jako u jiných opioidů souvisí výskyt svalovéztuhlosti s dávkou a rychlostí aplikace. Proto má bolusová injekce trvat minimálně 30 sekund. Svalovou rigiditu navozenou remifentanilem je nutné korigovat podpůrnými opatřeními, vhodnými pro klinický stav nemocného včetně zavedení ventilace. Silná svalová rigidita vzniklá během indukce anestezie má být léčena podáním neuromuskulárního blokátoru a/nebo doplňkovým podáním hypnotika. Svalovou rigiditu vzniklou během aplikace remifentanilu jako analgetika lze korigovat zastavením infuze remifentanilu nebo snížením její rychlosti. Po zastavení infuze remifentanilu se obnoví výchozí stav během několika minut. Alternativně lze podat lék ze skupiny µ-opioidních antagonistů, který však může snížit nebo zcela zrušit analgetický účinek remifentanilu. Dechová deprese- preventivní opatření a léčba Jako u všech silně účinných opioidů je hluboká analgezie doprovázena výrazným utlumením dechu. Proto lze tento přípravek používat pouze tam, kde je k dispozici zařízení pro monitorování a resuscitaci dýchání. Zvláštní opatrnost je třeba u pacientů s poruchou funkce plic a s těžkou poruchou funkce jater. Tito pacienti mohou být o něco citlivější k respirační depresi remifentanilu. Tito pacienti by měli být pečlivě sledováni a dávka remifentanilu by měla být stanovena podle individuální potřeby pacienta. Vznik respirační deprese je třeba léčit vhodným způsobem, včetně snížení infuzní rychlosti o 50%, nebo dočasné přerušení infuze. Na rozdíl od jiných analogů fentanylu, u remifentanilu nebylo prokázáno, že byl příčinou opakované respirační deprese i při dlouhodobém podávání. Nicméně v přítomnosti dalších faktorů (např. neúmyslného podání bolusové dávky (viz níže) a současné podávání déle působících opioidů), bylo referováno, že respirační deprese se objevuje po 50 minutách po ukončení infuze. Je mnoho faktorů, které mohou ovlivnit pooperativní průběh, je důležité zajistit plné vědomí a dostatečnou spontánní ventilaci dříve, než přestane být pacient pod intenzivním dohledem. 13/21

Kardiovaskulární účinky Hypotenze a bradykardie mohou vést ke vzniku asystolie a zástavě srdce (viz bod 4.5 a 4.8) lze odstranit snížením rychlosti podání remifentanilu nebo úpravou dávky současně podávaných anestetik nebo případným použitím intravenózních infuzních roztoků, vazopresorických léčiv nebo anticholinergik. Celkově oslabení, hypovolemičtí nebo starší pacienti mohou být na kardiovaskulární účinky remifentanilu citlivější. Neúmyslné podání Dostatečné množství remifentanilu může být přítomno v mrtvém bodě intravenózní hadičky a / nebo kanyly a může způsobit respirační depresi, apnoe a / nebo svalovou rigiditu, pokud je hadička naplněna intravenózními infuzními roztoky nebo jinými léky. To může zabránit podávání remifentanilu do rychle proudící intravenózní hadičky nebo samostatným žilním přístupem, který se ukončení popodávání remifentanilu odstraní. Novorozenci a děti Získaná data z klinických studíí s podáváním remifentanilu novorozencům/dětem ve věku do 1 roku ( viz bod 4.2.1.3. a 5.1) jsou omezená. Léková závislost Stejně jako jiné opioidy může remifentanil způsobit vznik závislosti. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Remifentanil není metabolizován plazmatickou cholinesterázou, a proto se nepředpokládají interakce s přípravky biotransformovanými tímto enzymem. Jako u jiných opioidů remifentanil, pokud je podáván jako ručně kontrolovaná infuze nebo TCI, snižuje množství nebo dávky inhalačních a intravenózních anestetik a benzodiazepinů potřebných pro anestezii (viz bod 4.2). Jestliže se dávky souběžně aplikovaných léčiv s tlumivým účinkem na CNS nesníží, může se u pacientů výskyt nežádoucích účinků těchto léčiv zvýšit. Jsou velmi omezené informace o lékových interakcí s jinými opioidy ve vztahu k anestezii. U pacientů, kterým jsou souběžně aplikována léčiva s kardiodepresivními účinky, např. - blokátory nebo blokátory kalciových kanálů, se mohou kardiovaskulární účinky přípravku Remifentanil Kabi (hypotenze a bradykardie) vystupňovat (viz bod 4.4 a 4.8). 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Dostatečně kontrolované studie podávání remifentanilu u těhotných žen nebyly provedeny. Studie na zvířatech prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Teratogenní účinky nebyly pozorovány u potkanů a králíků. Potenciální riziko pro člověka není známo. Proto přípravek Remifentanil Kabi by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Bezpečnost remifentanilu během porodu nebyla prokázána. Nejsou k dispozici dostatečné údaje k doporučení remifentanilu k použití během porodu a císařského řez. Remifentanilu prochází placentární bariérou a analogy fentanylu mohou způsobit útlum dýchýní u dítěte. Kojení Není známo, zda remifentanil je vylučován do mateřského mléka. Nicméně, analogy fentanylu jsou vylučovány do mateřského mléka a remifentanil (jim odpovídající) byl nalezen v mléce potkanů po podávání remifentanilu. Je třeba postupovat opatrně a kojícím matkám by mělo být doporučeno přerušit kojení po dobu 24 hodin od podání remifentanilu. 14/21

4.7 Účinky na schopnost řídit a kontrolovat stroje Remifentanilu má významný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Pokud se plánuje brzké propuštění pacienta po aplikaci remifentanilu, po podání anestetik, je třeba pacienty upozornit, aby neřídili motorová vozidla nebo aby neobsluhovali stroje. Je vhodné, aby byl pacient při návratu domů doprovázen a aby bylo vyloučeno požívání alkoholických nápojů. 4.8. Nežádoucí účinky K nejčastějším nežádoucím účinkům v souvislosti s podáním remifentanilu patří přímé důsledky farmakologických účinků -opioidních agonistů. Následující terminologie byla použita s cílem zařadit výskyt nežádoucích účinků: Velmi časté 1/10 Ćasté 1/100 až < 1/10 Méně časté 1/1000 až < 1/100 Vzácné 1/10000 až < 1/1000 Velmi vzácné < 1/10000 Neznámé (nemohou být stanoveny vzhledem k nedostupným údajům) Výskyt je uveden níže podle systému orgánů: Poruchy imunitního systému Vzácné hypersenzitivita včetně anafylaxe byly uvedeny u pacientů užívajících remifentanil ve spojení s jedním nebo více anestetiky Psychiatrické poruchy Neznámé závislost Poruchy nervového systému Velmi časté Vzácné ztuhlost kosterního svalstva sedace (během probouzení po celkové anestezii) Srdeční poruchy Časté bradykardie Vzácné asystola/srdeční zástava s předchozí bradykardii u pacientů léčených remifentanylem v kombinaci s jinými anestetiky Cévní poruchy Velmi časté hypotenze Časté pooperační hypertenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté akutní dechová deprese, apnoe Méně časté hypoxie Gastrointestinální poruchy Velmi časté nauzea, vzvracení Méně časté zácpa Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté pruritus Celkové poruchy a lokální reakce po podání Časté pooperační třes 15/21

Méně časté pooperační bolesti 4.9 Předávkování Stejně jako u všech silných opioidních analgetik by se i u remifentanilu mohlo předávkování projevit jeho vystupňovanými farmakologicky předvídatelnými účinky. Vzhledem k velmi krátké době působení remifentanilu je možnost škodlivých účinků plynoucích z předávkování omezena na časové období bezprostředně následující po podání léčiva. Odezva na zastavení přívodu léčiva do organismu je rychlá; návrat k výchozímu stavu nastává do deseti minut. V případě předávkování nebo při podezření na předávkování je třeba učinit tato opatření: zastavit podávání přípravku Remifentanil Kabi, zajistit průchodnost dýchacích cest, zahájit asistovanou nebo řízenou ventilaci s kyslíkem a udržovat adekvátní kardiovaskulární funkce. Je-li útlum dechu spojen se svalovou rigiditou, může být k usnadnění asistované nebo řízené ventilace potřebná aplikace neuromuskulárního blokátoru. Hypotenzi lze léčit nitrožilním přívodem tekutin a podáním vazopresorických léčiv; mohou být použita i další podpůrná opatření. Jako specifické antidotum pro zvládnutí těžkého útlumu dechu a svalové rigidity lze nitrožilně podat lék ze skupiny opioidních antagonistů, např. naloxon. Je nepravděpodobné, že by útlum dechu po předávkování přípravkem Remifentanil Kabi trval déle než účinek opioidního antagonisty. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Opioidní anestetika ATC-kód N01AH06 Remifentanil je selektivní opioid - -opioidní agonista - s velmi krátkým biologickým poločasem; -opioidní účinnost remifentanilu antagonizují opioidní antagonisté, jako je naloxon. Po podání remifentanilu zdravým dobrovolníkům v bolusových dávkách 30 g/kg nenastalo zvýšení hladiny histaminu. Novorozenci/děti ( ve věku do 1 roku) V randomizované, otevřené, paralelní, multicentrické studii (poměr 2:1, remifentanil:halothan) s 60ti dětmi a novorozenci ve věku 8 týdnů a méně (průměr 5,5 týdne) s ASA I-II, kteří podstupovali pyloromyotomii, byla účinnost a bezpečnost podávání remifentanilu ( podáno jako 0,4 µg/kg/min počáteční kontinuální infuzí a podpůrné dávky nebo změny infuzní rychlosti podle potřeby) srovnatelná s halothanem ( podávaným jako 0,4% při dodatečném zvýšení v případě potřeby). Udržování anestezie bylo dosaženo podáním 70% oxidu dusného (N 2 O) a 30% kyslíku. Doby zotavení po anestézii byly relativně lepší u remifentanilu než u skupiny halothanu ( není signifikantní). Užití pro celkovou intravenózní anestezii (TIVA) děti ve věku 6 měsíců až 16 let: TIVA s remifentanilem při pediatrických operacích byla porovnána s inhalační anestezií ve 3 randomizovaných, otevřených studiích. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce: 16/21

Operační zákrok Spodní abdominalní/urologické operace Věk(ro ky), (N) 0,5-16 (120) ENT-operace 4-11 (50) Všeobecné nebo ENT operace 2-12 (153) Podmínky studie (udržování) TIVA: propofol (5-10 mg/kg/h) + remifentanil (0,125-1,0 μg/kg/min) Inhalační anestezie: sevofluran (1,0 1,5 MAC) a remifentanil (0,125 1,0 μg/kg/min) TIVA: propofol (3 mg/kg/h) + remifentanil (0,5 μg/kg/min) Inhalační anestezie: desfluran (1,3 MAC) a N 2 O směs TIVA: remifentanil (0,2-0,5 μg/kg/min) + propofol (100-200 μg/kg/min) Inhalační anestezie: sevofluran (1-1,5 MAC) + N 2 O směs Extubace (min) (průměr (SD)) 11,8 (4.2) 15,0 (5,6) (p<0,05) 11 (3,7) 9,4 (2,9) není signifikantní Porovnatelné časy extubace (pouze omezená data) Ve studii u abdominálních/urologických operací se při srovnání kombinací remifentanil/propofol a remifentanil/sevofluran ve větší míře signifikantně objevovala hypotenze u remifentanil/sevofluran, a bradykardie se objevovala signifikantně více u kombinace remifentanil/propofol. Ve studii ENT-oprací byla při srovnání kombinací remifentanil/propofol a desfluran/oxid dusný zaznamenána signifikantně rychlejší srdeční činnost u jedinců, kteří dostali kombinaci desfluran/oxid dusný ve srovnání s kombinací remifentanil/propofol a se základními hodnotami. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Po aplikaci doporučených dávek remifentanilu se biologický poločas pohyboval v rozmezí od 3 až 10 minut. Průměrná clearance remifentanilu u mladých zdravých dospělých osob dosahuje 40 ml/min/kg. Distribuční objem centrálního kompartmentu je 100 ml/kg a distribuční objem v ustáleném stavu je 350 ml/kg. Koncentrace remifentanilu v krvi jsou úměrné podanému množství v celém rozmezí doporučených dávek. Při každém zvýšení rychlosti infuze o 0,1 g/kg/min se zvýší koncentrace remifentanilu v krvi o 2,5 ng/ml. Přibližně 70 % remifentanilu se váže na plazmatické proteiny. Metabolizmus Remifentanil je opioid metabolizovaný esterázami. Esterová vazba v postranním methylpropanoatovém řetězci jeho molekuly je citlivá na hydrolýzu nespecifickými krevními a tkáňovými esterázami. Produktem této metabolizace je v podstatě neúčinný karboxylový metabolit (1/4600 stejně účinný jako remifentanil). Studie u lidí naznačují, že všechny farmakologické aktivity jsou spojeny s původní sloučeninou. Aktivita tohoto metabolitu tedy nemá klinické důsledky. Poločas metabolitu u zdravých dospělých činí 2 hodiny. Ve formě tohoto karboxylového metabolitu se močí vyloučí přibližně 95 % podané dávky remifentanilu. Remifentanil není substrátem plazmatické cholinesterázy. Pronikání placentou a do mateřského mléka V klinické studii u lidí byla koncentrace remifentanilu v krvi plodu asi poloviční než v krvi matky. V některých případech však koncentrace v plodu byly podobné jako u matky. Koncentrace remifentanilu v umbilikální arterii plodu představovala přibližně 30 % jeho koncentrace v umbilikální véně, což svědčí o tom, že remifentanil je u novorozence metabolizován. Remifentanil je vylučován do mléka během laktace u potkanů. Anestézie v kardiochirurgii 17/21

V průběhu kardiochirurgických výkonů v mimotělním oběhu (kardiopulmonálním bypassem) a v řízené hypotermii (28 C) klesá clearance remifentanilu až o 20 %. Snížením tělesné teploty o 1 C klesne clearance remifentanilu o 3 %. Porucha funkce ledvin Rychlost ústupu sedativního a analgetického účinku přípravku Remifentanil Kabi není ovlivněno funkcí ledvin. Farmakokinetika remifentanilu není významně ovlivněna u pacientů s různým stupněm snížení renálních funkcí ani při podávání až do doby 3 dnů u pacientů na jednotce intenzivní péče. Clearance metabolitu obsahujícího karboxylovou skupinu je snížená u pacientů s renálním selháním. U pacientů vyžadujících intenzivní péči se středním až těžkým renálním selháním se očekává dosažení koncentrace metabolitu s karboxylovou skupinou v hodnotách 100násobně vyšších než hladiny remifentanilu v ustáleném stavu. Až do teď chybí údaje o bezpečnosti a farmakokinetické aktivitě metabolitů po infuzi remifentanilu, po dobu delší než 3 dny. Nejsou důkazy, že je remifentanil vylučován při renální substituční terapii. 25-35% metabolitu obsahující karboxylovou skupinu je vylučováno hemodialýzou. U pacientů s anurii se biologický poločas metabolitu s karboxylovou skupinou zvyšuje na 30 hodin. Porucha funkce jater Farmakokinetika remifentanilu se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater čekajících na transplantaci jater nebo během anhepatické fáze transplantace jater nemění. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mohou být citlivější na respiračně depresivní účinky remifentanilu. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat a dávku remifentanilu jim upravovat podle konkrétní situace. Pediatričtí pacienti Hodnoty clearence remifentanilu a jeho distribučního objemu v ustáleném stavu jsou u mladšíh dětí vyšší a spřibývajícím věkem až asi do 17 let klesají na hodnoty mladých zdravých dospělých. Poločas remifentanilu u novorozenců není významně odlišný než u mladých zdravých dospělých. Změny v analgetickém účinku po změnách v rychlosti infúze remifentanilu by měly být rychlé a podobné jako u mladých zdravých dospělých osob. Farmakokinetika karboxylového metabolitu je - po korekci podle rozdílů v tělesné hmotnosti - u pediatrických pacientů ve věku 2 až 17 let podobná jako u dospělých. Pacienti ve vyšším a pokročilém věku U osob ve vyšším a pokročilém věku (> 65 let) je v porovnání s mladými pacienty clearance remifentanilu mírně (přibližně o 25 %) nižší. S přibývajícím věkem se farmakodynamická účinnost remifentanilu zvyšuje.střední účinná koncentrace (EC 50 ) remifentanilu potřebná k vytvoření vln na elektroencefalogramu (EEG) je u pacientů ve vyšším a pokročilém věku přibližně poloviční než u mladých pacientů. U pacientů ve vyšším a pokročilém věku proto má být úvodní dávka remifentanilu nižší o 50 % a další dávkování má být pečlivě titrováno podle individuálních potřeb pacienta. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Akutní toxicita Po velké jednorázové bolusové intravenózní dávce remifentanilu byly pozorovány očekávané příznaky intoxikace μ-opioidů u neventilovaných myší, potkanů a psů. V těchto studiích nejcitlivější druhy, samec krysy, přežil následující podání 5 mg / kg. Nitrolební krvácení u psů způsobené hypoxií klesla po ukončení příjmu remifentanilu do 14 dnů. Chronická toxicita Bolusové dávky remifentanilu podávány neventilovaným potkanům a psů měly za následek respirační útlum u všech skupin s různými dávkami a reverzibilní nitrolební krvácení u psů. 18/21