Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls22288/2008

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls22288/2008 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ANZATAX 6mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml obsahuje 6 mg paclitaxelum Jedna 5 ml injekční lahvička obsahuje 30 mg paclitaxelum Jedna 16,7 ml injekční lahvička obsahuje 100 mg paclitaxelum Jedna 25 ml injekční lahvička obsahuje 150 mg paclitaxelum Jedna 50 ml injekční lahvička obsahuje 300 mg paclitaxelum Pomocné látky: obsahuje také ethanol 393 mg/ml a glyceromakrogol-ricinoleát (polyoxylový ricinový olej) 527 mg/ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Čirý, bezbarvý až nažloutlý, viskózní roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Karcinom ovaria: Při primární léčbě karcinomu ovaria se paclitaxel užívá v kombinaci s cisplatinou při léčbě pacientů s pokročilou nemocí nebo reziduálním nádorem (> 1cm) po předchozí laparotomii. Při sekundární léčbě karcinomu ovaria se paclitaxel užívá při léčbě metastatického karcinomu vaječníků po selhání standardní terapie s platinou. Karcinom prsu: Při adjuvantním uspořádání je paklitaxel určen pro léčbu pacientek s karcinomem prsu s pozitivním nálezem v uzlinách následující po terapii antracyclinem a cyklofosfamidem (AC). Adjuvantní terapii pomocí paklitaxelu je třeba považovat za alternativu rozšířené terapie AC. Paclitaxel se používá při počáteční léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu buď v kombinaci s antracyklinem u pacientek, pro něž je terapie na bázi antracyklinu vhodná, nebo v kombinaci s trastuzumabem u pacientů, kteří podle výsledků imunohistochemie vylučují přílišné množství lidského epidermálního růstového faktoru receptoru 2 (HER-2) na hladině 3+, a u nichž není antracyklin vhodný (viz bod 4.4 a 5.1) Jako jediný agent k léčbě pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří nereagovali uspokojivě na standardní léčbu antracykliny nebo u nichž nebyla léčba antracykliny vhodná. Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): Paclitaxel v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic u pacientů, kteří nejsou kandidáty pro potenciálně léčivý chirurgický zásah a/nebo radioterapii. 1

Tato indikace je podpořena omezenými údaji o účinnosti; souhrn příslušných studií je uveden v bodě 5.1. S AIDS spojený Kaposiho sarkom (KS): Paclitaxel se užívá při léčbě pacientů s pokročilým, s AIDS spojeným Kaposiho sarkomem, u nichž selhala předchozí terapie s liposomálním antracyklinem. 4.2 Dávkování a způsob podání Premedikace: Všem pacientům musí být podána premedikace, sestávající z kortikosteroidů, antihistaminik a antagonistů H 2 -receptorů před podáním paclitaxelu, aby se zabránilo vážným hypersenzitivním reakcím. Tato premedikace může sestávat z následujícího: Tabulka 1: Rozvrh premedikace Premedikace Dávka Podání před paclitaxelem Dexametason 20 mg ústně* nebo i.v. ústně:přibl. 12 a 6 hodin a i.v.: 30 60 min Difenhydramin ** 50 mg i.v. 30 až 60 min Cimetidin nebo Ranitidin 300 mg i.v. 50 mg i.v. 30 až 60 min * 8-20 mg pro pacienty s KS ** nebo ekvivalentní antihistamin, např. chlorfenamin 10 mg i.v., podaný 30 až 60 minut před paclitaxelem Paclitaxel by se měl podávat pomocí vestavěného filtru s mikroporézní membránou 0,22 mikronů. Vzhledem k možnosti extravazátu se doporučuje přísně sledovat místo infuze, aby během podání léčiva nedošlo k případné infiltraci. Primární léčba karcinomu ovaria: V současné době se sice zkoumají alternativní léčebné režimy používající paclitaxel, zatím se však doporučuje kombinovaná terapie používající paclitaxel a cisplatinu. Podle délky infuze se při léčbě paclitaxelem doporučuje dvojí odlišné dávkování: 175 mg/m 2 paclitaxelu se podává nitrožilní infuzí po dobu tří hodin, po čemž následuje podání 75 mg/m 2 cisplatiny, a tato terapie se opakuje v 3-týdenních intervalech; jinak se podává 135 mg/m 2 paclitaxelu nitrožilní infuzí po dobu 24 hodin, po čemž následuje podání 75 mg/m 2 cisplatiny, a tato terapie se opakuje v 3-týdenních intervalech (viz bod 5.1). Sekundární léčba karcinomu ovaria: Doporučuje se dávka 175 mg/m 2 paclitaxelu, podaná po dobu 3 hodin, s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly. Adjuvantní chemoterapie karcinomu prsu: doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2 průběhu 3 hodin každé 3 týdny ve čtyřech cyklech po terapii AC. a podává se v Primární léčba karcinomu prsu: Při použití v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m 2 ) je nutno paklitaxel podávat 24 hodin po doxorubicinu. Doporučená dávka paklitaxelu je 220 mg/m 2 a podává se intravenózně v průběhu 3 hodin ve 3týdenním intervalu mezi jednotlivými cykly (viz. body 4.5 a 5.1). Při použití vkombinaci s trastuzumabem se doporučuje dávka paclitaxelu 175 mg/m 2, podaná nitrožilně po dobu 3 hodin, s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly. Infuzi paclitaxelu lze začít den po první dávce trastuzumabu nebo okamžitě po dalších dávkách trastuzumabu, jestliže byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerovaná. 2

Sekundární léčba karcinomu prsu: Doporučuje se dávka 175 mg/m 2 paclitaxelu, podaná po dobu 3 hodin, s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly. Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic: Doporučuje se dávka 175 mg/m 2 paclitaxelu, podaná po dobu 3 hodin, po níž následuje podání 80 mg/m 2 cisplatiny, s 3-týdenními intervaly mezi léčebnými cykly. Léčba KS spojeného s AIDS: Doporučuje se dávka 100 mg/m² paclitaxelu, podaná formou 3-hodinové nitrožilní infuze každé dva týdny. Úprava dávky: Následující dávky paclitaxelu by se měly podávat podle snášenlivosti jednotlivých pacientů. Podání paclitaxelu by se nemělo opakovat, dokud počet neutrofilů nedosáhne 1,5 x 10 9 /l ( 1 x 10 9 /l u pacientů s KS) a počet destiček nedosáhne 100 x 10 9 /l ( 75 x 10 9 /l u pacientů s KS). Pacienti, u nichž se vyskytne vážná neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10 9 /l po dobu minimálně 7 dní) nebo vážná periferální neuropatie, by měli dostat následující dávku sníženou o 20% (25% u pacientů s KS) (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou jaterní funkce: K doporučení změny dávkování u pacientů s mírnými až středně vážnými poruchami jaterní funkce nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 4.4 a 5.2). Paclitaxel se nedoporučuje u pacientů s vážnými poruchami jaterní funkce. Pediatričtí pacienti: Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se užití paklitaxelu u dětí do 18ti let věku nedoporučuje. 4.3 Kontraindikace ANZATAX 6mg/ml nesmí užívat pacienti, kteří mají v anamnéze hypersenzitivní reakci na paclitaxel, makrogolglycerol ricinoleát (polyoxylový ricinový olej) (viz bod 4.4) a kteroukoliv jinou pomocnou látku. Paclitaxel je kontraindikován během kojení (viz bod 4.6). Paclitaxel by se neměl používat u pacientů s výchozím počtem neutrofilů <1,5 x 10 9 /l (<1 x 10 9 /l u pacientů s KS) nebo destiček <100 x 10 9 /l (<75 x 10 9 /l u pacientů s KS). Při KS se paclitaxel kontraindikuje také u pacientů se současnými vážnými nezvládnutými infekcemi. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití ANZATAX 6mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku by se měl používat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii. Vzhledem k tomu, že se mohou vyskytnout vážné hypersenzitivní reakce, musí být zajištěno vhodné podpůrné zařízení. Pacienti by měli být před zahájením každého cyklu s paclitaxelem premedikováni, aby se předešlo vzniku hypersenzitivní reakce způsobené uvolněním histaminů. Premedikace by měla obsahovat kortikosteroidy, antihistaminika a antagonisty H 2 (viz bod 4.2). Používá-li se kombinovaná léčba, měl by se paclitaxel podat před podáním cisplatiny (viz bod 4.5). Vážné hypersenzitivní reakce, u <1% pacientů dostávajících paclitaxel po dostatečné premedikaci se vyskytl angioedém a celková kopřivka, charakterizované dušností a hypotenzí, vyžadujících léčbu. Tyto reakce jsou pravděpodobně zprostředkované histaminem. V případě vážných hypersenzitivních reakcí by se infuze paclitaxelu měla okamžitě zastavit, měla by se zahájit symptomatická terapie a pacientovi by se paclitaxel 3

neměl znovu podávat. Glycerolmakrogol- ricinoleát, pomocná látka v tomto léčivém přípravku, může tyto reakce vyvolat. Útlum kostní dřeně, primární neutropenie představuje hlavní toxický projev limitující dávkování. Měla by se zajistit častá kontrola krevního obrazu. Pacienti by neměli pokračovat v léčbě, dokud počet neutrofilů nedosáhne 1,5 x 10 9 /l ( 1 x 10 9 /l u pacientů s KS) a počet destiček se neobnoví na 100 x 10 9 /l ( 75 x 10 9 /l u pacientů s KS). V klinické studii KS dostávala většina pacientů stimulační faktor granulocytové kolonie (G-CSF). Vážné abnormality přenosu nervových vzruchů srdcem byly hlášeny jen zřídka. Jestliže u pacientů vzniknou vážné přenosové abnormality během podávání paclitaxelu, musí se nasadit vhodná terapie a během následující terapie s paclitaxelem musí být pacient monitorován. Během podávání paclitaxelu byla pozorována hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti jsou obvykle asymptomatičtí a normálně nepotřebují léčbu. Doporučuje se častá kontrola vitálních funkcí, zejména během první hodiny infuze paclitaxelu. Vážné kardiovaskulární příhody byly zjištěny častěji u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic než u pacientů s karcinomem prsu či vaječníků. V klinické studii pacientů s AIDS-KS byl hlášen jediný případ srdečního selhání, spojeného s paclitaxelem. Používá-li se paclitaxel v kombinaci s trastuzumabem při počáteční léčbě metastatického karcinomu prsu, musí se věnovat pozornost sledování srdeční funkce. Pacienti, kteří jsou kandidáty pro léčbu paclitaxelem v této kombinaci, se musejí podrobit výchozímu srdečnímu zhodnocení včetně anamnezy, tělesného vyšetření, elektrokardiogramu (EKG), echokardiogramu, a/nebo vícenásobnému akvizičnímu skenu (MUGA). Srdeční funkce se musí během léčby dále sledovat (např. každé tři měsíce). Pomocí sledování lze zjistit pacienty, u nichž dojde k poruše srdeční činnosti. Kvůli pacientům, u nichž se vyvíjí asymptomatická srdeční dysfunkce, je důležitá častější kontrola (např. každých 6-8 týdnů). Jestliže u pacientů dochází ke stálému poklesu ejekční frakce v levé komoře, ale jsou i nadále asymptomatičtí, musí lékař pečlivě zhodnotit riziko a výhody. Periferní neuropatie: Periferální neuropatie jsou sice časté, ale těžké změny se vyskytnou zřídkakdy. Ve vážných případech se doporučuje snížení dávky o 20% (25% u pacientů s KS) pro všechny další cykly paclitaxelu. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic mělo podání paclitaxelu v kombinaci s cisplatinou za následek zvýšený výskyt vážné neurotoxicity ve srovnání s podáním samotného paclitaxelu. U pacientů s primární léčbou karcinomu vaječníků mělo podání paclitaxelu formou 3-hodinové infuze v kombinaci s cisplatinou za následek zvýšený výskyt vážné neurotoxicity ve srovnání s podáním kombinace cyklofosfamidu a cisplatiny. Poruchy jaterní funkce: Pacienti s poruchami jaterní funkce mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity, zejména ve formě myelosuprese stupně III-IV. Nejsou žádné důkazy o tom, že by se toxicita paclitaxelu zvýšila, podává-li se léčivo formou 3-hodinové infuze pacientům s mírně abnormální funkcí jater. Pro pacienty s vážnou výchozí cholestázou nejsou k dispozici žádné údaje. Podává-li se paclitaxel formou delší infuze, může se u pacientů se středně vážným až vážným poškozením jater zjistit zvýšená myelosuprese. Pacienti se musejí pečlivě sledovat, zda u nich nevzniká výrazná myelosuprese (viz bod 4.2). K doporučení změny dávkování u pacientů s mírnými až středně vážnými poruchami jaterní funkce nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 5.2). Paclitaxel se nedoporučuje u pacientů s vážnými poruchami jaterní funkce. Vzhledem k tomu, že paclitaxel obsahuje etanol (396 mg/ml), je třeba uvážit možný vliv na centrální nervový systém a jiné účinky. Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může změnit účinky jiných léčiv. Zvláštní pozornost je třeba věnovat tomu, aby nedošlo k nitroarteriálnímu podání paclitaxelu. Ve studiích místní snášenlivosti na zvířatech došlo po nitroarteriálním podání léčiva k vážným reakcím tkání. Pseudomembránová kolitida byla také hlášena, i když vzácně, včetně případů u pacientů, kteří se neléčili současně antibiotiky. Tuto reakci je třeba uvážit při diferenciální diagnóze vážného nebo vytrvalého průjmu, vzniklého během podání nebo krátce po podání paclitaxelu. 4

Kombinace pulmonární radioterapie a léčby paclitaxelem (bez ohledu na sled léčby) může podporovat vznik intersticiální pneumonitidy. V několika pokusných systémech bylo zjištěno, že paclitaxel má teratogenické, embryotoxické a mutagenické účinky. Z tohoto důvodu musejí jak pacientky, tak i mužští pacienti v plodném věku používat antikoncepci během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.6). Mužským pacientům se doporučuje, aby se před léčbou poradili o konzervaci spermatu, neboť léčba paclitaxelem může způsobit nevratnou neplodnost. U pacientů s KS je vážná mukozitida vzácná. Dojde-li k vážným reakcím, měla by se dávka paclitaxelu o 25% snížit. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Premedikace cimetidinem nemá vliv na clearanci paclitaxelu. Cisplatina: Doporučuje se podávat paclitaxel před aplikací cisplatiny. Podá-li se před cisplatinou, je bezpečnostní profil paclitaxelu konzistentní s profilem hlášeným pro použití samotného agentu. Podání paclitaxelu po cisplatině má za následek vyšší myelosupresi a zhruba 20%ní snížení clearance paclitaxelu. Doxorubicin: Vzhledem k možnému snížení eliminace doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů při podání paklitaxelu a doxorubicinu těsně po sobě se paclitaxel při počáteční léčbě metastázující rakoviny prsu musí podávat 24 hodin po doxorubicinu (viz. 5.2) Léčivé látky metabolizované v játrech: Při současném podávání léčiv metabolizovaných v játrech je třeba uplatnit zvýšenou opatrnost, neboť tato léčiva mohou potlačovat metabolismus paclitaxelu. Metabolismus paclitaxelu je částečně katalyzován cytochromem P450 (CYP450), a izoenzymy CYP2C8 a 3A4 (viz bod 5.2). Klinické studie ukázaly, že izoenzymem CYP2C8 zprostředkovaný metabolismus paclitaxelu (na 6αhydroxypaclitaxel) je u člověka důležitou metabolickou dráhou. Podle současných znalostí se neočekávají klinicky významné interakce mezi paclitaxelem a jinými CYP2C8 substráty. Současné podání ketokonazolu (známého mocného inhibitoru CYP3A4) nepotlačuje u pacientů eliminaci paclitaxelu; to znamená, že obě léčiva mohou být podána společně bez změny dávkování. Další informace o potenciálních interakcích mezi paclitaxelem a jinými substráty/inhibitory CYP3A4 jsou omezené. Z tohoto důvodu je při současném podávání paclitaxelu a známých inhibitorů (např. erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil) či induktorů (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, phenobarbital, efavirenz, nevirapin) CYP2C8 a 3A4 třeba postupovat opatrně. Ze studií pacientů s KS, kteří užívali současně více léčiv, vyplývá, že systemická clearance paclitaxelu byla významně nižší v přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nikoliv indinaviru. Dostatečné informace o interakci s jinými inhibitory proteázy nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu by se pacientům na současné terapii s inhibitory proteázy měl paclitaxel podávat opatrně. 4.6 Těhotenství a kojení Vzhledem ke zkušenostem s užíváním u lidí existuje u paclitaxelu podezření, že jeho podávání během těhotenství způsobuje kongenitální malformace. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Anzatax se nemá podávat během těhotenství, pokud klinický stav pacientky nevyžaduje léčbu paclitaxelem. Ženy ve fertilním věku musí užívat efektivní antikoncepci během léčby a 6 měsíců po jejím ukončení. Není známo, zda se paclitaxel vylučuje do mateřského mléka. Anzataxem léčená žena nesmí kojit (viz bod 4.3). Kojení musí být přerušeno během léčby Anzataxem ( viz bod 4.3). 5

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Schopnost vykonávat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost bezprostředně po podání infuze Anzataxu je snížena vzhledem k obsahu etanolu v tomto přípravku. 4.8 Nežádoucí účinky Pokud není uvedeno jinak, vztahuje se následující diskuse na celkovou bezpečnostní databázi 812 pacientů s pevnými nádory, léčenými v klinických studiích paclitaxelem jakožto jediným agentem. Vzhledem k tomu, že populace s KS je velmi specifická, je na konci této části připojena samostatná kapitola týkající se klinické studie 107 pacientů. Pokud není uvedeno jinak, jsou frekvence a stupeň vážnosti nežádoucích účinků celkově podobné těm, které se vyskytují u pacientů s karcinomem vaječníků, prsu a nemalobuněčným karcinomem plic, užívajících paclitaxel. Žádné z hlášených toxických účinků nebyly specificky ovlivněny věkem. Nejčastějším významným nežádoucím účinkem byla suprese kostní dřeně. Vážná neutropenie (< 0,5 x 10 9 /l) se vyskytla u 28% pacientů, ale nebyla spojená s febrilními příhodami. Pouze u 1% pacientů se projevila vážná neutropenie po dobu 7 dnů. Trombocytopenie byla hlášena u 11% pacientů. Tři procenta pacientů měla nejnižší hladinu počtu destiček < 50 x 10 9 /l během studie nejméně jednou. Anémie byla zjištěna u 64% pacientů, ale byla vážná (Hb < 8,1 g/dl) pouze u 6% pacientů. Výskyt a vážnost anémie jsou spojeny s výchozím stavem hemoglobinu. Neurotoxicita, zejména periferní neuropatie, se vyskytovala častěji a byla vážnější po 3-hodinové infuzi 175 mg/m 2 (neurotoxicita u 85%, vážná u 15%) než po 24-hodinové infuzi 135 mg/m 2 (periferální neuropatie u 25%, vážná u 3%), jestliže byl paclitaxel kombinovaný s cisplatinou. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a u pacientů s karcinomem vaječníků, léčených paclitaxelem podávaným po dobu 3 hodin, a poté cisplatinou, se zjistil zvýšený výskyt vážné neurotoxicity. Periferní neuropatie může vzniknout po prvním léčebném cyklu a může se zhoršit se zvýšenou expozicí na paclitaxel. Periferní neuropatie byla v několika případech důvodem k zastavení léčby paclitaxelem. Smyslové příznaky se obvykle zlepšily nebo zcela zmizely během několika měsíců po odebrání paclitaxelu. Předchozí neuropatie, vzniklé následkem předchozí léčby, nejsou kontraindikací terapie s paclitaxelem. Artralgie či myalgie se vyskytly u 60% pacientů a byly vážné u 13% pacientů. Vážná hypersenzitivní reakce s možným smrtelným zakončením (definovaná jako hypotenze vyžadující léčbu, angioedém, dýchací potíže vyžadující bronchodilatační zásah, nebo celková kopřivka) se vyskytla u dvou pacientů (< 1%). Celkem 34% pacientů (17% všech léčebných cyklů) mělo lehčí hypersenzitivní reakce. Tyto lehčí reakce se projevily zejména návaly a vyrážkami, které nevyžadovaly léčebný zásah ani nebránily pokračování léčby paclitaxelem. Reakce v místě vpichu při nitrožilním podání mohou způsobit místní edém, bolestivost, zčervenání kůže a induraci; extravazát může také způsobit celulitidu. Bylo hlášeno odlupování a/nebo loupání kůže, občas spojené s extravazátem. Může nastat také změna zbarvení kůže. Ojedinělé případy opakovaného výskytu kožních reakcí na místě předchozího extravazátu byly hlášeny po podání paclitaxelu na jiném místě. Na extravazátové reakce není v současné době známa žádná spefická léčba. V níže uvedené tabulce je seznam nežádoucích účinků bez ohledu na jejich vážnost, spojených s podáním paclitaxelu jakožto jediného agentu, podávaného formou tříhodinové infuze za metastatických podmínek (812 pacientů léčených v klinických studiích) a hlášených během sledování bezpečnosti* paclitaxelu po jeho uvedení na trh. Frekvence nežádoucích účinků, uvedených níže, je definovaná podle následující konvence: 6

Velmi častá ( 1/10); častá ( 1/100, <1/10); méně častá ( 1/1,000, <1/100); vzácná ( 1/10,000, <1/1,000); velmi vzácná (<1/10,000). Infekce a infestace: Velmi časté: Infekce Méně časté: Septický šok Vzácné*: Pneumonie, sepse Poruchy metabolismu a výživy: Psychiatrické poruchy: Oční poruchy: Vaskulární poruchy: Velmi vzácné*: Anorexie Velmi vzácné*: Zmatený stav Velmi vzácné*: Poruchy optického nervu a/nebo vizuální poruchy (scintilující skotom), zejména u pacientů, kteří dostali dávky vyšší než doporučené Velmi časté: Hypotenze Méně časté: Hypertenze, tromboza, tromboflebitida Velmi vzácné*: Šok Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: Nevolnost, zvracení, průjem, záněty sliznice Velmi vzácné*: Střevní obstrukce, perforace střev, ischemická kolitida, mezenterická tromboza, pseudomembránová kolitida, ezofagitida, zácpa, ascites, pankreatitida Hepatobiliární poruchy: Poruchy kožních a podkožních tkání: Velmi vzácné*: Nekroza jater, hepatická encefalopatie Velmi časté: Alopecie Časté: Přechodné a mírné změny nehtů a kůže Vzácné*: Svědění, vyrážka, erytém Velmi vzácné*: Stevensův-Johnsonův syndrom, epidermální nekrolýza, multiformní erytém, exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza (léčení pacienti by na rukou a nohou měli používat ochranu před sluncem) Muskuloskeletální poruchy, poruchy pojivových tkání a kostí: Velmi časté: Artralgie, myalgie Kombinovaná léčba Následující diskuse se zabývá dvěma důležitými studiemi primární chemoterapie karcinomu vaječníků (paclitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientů), dvě faze klinické studie III při prvotní léčbě metastázující rakoviny prsu: jedna zkoumající kombinaci s doxorubicinem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientů), a analýzou plánované podskupiny s primární léčbou metastatického karcinomu prsu (paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientů) a dvěma studiemi ve fázi III, v nichž se léčil pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (paclitaxel + cisplatina: více než 360 pacientů) (viz bod 5.1). 7

Při podání formou tříhodinové infuze během primární chemoterapie karcinomu vaječníků byly neurotoxicita, artralgie/myalgie a hypersenzitivita hlášeny častěji a jako vážnější u pacientů, kteří se léčili paclitaxelem s následnou cisplatinou, než u pacientů, kteří byli léčeni cyklofosfamidem s následnou cisplatinou. Ve srovnání s cyklofosfamidem s následnou cisplatinou se myelosuprese vyskytla méně často a byla méně vážná po podání paclitaxelu formou tříhodinové infuze, po níž byla podána cisplatina. Pro prvotní chemoterapii metastázující rakoviny prsu byly častěji a s větší závažností hlášeny případy neutropenie, anémie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie, astenie, horečky a průjmu, když byl paklitaxel (220 mg/m²) podán formou 3hodinové infúze 24 hodin po doxorubicinu (50 mg/m²) ve srovnání se standardní terapií FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²). Ukázalo se, že nevolnost a zvracení byly méně časté a méně závažné v případě schématu paklitaxel (220 mg/m²) / doxorubicin (50 mg/m²) ve srovnání se standardním schématem FAC. Použití kortikosteroidů může přispět ke snížení četnosti a závažnosti případů nevolnosti a zvracení v ramenu studie paklitaxel/doxorubicin. Při podání paclitaxelu formou 3-hodinové infuze v kombinaci s trastuzumabem v primární léčbě pacientů s metastatickým karcinomem prsu byly následující účinky (bez ohledu na souvislost s paclitaxelem či trastuzumabem) hlášeny častěji než při podání paclitaxelu jako jediného agentu: srdeční selhání (8% oproti 1%), infekce (46% oproti 27%), zimnice (42% oproti 4%), horečka (47% oproti 23%), kašel (42% oproti 22%), vyrážka (39% oproti 18%), artralgie (37% oproti 21%), tachykardie (12% oproti 4%), průjem (45% oproti 30%), hypertonie (11% oproti 3%), epistaxe (18% oproti 4%), akné (11% oproti 3%), herpes simplex(12% oproti 3%), náhodný úraz (13% oproti 3%), nespavost (25% oproti 13%), rinitida (22% oproti 5%), sinusitida (21% oproti 7%) a reakce v místě vpichu (7% oproti 1%). Některé z těchto rozdílů v četnosti mohou být způsobeny vyšším počtem a delší léčbou při použití kombinace paclitaxelu/trastuzumabu ve srovnání s paclitaxelem jako jediným agentem. Pro kombinaci paclitaxelu/trastuzumabu ve srovnání s paclitaxelem jako jediným agentem byly vážné příhody hlášeny v podobných poměrech. Při podání trastuzumabu v kombinaci s paclitaxelem pacientům, kteří podstoupili předchozí léčbu antracykliny, byla hlášena zvýšená frequence a vážnost srdeční dysfunkce ve srovnání s pacienty, kteří se léčili paclitaxelem jako jediným agentem (New York Heart Association (NYHA) třída I/II 10% oproti 0%; NYHA třída III/IV 2% oproti 1%) a vzácně byla spojena s úmrtím (viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab). Ve všech případech kromě těchto vzácných výjimek byla odezva pacientů na léčbu kladná. Při podání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem v případě metastázující rakoviny prsu byla u 15 % pacientek (oproti 10 % v případě schématu FAC) pozorována anomálie srdečních stahů ( 20% pokles podílu ejekce u levé komory). Městnavé srdeční selhání bylo také hlášeno po kombinované léčbě paclitaxelem a doxorubicinem u pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kteří nebyli dosud léčeni a nepodstoupili předchozí chemoterapii. Radiační pneumonitida byla hlášena u pacientů na současné radioterapii. Kaposiho sarcom spojený s AIDS Podle klinické studie zahrnující 107 pacientů byla kromě nežádoucích hematologických a hepatických účinků (viz níže) frekvence a vážnost nežádoucích účinků celkem podobná u pacientů s KS a pacientů léčených paclitaxelem v monoterapii na jiné pevné nádory. Poruchy krevního a lymfatického systému: Suprese kostní dřeně byla hlavní, dávku omezující toxicitou. Neutropenie byla nejdůležitější hematologickou toxicitou. Během prvního léčebného cyklu se vážná neutropenie (<0,5 x 10 9 /l) vyskytla u 20% pacientů. Během celého léčebného období byla vážná neutropenie pozorována u 39% pacientů. Neutropenie byla přítomná >7 dnů u 41% a po 30-35 dnů u 8% pacientů. U všech sledovaných pacientů byla vyřešena do 35 dnů. Výskyt neutropenie stupně 4, trvající 7 dnů, se rovnal 22%. 8

Neutropenická horečka spojená s paclitaxelem byla hlášena u 14% pacientů a v 1,3% léčebných cyklech. V souvislosti s podáváním paclitaxelu se vyskytly 3 septické příhody (2,8%), které byly smrtelné. Trombocytopenie byla zjištěna u 50% pacientů a byla vážná (<50 x 10 9 /l) u 9%. Pouze u 14% pacientů došlo k poklesu počtu destiček <75 x 10 9 /l, a to nejméně jednou během léčby. Krvácivé příhody spojené s paclitaxelem byly hlášeny u <3% pacientů, ale tyto příhody byly lokalizované. Anemie (Hb <11 g/dl) byla pozorována u 61% pacientů a byla vážná (Hb <8 g/dl) u 10%. Transfuzi červených krvinek potřebovalo 21% pacientů. Hepatobiliární poruchy: Mezi pacienty (>50% užívalo inhibitory proteázy) s normální výchozí funkcí jater mělo 28%, 43%, respektive 44% zvýšenou hladinu bilirubinu, alkalické fosfatázy, respektive AST (SGOT). K vážnému zvýšení jednotlivých ukazatelů došlo u 1% případů. 4.9 Předávkování V současné době proti paclitaxelu není známé žádné antidotum. Mezi očekávané primární komplikace předávkování patří suprese kostní dřeně, periferní neuropatie a mukozitida. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum taxanové řady. ATC kód: L01C D01 Paclitaxel je antimikrotubulový agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že brání depolymerizaci. Díky této stabilitě se potlačuje normální dynamická reorganizace mikrotubulové sítě, což je nezbytné pro vitální mezifázové a mitotické buněčné funkce. Kromě toho paclitaxel indukuje abnormální soustavy či svazky mikrotubulů během celého buněčného cyklu a násobné větve mikrotubulů během mitózy. Bezpečnost a účinnost paclitaxelu byly hodnoceny ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích (srovnání s léčbou cyklofosfamidem 750 mg/m 2 + cisplatinou 75 mg/m 2 ) při primární léčbě karcinomu vaječníků. V meziskupinové studii (BMS CA 139-209) bylo více než 650 pacientům s primárním karcinomem vaječníků ve stadiu II b-c, III nebo IV podáno maximálně 9 léčebných cyklů paclitaxelu (175 mg/m 2 během 3- hodinového intervalu) s následným podáním cisplatiny (75 mg/m 2 ), nebo dostali kontrolní léčivo. V jiné důležité studii (GOG 111/B-MS CA139-022) bylo použito maximálně 6 léčebných cyklů paclitaxelu (135 mg/m 2 během 24-hodinové infuze) v kombinaci s cisplatinou (75 mg/m 2 ), nebo kontrolní léčba; studie se zúčastnilo více než 400 pacientů s primárním karcinomem vaječníků ve stadiu III nebo IV a reziduálním nádorem > 1 cm po provedení laparotomie, nebo s odlehlými metastázami. Výsledky dvojího různého dávkování nebyly sice srovnávány přímo, ale v obou studiích měli pacienti na paclitaxelu a cisplatině významně vyšší stupeň odezvy, pozdější začátek dalšího vývoje nemoci a delší dobu přežití než pacienti na standardní léčbě. Pacienti s karcinomem vaječníků, jimž byla podána 3-hodinová infuze paclitaxelu/cisplatiny, měli neurotoxicitu a artralgii/myalgii častěji, ale myelosupresi méně často než pacienti léčení cyklofosfamidem/cisplatinou. Úroveň vážné toxicity byla mezi oběma skupinami srovnatelná. Při adjuvantní léčbě karcinomu prsu bylo 3121 pacientek s karcinomem prsu s pozitivním nálezem v uzlinách léčeno adjuvantní terapií na bázi paklitaxelu nebo žádnou chemoterapií po čtyřech cyklech doxorubicinu a cyklofosfamidu (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Střední doba sledování byla 69 měsíců. Z celkového hlediska pacientky na paklitaxelu vykazovaly významné 18% snížení rizika recidivy choroby oproti pacientkám pouze s terapií AC (p = 0,0014) a významné 19% snížení rizika úmrtí (p = 0,0044) oproti pacientkám pouze s terapií AC. Podle zpětných analýz došlo ke zlepšení u všech podskupin pacientek. U pacientek s hormonálně insenzitivními / neznámými nádory bylo snížení rizika recidivy choroby 28 % 9

(95%CI: 0,59-0,86). U podskupiny pacientek s hormonálně senzitivními nádory byl pokles rizika recidivy choroby 9 % (95%CI: 0,78-1,07). Plán studie však nezahrnoval studium účinku rozšířené terapie AC delší než 4 cykly. Pouze na základě této studie nelze vyloučit, že pozorované účinky by mohly být částečně způsobeny rozdíly v trvání chemoterapie ve dvou ramenech studie (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Proto je nutno adjuvantní terapii s paklitaxelem považovat za alternativu k rozšířené terapii AC. V druhé, rozsáhlé, podobně uspořádané, klinické studii zabývající se adjuvantní léčbou rakoviny prsu s pozitivním nálezem v uzlinách bylo 3060 pacientek randomizováno do skupin, které se buď podrobily, nebo nepodrobily čtyřem cyklům paklitaxelu při vyšší dávce 225 mg/m² po čtyřech cyklech terapie AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Během střední doby sledování v trvání 64 měsíců pacientky na paklitaxelu měly významné 17% snížení rizika recidivy nemoci ve srovnání s pacientkami, kterým byl podáván pouze AC (p = 0,006); léčba paklitaxelem souvisela se 7% poklesem rizika úmrtí (95%CI: 0,78-1,12). Podle analýz všech podskupin byly výsledky lepší v případě ramena studie s paklitaxelem. V této studii pacientky s hormonálně senzitivním nádorem vykazovaly 23% snížení rizika recidivy nemoci (95%CI: 0,6-0,92); v podskupině pacientů s hormonálně nesenzitivním nádorem bylo snížení rizika recidivy nemoci 10 % (95%CI: 0,7-1,11). Při prvotní léčbě metastázující rakoviny prsu byla vyhodnocena účinnost a bezpečnost paklitaxelu ve dvou hlavních, randomizovaných, řízených, otevřených, klinických studiích III. fáze. V první studii (BMS CA139-278) byla porovnána kombinace doxorubicinu ve formě bolusu (50 mg/m²), po němž po 24 hodinách následoval paklitaxel (220 mg/m² v průběhu 3hodinové infúze) (AT) se standardním schématem FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyklofosfamid 500 mg/m²); obě terapie bylo podávány každé tři týdny v osmi cyklech. Do této randomizované studie bylo zahrnuto 267 pacientek s metastázující rakovinou prsu, které buď neprodělaly žádnou dřívější chemoterapii, nebo prodělaly pouze jinou než antracyklinovou chemoterapii v adjuvantním uspořádání. Výsledky ukázaly významný rozdíl v době k progresi u pacientek, kterým byla podávána terapie AT, ve srovnání s pacientkami s FAC (8,2 vs. 6,2 měsíců; p= 0,029). Střední doba přežití byla delší v případě paklitaxelu/doxorubicinu oproti FAC (23,0 vs. 18,3 měsíců; p= 0,004). V ramenu terapie AT (v ramenu terapie FAC) následnou chemoterapii sestávající ze 7 % (50 %) taxanů prodělalo 44 % (48 %). Celková míra odezvy byla také významně vyšší v případě ramena studie AT oproti ramenu studie FAC (68 % vs. 55 %). Celkové odezvy byly zaznamenány u 19 % pacientek v ramenu studie paklitaxel/doxorubicin oproti 8 % pacientek v ramenu studie FAC. Všechny výsledky účinnosti byly následně potvrzeny prostřednictvím zaslepeného nezávislého přezkoumání. V druhé hlavní klinické studii, při primární léčbě metastatického karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost kombinace paclitaxelu a trastuzumabu zhodnocená plánovanou podskupinovou analýzou (pacienti s metastatickým karcinomem prsu, kteří v předchozí léčbě dostali adjuvans antracykliny) v rámci studie HO648g. Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paclitaxelem u pacientů, kteří nedostali předchozí adjuvans antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté týdně 2 mg/kg) a paclitaxelu (175 mg/m²) v 3-hodinové infuzi podané každé tři týdny se srovnávala s paclitaxelem podávaným ve formě jediného agentu (175 mg/m²) 3-hodinovou infuzí každé tři týdny 188 pacientům s metastatickým karcinomem prsu, kteří vylučovali nadmíru HER2 (2+ nebo 3+, měřeno imunohistochemií) a kteří byli již léčeni antracykliny. Paclitaxel byl podáván každé tři týdny v nejméně šesti léčebných cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván týdně až do progrese nemoci. Studie prokázala významné výhody kombinace paclitaxelu/trastuzumabu, pokud jde o interval do progrese (6,9 oproti 3,0 měsícům), stupeň odezvy (41% oproti 17%) a trvání odezvy (10,5 oproti 4,5 měsícům) ve srovnání se samotným paclitaxelem. Nejvýznamnější toxicitou při kombinaci paclitaxelu/trastuzumabu byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8). Při léčbě velmi pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic byla kombinace 175 mg/m 2 paclitaxelu a 80 mg/m 2 cisplatiny (podané po paclitaxelu) zkoumána ve dvou studiích fáze III (367 pacientů léčených paclitaxelem). Obě studie byly randomizované. V jedné ze studií dostávala kontrolní skupina cisplatinu (100 mg/m 2 ) a v druhé 100 mg/m 2 teniposidu s následným podáním 80 mg/m 2 cisplatiny (367 pacientů v kontrolní skupině). Obě studie měly podobné výsledky. Mezi léčbou paclitaxelem a kontrolní léčbou nebyly žádné významné rozdíly v mortalitě, primárních výsledcích (střední doba přežití ve skupinách na paclitaxelu byla 8,1 a 9,5 měsíců, zatímco v kontrolních skupinách byla 8,6 a 9,9 měsíců). Mezi oběma 10

léčbami nebyly zjištěny ani významné rozdíly ve střední době do progrese nemoci. Významné výhody byly zjištěny v klinické odezvě. Studie kvality života naznačují, že ztráta chuti k jídlu, způsobená kombinovanou léčbou s použitím paclitaxelu, byla menší, ale naznačují také zvýšený výskyt periferní neuropatie (p<0,008) u kombinované léčby. Při léčbě KS spojeného s AIDS byla účinnost a bezpečnost paclitaxelu vyšetřována v nesrovnávané studii pacientů s pokročilým KS, léčených předtím systemickou chemoterapií. Primárním výsledkem byla nejlepší odezva nádoru. Z celkového počtu 107 pacientů se jich 63 považovalo za odolávající liposomálním antracyklinům. Tato podskupina se v účinnosti považovala za základní skupinu pacientů. Celková míra úspěchu (úplná/částečná odezva) u pacientů odolných na liposomální antracykliny byla po 15 cyklech 57% (interval spolehlivosti (CI) 44-70%). U více než 50% pacientů byla tato odezva zřejmá po prvních 3 cyklech. Stupeň odezvy u pacientů odolných na liposomální antracyklin byl srovnatelný s pacienty, kteří nikdy nedostali inhibitor proteázy (55,6%) a pacienty, kteří dostali jeden nejméně 2 měsíce před léčbou paclitaxelem (60,9%). Střední doba do progrese byla u základní skupiny pacientů rovná 468 dnům (95% CI 257-nehodnotitelných). Střední dobu přežití nebylo možné spočítat, ale u základní skupinybyla v 95% méně než 617 dnů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po nitrožilním podání paclitaxelu plazmatická koncentrace bifázicky klesá. Farmakokinetika paclitaxelu byla zjišťována po 3- a 24-hodinové infuzi dávek 135 a 175 mg/m 2. Střední poločas byl 3,0 až 52,7 hodin a střední nekompartmentně odvozená hodnota celkové tělesné clearance byla 11,6 až 24,0 l/hr/m 2. Celková tělesná clearance se snižovala s růstem koncentrací v plazmě. Střední distribuční objem v rovnovážném stavu byl 198 až 688 l/m 2, svědčící o rozsáhlé extravaskulární distribuci a/nebo vázání v tkáních. Zvýšení dávek při 3-hodinové infuzi mělo za následek nelineární farmakokinetiku. Při zvýšení dávky o 30% z 135 mg/m 2 na 175 mg/m 2 se maximální koncentrace v plazmě (C max ) zvýšila o 75% a plocha pod časovou křivkou koncentrace v plazmě (AUC 0- ) o 81%. Bylo zjištěno, že systémová expozice na paclitaxel u jednotlivých pacientů kolísala jen minimálně. Žádné kumulativní účinky paclitaxelu při mnohanásobném podání nebyly zjištěny. Studie vazby proteinu v séru in vitro indikují, že 89-98% paclitaxelu se váže na proteiny. Nezjistilo se, že by cimetidin, ranitidin, dexametazon či difenhydramin ovlivňovaly vazbu proteinů s paclitaxelem. Distribuce a metabolismus paclitaxelu u člověka nebyly podrobně zjišťovány. Zjistilo se, že kumulativní vylučování nezměněného paclitaxelu v moči je v průměru 1,3% až 12,6% dávky, což svědčí o rozsáhlé nerenální clearanci. Hepatický metabolismus a biliární clearance jsou možným hlavním mechanismem vylučování paclitaxelu. Paclitaxel se primárně metabolizuje účinkem enzymu CYP450. V průměru 26% radioaktivně označené dávky paclitaxelu bylo vyloučeno stolicí ve formě 6 -hydroxypaclitaxelu, 2% ve formě 3'p-dihydroxypaclitaxelu a 6% ve formě 6-3'p-dihydroxypaclitaxelu. 6 -hydroxypaclitaxel vzniká působením CYP2C8, 3'p-hydroxypaclitaxel účinkem CYP3A4 a 6-3 p-dihydroxypaclitaxel účinkem CYP2C8 a CYP3A4. Účinky renální či hepatické insuficience na eliminaci paclitaxelu po 3-hodinové infuzi nebyly zjišťovány. Při podání dávek 135 mg/m 2 paclitaxelu ve formě 3-hodinové infuze měly farmakokinetické parametry pacienta na hemodialýze hodnoty podobné hodnotám pacientů bez dialýzy. Po nitrožilní dávce 100 mg/m 2 podané formou 3-hodinové infuze 19 pacientům s KS byla střední hodnota C max rovná 1,530 ng/ml (rozsah 761-2,860 ng/ml) a střední hodnota AUC byla 5,619 ng.hr/ml (rozsah 2,609-9,428 ng.hr/ml). Clearance byla 20,6 l/h/m² (rozsah 11-38) a objem distribuce byl 291 l/m² (rozsah 121-638). Poločas koncové eliminace byl v průměru 23,7 hodin (rozsah 12-33). V klinických studiích, kde byl paklitaxel současně podáván s doxorubicinem, došlo k prodloužení distribuce a eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů. Následoval-li paklitaxel bezprostředně po doxorubicinu byla celková hodnota doxorubicinu v plazmě o 30 % vyšší než v případě, že mezi podáním obou léků byl 24hodinový interval. 11

V případě použití paklitaxelu v kombinaci s jinými terapiemi si prosím přečtěte Souhrn údajů o přípravku týkající se cisplatiny, doxorubicinu nebo trastuzumabu, kde jsou uvedeny informace o použití těchto léčivých přípravků. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Podání léčiva před obdobím páření nebo při něm způsobilo snížení plodnosti u potkanů obojího pohlaví. Kromě toho paclitaxel způsobil snížení ukazatelů plodnosti a reprodukční schopnosti a zvýšení toxicity pro embryo a plod. Karcinogenický potenciál paclitaxelu nebyl zkoumán. Vzhledem ke svému farmakodynamickému mechanismu činnosti je však paclitaxel potenciálním karcinogenním a genotoxickým agentem. Bylo zjištěno, že paclitaxel má mutagenní účinek jak in vitro, tak in vivo na studované systémy savců. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Glyceromakrogol- ricinoleát Bezvodý ethanol Kyselina citronová (bezvodá) 6.2 Inkompatibility Glyceromakrogol- ricinoleát může způsobit vyluhování di-(2-etylhexyl)ftalátu [DEHP] z nádob vyrobených z měkčeného polyvinylchloridu (PVC) v množství vzrůstajícím s časem a koncentrací. Z tohoto důvodu má být příprava, uchovávání a podávání paclitaxelu prováděno v zařízení neobsahujícím PVC, jako je sklo, polypropylén nebo polyolefin. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Chemická a fyzikální stabilita po naředění před použitím přípravku prokázána na dobu 72 hodin při 25 C a normálních světelných podmínkách. Z mikrobiologického hlediska má být zředěný přípravek použit okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, doba a podmínky uchovávní přípravku před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 º C, pokud rekonstituce, ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Po prvním použití a následujících opakovaných vstupech jehly a odebírání přípravku si nepoužitý koncentrát zachovává mikrobiologickou, fyzikální a chemickou stabilitu 28 dní, pokud je uchováván při teplotě do 25 C a chráněn před světlem. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte injekční lahvičky v původním obalu, aby byly chráněny před světlem. Uchovávejte při teplotě do 25 C. Zmrazení nemá na přípravek nepříznivý vliv. Chlazený přípravek se může vysrážet, ale při dosažení pokojové teploty se opět rozpustí i bez promíchání nebo jen za mírného promíchání. Jestliže roztok zůstane zakalený nebo je v něm patrná nerozpustná sraženina, musí se lahvička zlikvidovat. Po prvním použití nebo po zředění viz bod 6.3. 12

6.5 Druh obalu a velikost balení Injekční lahvička z čirého skla typu I (5 ml, 16,7 ml, 25 ml a 50 ml) s elastomerickým uzávěrem nebo bez elastomerického uzávěru. Balení po jedné lahvičce. Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Zacházení: Paclitaxel je cytotoxickým protirakovinovým léčivem a při zacházení s paclitaxelem se musí postupovat opatrně. Zředění by měl provádět vyškolený personál za aseptických podmínek na k tomu určeném pracovišti. Měly by se použít vhodné rukavice. Je třeba vyvarovat se styku paclitaxelu s kůží a sliznicemi. Dostane-li se roztok paclitaxelu do styku s kůží, umyjte postižené místo okamžitě důkladně mýdlem a vodou. Po místním styku s přípravkem bylo mezi následky mravenčení, pálení a zčervenání. Dostane-li se paclitaxel do styku se sliznicí, je třeba vymýt je důkladně množstvím vody. Po vdechnutí byla hlášena dušnost, bolest na prsou, pálení v krku a nevolnost. Příprava k nitrožilnímu podání: Při ředění koncentrátu pro infuzi by se neměly s lahvičkami paclitaxelu používat cytostatické rozplňovací stříkačky ani jiné podobné nástroje s hroty, neboť mohou způsobit kolaps uzávěru a tím narušit sterilní integritu roztoku. Před infuzí se paclitaxel musí zředit na roztok připravený k infuzi (0,3 až 1,2 mg/ml) aseptickou metodou jedním z níže uvedených roztoků: 9 mg/ml (0,9%) roztoku chloridu sodného na infuze, 50 mg/ml (5%) roztoku glukosy na infuze, 50 mg/ml roztoku glukosy a 9 mg/ml roztoku chloridu sodného a infuze, nebo Ringerovým roztokem obsahujícím 50 mg/ml glukosy. Naředěné roztoky připravené k infuzi jsou pouze k jednorázovému použití. Uchovávání roztoku připraveného k infuzi viz bod 6.3. Roztok připravený k infuzi se musí vizuálně zkontrolovat, aby v něm nebyly částice a aby nebyl zabarvený. Při přípravě může být roztok jemně zakalený, což se připisuje složení vehikula. Zákal však neovlivňuje účinnost přípravku. Roztok k infuzi se má podávat přes vestavěný filtr s mikroporézní membránou s maximální velikostí pórů 0,22 mikronů. Při simulovaném podání roztoku pomocí i.v. hadičky s vestavěným (0,22 mikronů) filtrem nebylo zjištěno žádné významné snížení účinnosti. Při infuzích paclitaxelu byl občas hlášen výskyt sraženin, které vznikly obvykle ke konci 24-hodinového infuzního intervalu. Ke snížení rizika vzniku sraženin by se paclitaxel měl použít co nejdříve po zředění a roztokem by se nemělo přílišně třepat ani míchat. Infuzní roztok by se měl během infuze pravidelně kontrolovat a vzniknou-li sraženiny, měla by se infuze zastavit. Likvidace: Všechen materiál použitý ke zředění a podávání se musí zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů vyžadovaných u cyostatik. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hospira UK Limited Royal Leamington Spa Warwickshire Velká Británie 13

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/027/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 9.2.2005 / 15.3.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 21.12.2011 14