Současné postavení moclobemidu v antidepresivní léčbě

copyright 2013 Farmakon Press, spol. s r.o reprint ročník 9 6/2013 stránka 619 625 Současné postavení moclobemidu v antidepresivní léčbě Prof. MUDr. Jiří Horáček, Ph.D. Psychiatrické centrum Praha a Národní ústav duševního zdraví 3. LF UK, Praha

Současné postavení moclobemidu v antidepresivní léčbě farmakoterapeutické postupy Prof. MUDr. Jiří Horáček, Ph.D. Psychiatrické centrum Praha a Národní ústav duševního zdraví 3. LF UK, Praha Souhrn Horáček J. Současné postavení moclobemidu v antidepresivní léčbě. Farmakoterapie 2013;9(6):619 625. Moclobemid představuje jediného zástupce reverzibilních inhibitorů monoaminooxidázy (RIMA) a u nás se jedná o jediné antidepresivum založené na inhibici monoaminooxidázy (MAO). Od starších, tzv. ireverzibilních inhibitorů MAO se moclobemid liší tím, že snižuje aktivitu převážně izoenzymu MAO-A, a to pouze krátkodobě, což zvyšuje jeho bezpečnost z hlediska rizika lékových a potravinových interakcí. Na úrovni intracelulární signalizace vykazuje moclobemid analogické změny jako tricyklická antidepresiva, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a další přípravky blokující zpětné vychytávání monoaminů. Účinnost a bezpečnost moclobemidu byly hodnoceny řadou kontrolovaných studií na celkem 20 tisících nemocných, léčených převážně pro depresi, v menší míře pak také pro úzkostné a neurotické poruchy. Dostupné klinické studie potvrzují, že moclobemid je účinnější než placebo a jeho antidepresivní potenciál je analogický jako v případě hlavních skupin antidepresiv. Moclobemid má příznivý profil vedlejších účinků a jeho účinnost je doložena u všech klinických podtypů deprese včetně dysthymie a dvojité deprese (dysthymie s depresivní poruchou). Je vhodný pro nemocné s depresí ve vyšším věku a nezpůsobuje sexuální dysfunkci. Je účinný v terapii sociální fobie. Antidepresivní účinek moclobemidu je dávkově závislý a dostupné studie hovoří spíše ve prospěch vyššího dávkování. Klíčová slova moclobemid, antidepresivní léčba, RIMA, deprese, sociální fobie Summary Horáček J. Current position of moclobemide in antidepressant therapy. Farmakoterapie 2013;9(6): 619 625. Moclobemide is the only representative of the group of reversible monoamine oxidase-a inhibitors (RIMA), and is the only antidepressant based on the inhibition of monoamine oxidase (MAO) in our country. It differs from older, so-called irreversible MAO inhibitors through its selective action on the MAO-A isoenzyme, reducing its activity, which occurs only short-term and has better safety profile regarding the risk of drug and food interactions. At the level of intracellular signalization, moclobemide induces analogical changes as tricyclic antidepressants, SSRI and other antidepressants blocking monoamine reuptake. Efficacy and safety of moclobemide have been evaluated in a number of controlled studies including a total of 20 thousand patients treated mainly for depression as well as, to a lesser degree, for anxiety and neurotic disorders. Available clinical studies confirm that the activity of moclobemide is higher than that of placebo, and its antidepressant potential is analogical to that of the main groups of antidepressants. Moclobemide has favourable adverse effect profile and its efficacy has been documented for all clinical subtypes of depression including dysthymia and double depression (dysthymia with depressive disorder). It is suited for elderly patients with depression and moclobemide does not result in sexual dysfunction. It is effective in the therapy of social phobia. The antidepressant effect of moclobemide is dose-dependent and available clinical trials favour the use of higher doses. Key words moclobemide, antidepressant therapy, RIMA, depression, social phobia Úvod Moderní antidepresivní terapii je možné datovat od roku 1951, kdy Irving Selikoff a Edward Robitzek testovali v New Yorku dvě nová potenciální tuberkulostatika isoniazid a iproniazid, vyvinutá firmou Hoffman-LaRoche. 1 K velkému překvapení testujících výzkumníků se jako nečekaný účinek této léčby rozvinula změna psychického stavu 2013;9(6):557 668 619

farmakoterapeutické postupy charakterizovaná lehkým nadnesením nálady, nepřiměřeným pocitem štěstí a lehkou stimulační aktivitou. Následně pak po dvou letech Max Lurie a Harry Salzer potvrdili účinnost obou molekul u deprese a zavedli termín antidepresivum. 2 Dále se osud obou antidepresivně působících tuberkulostatik rozešel ipronazid byl pod jménem Marsilid dále využíván jako antidepresivum a isoniazid zůstává dodnes jedním z tuberkulostatik. 3 Definitivní popularitu iproniazidu nakonec zajistil Nathan Kline, ředitel Rockland State Hospital, který jako první použil k popisu účinku této molekuly termín psychický energizér. V našich zemích pak zdomácněl termín thymoeretika pro celou skupinu inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO). V roce 1957 popsal Roland Kuhn antidepresivní působení imipraminu (původně testovaného jako antihistaminikum) a od imipraminu byla v dalších desetiletích odvozena celá skupina tricyklických antidepresiv a dalších generací léčiv, včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). 2 Sláva iproniazidu pominula po roce 1961, kdy byla popsána jeho potenciálně letální hepatotoxicita. Nicméně i nadále se situace kolem IMAO vyvíjela poměrně slibně a na trh byla uvedena další antidepresiva z této skupiny (např. phenelzin, tranylcypromin). Jejich vývoj byl motivován především snahou o snížení hepatotoxicity. Zkoušeny byly také harmalové alkaloidy, které rovněž vykazují inhibiční aktivitu na monoaminooxidázu (MAO). Ty se však neujaly pro svou halucinogenní aktivitu. 4 Skutečnou katastrofu pro celou skupinu IMAO představoval rok 1962, kdy po kombinaci IMAO a sýrového sendviče zemřel liverpoolský přístavní dělník. Tato potenciálně letální interakce se proto nazývá sýrová reakce ( cheese reaction ). Nebezpečnost této interakce je dána obsahem sympatomimeticky působícího tyraminu, který je obsažen v některých potravinách. Za situace, kdy je člověk léčen IMAO, nemůže být tyramin adekvátně metabolizován a způsobuje hypertenzní krizi. Dále přibývalo zpráv o možných komplikacích léčby IMAO způsobených ortostatickou hypotenzí, která představuje poměrně zásadní a častý vedlejší účinek terapie IMAO. 3 Další zásadní komplikací terapie IMAO je riziková kombinace s tricyklickými antidepresivy (TCA) a dalšími monoaminergně působícími antidepresivy včetně SSRI. Tato kombinace způsobuje potenciálně letální serotoninový syndrom. Není bez zajímavosti, že kombinace IMAO a TCA byla vcelku často používána při refrakterních depresích 5,6 a tato potenciálně letální strategie se sporadicky používala v Čechách až do začátku devadesátých let. Na základě nežádoucích účinků a rizikových interakcí původní skupiny IMAO byl další farmakologický výzkum inspirován především snahou o zvýšení bezpečnosti. Tato snaha byla realizována hned dvěma cestami. První z nich byla inspirována objevem dvou izoenzymů MAO, které jsou označovány jako MAO-A a MAO-B. Oba tyto intracelulární izoenzymy jsou umístěné na vnější straně mitochondrií, ze 70 % jsou homologní z hlediska sekvence aminokyselin a vyskytují se jak v periferii (játra, trávicí systém), tak v mozku. Z klinického hlediska je významné, že v trávicím ústrojí, kde je za normálních okolností metabolizován tyramin, převažuje MAO-A. Naopak v mozku je monoaminooxidáza ze 75 % představována MAO-B a jen 25 % tvoří MAO-A. 1 Oba izoenzymy se liší v substrátu, který deaminují. V mozku člověka metabolizuje MAO-A serotonin a noradrenalin. Dopamin a fenylethylamin jsou pak substrátem především pro MAO-B. Tyramin je metabolizován oběma izoenzymy. 7 Ve snaze o zvýšení bezpečnosti při zachování klinického účinku byly vyvinuty selektivní inhibitory pouze jednoho z těchto izoenzymů. Výsledkem této snahy pak jsou selektivní ireverzibilní IMAO-A clorgylin a maďarským farmakologem Jósefem Knollem vyvinutý ireverzibilní IMAO-B selegilin. 4 Druhá strategie zvýšení bezpečnosti IMAO byla pak reprezentována zajištěním pouze dočasného snížení (blokády) aktivity MAO, která by nezpůsobovala interakci s TCA ani s tyraminem. V současné době je k dispozici pouze jediný reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy (RIMA) a tím je moclobemid. Toto sdělení je zaměřeno na seznámení domácí odborné veřejnosti se současným stavem poznání a zkušenostmi s moclobemidem včetně přehledu jeho farmakologie, účinnosti a bezpečnosti. Moclobemid: historie a farmakodynamické vlastnosti Moclobemid byl syntetizován v laboratořích Hoffmann- -La Roche P. C. Wyssem v roce 1972. 4 Původně to mělo být antilipidemikum, nicméně tento účinek nebyl potvrzen. Moclobemid patří (podobně jako sulpirid, tiaprid a metoclopramid) mezi benzamidy, a tak další indikací, ve které byl testován, bylo působení antipsychotické. Při preklinickém testování jeho antipsychotického účinku bylo učiněno překvapivé zjištění, že moclobemid nejenže nepůsobí jako dopaminový antagonista, ale koncentraci metabolitů dopaminu dokonce snižuje. Toto pozorování bylo vysvětleno následující řadou experimentů, které potvrdily, že moclobemid blokuje MAO-A. 8 Následně bylo zjištěno, že in vitro vykazuje moclobemid větší inhibiční působení na MAO-A než na MAO-B. Nicméně hodnocení in vivo potvrdilo rovněž blokádu MAO-B, která je zprostředkována aktivním metabolitem moclobemidu Ro 16-6491, který se však u člověka nevyskytuje. 9 U člověka tedy v případě moclobemidu jednoznačně převažuje inhibiční aktivita na MAO-A (až 80% blokáda), a blokáda MAO-B je výrazně nižší. 8 Od starších, tzv. ireverzibilních, IMAO se moclobemid liší tím, že snižuje aktivitu MAO-A pouze krátkodobě, jedná se tedy o reverzibilní inhibitor tohoto izoenzymu. Reverzibilita byla potvrzena sérií experimentů s využitím mikrodialýzy u potkanů. Tento přístup potvrdil, že aktivita MAO-A jak v mozku, tak v játrech se obnovuje již po 16 24 hodinách od podání moclobemidu, ale až po více než dvou dnech v případě phenelzinu. 10,11 Vlastní mechanismus této reverzibility není doposud objasněn, ale předpokládá se, že je 620 www.farmakoterapie.cz

farmakoterapeutické postupy dán časově závislým přechodem z kompetitivní do nekompetitivní vazby moclobemidu na MAO-A. 12 Inhibice MAO-A moclobemidem se v mozku odráží ve vzestupu serotoninu, dopaminu a noradrenalinu a v poklesu metabolitů těchto monoaminů. Po jednorázovém podání moclobemidu potkanům se elevace monoaminů dostavuje do dvou hodin od podání a přetrvává 8 16 hodin, což koresponduje s délkou inhibice MAO-A. 4,12 Z hlediska hodnocení změn intracelulární signalizace vykazuje moclobemid analogické změny jako tricyklická antidepresiva, SSRI a další přípravky založené na blokádě zpětného vychytávání monoaminů. Jedná se o adaptivní změny, které se typicky vyskytují až po subchronickém nebo chronickém podávání antidepresiva a zahrnují down-regulaci β-receptorů, 12 up-regulaci α 1 -receptorů, 13 zvýšení aktivity cyklického adenosinmonofosfátu (camp) a na něm závislé proteinkinázy-a (PKA), a konečně zvýšenou expresi transkripčních faktorů. 14 Tato kaskáda intracelulárních mechanismů je dnes považována za společný podklad působení všech antidepresiv. Moclobemid rovněž ovlivňuje senzitivitu kortikoidních receptorů 15 a mechanismy dlouhodobé potenciace a deprese v hipokampálních neuronech. 16 Moclobemid se naproti tomu odlišuje od standardních antidepresiv založených na blokádě zpětného vychytávání monoaminů tím, že nepůsobí na transportéry pro serotonin, noradrenalin ani dopamin. 17 Moclobemid rovněž neovlivňuje syntézu monoaminů a neinterferuje s aktivitou GABAergního systému. 12 Z hlediska bezpečnostního profilu je významné, že moclobemid postrádá farmakologicky nebo klinicky významnou vazbu na muskarinové, serotoninové (5-HT 2 i 5-HT 1A ), α 1 -adrenergní, α 2 -adrenergní, β-adrenergní, histaminergní, glutamatergní, D 1 - a D 2 -dopaminové, opioidní a benzodiazepinové receptory. 11 13 Popsána byla moclobemidem indukovaná inhibice vazby na sigma a imidazolinové receptory. 18 Moclobemid (podobně jako další IMAO) snižuje reverzibilně intracelulární ph v CA3 hipokampálních neuronech. 19 Toto zvýšení volných intracelulárních protonů snižuje excitabilitu neuronů a je zvažováno v souvislosti s možným neuroprotektivním účinkem moclobemidu. 18 Neuroprotektivní potenciál moclobemidu je podpořen modelem hypoxie mozku, ve kterém moclobemid snižoval výskyt mozkových infarktů, zvyšoval počet přeživších potkanů a zvyšoval práh pro epileptické záchvaty po hypoxii. 4,19 Problematika interakce s tyraminem Riziko hypertenzní krize po kombinaci tyraminu v potravě a blokády MAO ( cheese effect ) je hlavním rizikem terapie IMAO, který do značné míry limituje užívání těchto přípravků. Tyramin (vzniká z aminokyseliny tyrosinu) vykazuje výrazný vazopresorický účinek, který je dán stimulací výdeje dopaminu, noradrenalinu a adrenalinu. Vzhledem k tomu, že tyramin nepřestupuje přes hematoencefalickou bariéru, jeho účinek je omezen na periferii a nepůsobí psychoaktivně. Většina požitého tyraminu je metabolizována již v mukóze střeva MAO-A a zbytek tyraminu podléhá deaminaci MAO-B při prvním průchodu játry a plícemi. 12 Tyraminová presorická reakce je definována jako zvýšení systolického tlaku o 30 mm Hg a více. Při užívání moclobemidu je díky jeho reverzibilní vazbě na MAO-A riziko této reakce výrazně nižší než v případě ireverzibilních IMAO, nicméně není zcela vyloučena. Riziko je pak dávkově závislé jak na množství požitého tyraminu, tak na dávce moclobemidu. V této souvislosti připomeňme, že běžná dávka rizikové potravy (sýr camembert, červené víno, fermentované nebo nakládané ryby, pivo a další) obsahuje většinou do 50 mg tyraminu. V případě dávky 450 mg moclobemidu za den se presorická reakce vyskytuje až po dávce 100 150 mg tyraminu, což je výrazně více, než je obvyklá dávka tyraminu při běžném jídle. 50 mg tyraminu je pak tolerováno i při dávkách moclobemidu 450 600 mg. 20 I vyšší dávkování moclobemidu (600 mg/den) je tedy spojené s několikanásobně nižším rizikem tyraminové reakce než u tranylcyprominu. 21 V případě, že k interakci dojde a presorická reakce se objeví, její trvání je ve srovnání s působením ireverzibilních IMAO výrazně kratší a odeznívá do tří dnů. Naopak po tranylcyprominu trvá tato nebezpečná komplikace 8 týdnů. 22 Ačkoliv některé novější studie podporují předpoklad, že nízkotyrosinová dieta není potřebná ani při vysokém dávkování do 900 mg/den, 20,23,24 pacienti by na možnost interakce měli být před zahájením léčby upozorněni. Současně je racio nální zohlednit při užívání skutečnost, že k presorické reakci může dojít pouze v případě, že trávicím traktem prochází napřed moclobemid (blokuje MAO-A v mukóze) a teprve potom potrava. Bezpečnost je tedy možné zásadně zvýšit, je-li moclobemid užíván až po jídle (nikoliv naopak). Farmakokinetika moclobemidu Moclobemid je absorbován z trávicího ústrojí takřka úplně (95 %) a maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 0,5 1,5 hodiny. Dosažené maximální koncentrace jsou závislé na dávce. Na počátku léčby se projevuje efekt prvního průchodu játry, nicméně s dobou užívání se dostupnost moclobemidu zvyšuje, až nakonec po dosažení vyrovnané koncentrace po 15 dnech dosahuje 100 %. 25 Moclobemid je z 50 % vázán na plazmatické proteiny a přestup do mateřského mléka odpovídá asi 1 % dávky u matky. 25 Moclobemid je eliminován rychle, s biologickým poločasem (t 1/2 ) 1 až 2 hodiny, z 99 % je metabolizován v játrech, v 1 % je nezměněn vyloučen močí. Metabolismus moclobemidu je rychlý a jeho metabolity Ro 12-5637 a Ro 12-8095 dosahují vrcholu po dvou hodinách od perorálního užití. Metabolit Ro 12-5637 je aktivní ve smyslu inhibice aktivity MAO-A. Moclobemid je inhibitorem CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19 a na této inhibici se pravděpodobně podílejí také jeho metabolity. 26 Farmakokinetika moclobemidu není ovlivněna vyšším věkem ani renálním postižením, eliminace se však zpomaluje při postižení jater. 25 2013;9(6):557 668 621

farmakoterapeutické postupy Klinická účinnost a bezpečnost moclobemidu Účinnost a bezpečnost moclobemidu byly hodnoceny řadou kontrolovaných studií na celkem 20 tisících nemocných léčených převážně pro depresi, v menší míře pak také pro úzkostné a neurotické poruchy. Většina studií odpovídala sledování po dobu 4 až 6 týdnů a moclobemid byl dávkován nejčastěji v rozmezí 200 mg až 600 mg. Podrobný přehled všech studií byl v posledních letech opakovaně shrnut na úrovni přehledů a metaanalýz. 18,27,28 V tomto přehledu se omezíme na hlavní závěry a výsledky. Srovnání s placebem u depresivní poruchy Srovnání moclobemidu s placebem u depresivní poruchy bylo hodnoceno ve 12 kontrolovaných studiích. Ve všech devíti studiích, ve kterých byl moclobemid dávkován v rozmezí 300 600 mg, vykázal superioritu nad placebem. 18 Ve dvou studiích, ve kterých moclobemid neprokázal vyšší efektivitu než placebo, bylo dávkování 300 mg nebo 450 mg. 18 Jedna z těchto studií pak byla zaměřena na nemocné s neendogenní depresí. 29 Nicméně v následující rozsáhlejší práci hodnotící účinnost moclobemidu u této skupiny nemocných byla při dávkování do 600 mg superiorita moclobemidu prokázána. 30 Všechny provedené metaanalýzy potvrdily jasnou superioritu moclobemidu nad placebem. 27,31,32 Porovnání s tricyklickými a heterocyklickými antidepresivy Moclobemid byl porovnáván s řadou antidepresiv. Pět studií bylo provedeno s imipraminem, tři studie s clomipraminem, po dvou studiích s amitriptylinem nebo maprotilinem. V menších studiích byl moclobemid rovněž srovnáván s nortriptylinem, doxepinem, mianserinem a dothiepinem. Celkem se jednalo o 18 studií a s výjimkou dvou prací byla ve všech zbývajících 16 srovnáních účinnost moclobemidu stejná jako v případě porovnávaného antidepresiva. 18 V obou zmíněných negativních studiích byl moclobemid porovnáván s clomipraminem a dávkován fixně buď 400 mg, 33 nebo 350 mg. 34 Dalším zajímavým poznatkem z těchto studií je skutečnost, že ve všech 18 srovnáních byla snášenlivost moclobemidu lepší než u porovnávaných tricyklických nebo heterocyklických antidepresiv. V metaanalýze Delini-Stula a kol., 32 která zahrnovala přes dva tisíce nemocných s agitovanou a úzkostnou depresí, byla prokázána stejná účinnost moclobemidu jako imipraminu a sedativních antidepresiv amitriptylinu, mianserinu a maprotilinu. Několik studií rovněž prokázalo mírně časnější nástup účinku moclobemidu v porovnání s tricyklickými a heterocyklickými antidepresivy. 35 38 Porovnání se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu Celkem 13 prací se věnovalo porovnávání moclobemidu se zástupci selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), z toho devět srovnání bylo provedeno s fluoxetinem, tři s fluvoxaminem a jedno se sertralinem. Moclobemid v 11 z těchto srovnání prokázal stejnou účinnost jako komparátor. Ve zbývajících dvou studiích pak byla prokázána vyšší účinnost pro moclobemid. 18,28 V jedné z těchto studií byla primární indikací obtížně léčitelná diagnóza dvojité deprese, tedy depresivní fáze u dysthymní poruchy, a moclobemid byl v této indikaci účinnější než fluoxetin. 39 Na porovnání moclobemidu se SSRI byla zaměřena metaanalýza Papakostase a Favy, 28 která potvrdila, že se moclobemid neliší od SSRI v účinnosti, hodnocené jako procento responderů na léčbu, ani ve většině vedlejších účinků. Výjimku pak tvoří nauzea, bolesti hlavy a vážná anxieta, které byly častější u SSRI než u moclobemidu. Ve srovnání s fluoxetinem byla rovněž potvrzena dlouhodobá účinnost při 12 týdnů trvající pokračovací léčbě a oba přípravky se nelišily. 40 Podobně jako v případě starších generací antidepresiv také v případě srovnání s fluoxetinem byl v několika studiích potvrzen rychlejší nástup účinku po moclobemidu. 41,42 Srovnání s jinými inhibitory monoaminooxidázy S ohledem na reverzibilitu inhibice monoaminooxidázy moclobemidem jsou zajímavá jeho porovnání s ireverzibilními IMAO. Bohužel k dispozici jsou pouze dvě kontrolované studie. V první z nich byl porovnáván s tranylcyprominem, dříve populárním i u nás, 43 ve druhé pak byl jako komparátor použit isocarboxazid. 34 S tranylcyprominem (15 30 mg/den) byl moclobemid (150 300 mg/den) porovnán ve skupině 160 nemocných a po čtyřech týdnech léčby byl pokles skóre na Hamiltonově škále deprese u obou přípravků srovnatelný (o 63 % po moclobemidu a o 58 % po tranylcyprominu). Obě antidepresiva se však zásadně lišila v parametrech snášenlivosti, v případě moclobemidu došlo k přerušení léčby pro nežádoucí účinky u 4,9 % léčených, v případě tranylcyprominu léčbu přerušilo 15,4 % pacientů. 43 Ve druhé studii byl isocarboxazid (30 mg/den) účinnější v dosažení poklesu psychopatologie než moclobemid v dávce 300 mg. 34 Účinek moclobemidu na specifické podtypy deprese Ireverzibilní inhibitory MAO byly dříve považovány za léčebnou strategii vhodnou pro atypické, neurotické a reaktivní podtypy deprese. Ačkoliv etiologické dělení depresivní poruchy není zahrnuto do současných klasifikací, velmi zajímavé je hodnocení Angstových metaanalýz, které se věnovaly účinku moclobemidu na specifické podtypy deprese. 31,44,45 Tyto metaanalýzy potvrdily, že moclobemid je stejně účinný jako TCA při unipolární, bipolární, reaktivní, atypické, agitované i inhibované depresi. V této souvislosti stojí za zdůraznění, že byla potvrzena překvapivě vysoká účinnost (definováno jako procento responderů, u nichž se symptomatika zmírnila na polovinu a více) u jinak velmi obtížně léčitelné dysthymie (po 4 týdnech 47 %, po 8 týdnech 66 % responderů) a u dvojité deprese (po 4 tý dnech 66 %, po 8 týdnech 76 % responderů). 31,44 622 www.farmakoterapie.cz

farmakoterapeutické postupy Předpoklad, že moclobemid vykazuje účinnost u dysthymie a dvojité deprese, přímo podporuje hned několik primárních studií. 39,46 48 Nejpřesvědčivěji byl účinek na dysthymii prokázán po 8 týdnech léčby moclobemidem, imipraminem a placebem v reprezentativní skupině 315 léčených. Moclobemid vedl k odeznění dysthymie (definováno jako absence kritérií DSM-II-R) u 60 % léčených, imipramin u 49 % a placebo pouze u 22 %. Moclobemid byl účinnější než imipramin také v míře poklesu skóre HAMD. 44 Z klinického hlediska je zajímavé, že moclobemid i imipramin byly podávány v poměrně vysokých dávkách (průměr 675 mg/den a 220 mg/den). Moclobemid je rovněž zvažován v indikaci deprese refrakterní na předchozí antidepresivní léčbu. 18 V této indikaci jsou bohužel naše znalosti limitovány faktem, že randomizace pacientů refrakterních vůči léčbě je považována za eticky problematickou, a studí je tedy nedostatek. Moclobemid byl porovnáván v monoterapii nebo v kombinaci s thioridazinem. Obě strategie se nelišily v účinnosti a studie dokumentovala 75 % responderů v souboru pacientů s refrakterní depresí. 49 V několika sledováních byla rovněž testována možnost augmentace léčby tricyklickými antidepresivy nebo SSRI za použití kombinace s moclobemidem. 50 52 I přes slibné výsledky nepovažuje autor tohoto sdělní bezpečnost kombinace moclobemidu s inhibitory zpětného vychytávání monoaminů za úplně prokázanou a bezpečnou. Ačkoliv je riziko serotoninového syndromu při kombinaci moclobemidu s monoaminergně působícími antidepresivy výrazně nižší než po IMAO, 53 nelze tuto život ohrožující komplikaci úplně vyloučit. Nicméně s ohledem na absenci pozorovaných případů serotoninového syndromu ve výše uvedených zprávách zaujímá v recentním přehledu pak Bonnet méně striktní stanovisko a doporučuje při kombinování pečlivé monitorování stavu a velmi pomalou titraci přidávaného antidepresiva. 18 Moclobemid u nemocných s depresí ve vyšším věku Moclobemid vykazuje hned několik farmakologických vlastností, které podporují jeho užívání při depresích v seniu. Postrádá anticholinergní působení, je velmi dobře snášen a jeho farmakokinetika není závislá na věku. V případě léčby seniorů je tedy vhodné brát zřetel na běžné lékové interakce, zahrnující podávání sympatomimetik, antidepresiv a léků, které jsou substrátem CYP1A2, CYP2D6 a CYP2C19 (moclobemid je inhibitor těchto enzymů). Moclobemid byl testován v osmi kontrolovaných studiích se soubory osob ve vyšším věku. V těchto studiích byla prokázána u osob nad 60 let vyšší účinnost než u placeba 54 a stejná účinnost jako u mianserinu a maprotilinu, fluoxetinu a fluvoxaminu (přehled Bonnet a spol. 2003 18 ). Srovnatelnou účinnost moclobemidu a TCA v této skupině nemocných pak potvrdila také analýza provedená na starších léčených vybraných z registračních studií moclobemidu. 55 Tato analýza prokázala stejnou účinnost moclobemidu, TCA a SSRI, ale lepší bezpečnostní profil moclobemidu v porovnání s TCA. V souvislosti s terapií osob v seniu jsou pak zajímavé rovněž práce, které podporují předpoklad příznivého účinku na kognitivní funkce, a to jak u mladých dobrovolníků, 56,57 tak u seniorů s klinickou depresí. 54,58,59 Doposud však není zcela jasné, zda je tento prokognitivní účinek dán pouze minimálním vlivem na vigilitu a absencí anticholinergního působení, nebo zda je působení moclobemidu spojené ještě s dalším přímým vlivem na kognici. Účinnost moclobemidu při sociální fobii a v dalších indikacích Druhou indikací pro moclobemid je v současnosti sociální fobie. Již v minulosti prokázaná účinnost v případě klasických IMAO 60,61 byla inspirací pro hodnocení účinku moclobemidu v této indikaci. Naše znalosti jsou založeny především na čtyřech porovnáních s placebem. 56,62 66 Bylo prokázáno, že moclobemid je účinnější než placebo v případě sledování po dobu 12 (nikoliv 8) týdnů a až při vyšším dávkování (600 mg). V jedné studii pak byl použit phenelzin jako aktivní komparátor. Toto sledování prokázalo, že po 8 a 16 týdnech se oba léky neliší a jsou účinnější než placebo. Nástup účinku phenelzinu však byl rychlejší a byl detekován již ve 4. týdnu. V souladu s očekáváním byl moclobemid snášen lépe než ireverzibilní IMAO phenelzin. 66 V této souvislosti je mimořádně zajímavá také pokračovací studie, v níž byla u nemocných se sociální fobií stabilizovaných při léčbě moclobemidem ukončena terapie tímto antidepresivem. 67 Do dvou měsíců po ukončení léčby došlo u většiny pacientů k relapsu a opětovné nasazení léčby moclobemidem vedlo k plné stabilizaci po 6 měsících. Moclobemid byl porovnáván také s kognitivně behaviorální terapií (KBT). V této studii byl porovnáván moclobemid v monoterapii s KBT s placebem a s KBT v kombinaci s moclobemidem. Po třech měsících byla prokázána superiorita moclobemidu nad KBT v účinku na obecnou anxietu. KBT naopak více ovlivňovala vyhýbavé chování. Po 6 měsících byla KBT účinnější než moclobemid. 68 Vliv moclobemidu na sexuální funkce Porucha sexuálních funkcí představuje jak součást klinického obrazu deprese, tak velmi častou komplikaci antidepresivní léčby. 69 V případě sexuální dysfunkce v důsledku léčby antidepresivy je pak nezbytný proaktivní přístup předepisujícího lékaře, protože 42 % pacientů s tímto problémem pouze pasivně čeká na spontánní zlepšení. 69 Podávání moclobemidu není na rozdíl od SSRI a TCA spojené s poruchou sexuál ních funkcí. Problematice se věnovalo jedno větší srovnání, které potvrdilo, že během půl roku léčby se sexuální dysfunkce vyskytuje u 21,6 % léčených SSRI a pouze u 1,9 % léčených moclobemidem. 70 Pozitivní nebo neutrální vliv moclobemidu na sexuální funkce potvrdilo také sledování více než tisícovky nemocných léčených různými antidepresivy, kteří před nasazením antidepresiva nevykazovali žádnou sexuální dysfunkci. Sexuální dysfunkce se v tomto souboru vyskytovala u 58 73 % pacientů léčených SSRI nebo venlafaxinem a pouze u 3,9 % pacientů, kteří 2013;9(6):557 668 623

farmakoterapeutické postupy užívali moclobemid. 71 Podobné výsledky přinesla rovněž metaanalýza Serrettiho a Chiesa, 72 kteří potvrdili signifikantně vyšší výskyt sexuální dysfunkce v porovnání s placebem při užívání SSRI, TCA, venlafaxinu, phenelzinu, duloxetinu a escitalopramu. U těchto léků se výskyt sexuální dysfunkce pohyboval od 26 % do 80 % pacientů užívajících jednotlivé přípravky (nejvíce u přibližně 80 % léčených po sertralinu, venlafaxinu a citalopramu). Naopak žádný rozdíl ve výskytu sexuální dysfunkce nebyl zjištěn u pacientů, kteří užívali moclobemid, agomelatin, amineptin, bupropion, mirtazapin a nefazodon. 72 Lze tedy shrnout, že moclobemid představuje vhodnou volbu u nemocných s depresí komplikovanou sexuální dysfunkcí. I přes velmi nadějná pozorování, že moclobemid zmírňuje i psychogenní a organické erektilní dysfunkce, 73 účinnost moclobemidu v těchto indikacích nelze zatím považovat za plně prokázanou. 74 Závěr Moclobemid představuje poslední antidepresivum ze skupiny inhibitorů monoaminooxidázy, které je u nás k dispozici. Na rozdíl od starších ireverzibilních IMAO je v případě moclobemidu zajištěna výrazně vyšší bezpečnost reverzibilitou jeho vazby na MAO-A. Dostupné klinické studie jednoznačně potvrzují, že moclobemid je účinnější než placebo a jeho antidepresivní potenciál je analogický jako v případě hlavních skupin antidepresiv. Díky vysoké selektivitě vazby na MAO-A a skutečnosti, že neblokuje adrenergní, serotonergní, histaminergní ani cholinergní receptory, má moclobemid příznivý profil vedlejších účinků. Je dokumentována účinnost moclobemidu na všechny klinické podtypy deprese včetně dysthymie a dvojité deprese (dysthymie s depresivní poruchou). Moclobemid je vhodný pro nemocné s depresí ve vyšším věku, protože má příznivý profil lékových interakcí a nepůsobí anticholinergně. Na rozdíl od antidepresiv založených na blokádě zpětného vychytávání monoaminů nezpůsobuje sexuální dysfunkci a představuje vhodnou volbu v případě této časté komplikace antidepresivní léčby. Zkušenosti z kontrolovaných studií potvrzují, že antidepresivní účinek moclobemidu je dávkově závislý, a svědčí spíše ve prospěch vyššího dávkování. Ve vyšším dávkování (600 mg) byla rovněž potvrzena klinická účinnost u sociální fobie. V případě této poruchy je racionální očekávat zlepšení spíše za 12 týdnů s tím, že klinické zlepšování pokračuje až do 6. měsíce. Práce byla podpořena projektem PRVOUK P34 (MŠMT ČR) a firmou MEDA Pharma s.r.o. 624 www.farmakoterapie.cz

farmakoterapeutické postupy Literatura 1 Lopez-Munoz F, Alamo C. Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of antidepressants from 1950s until today. Curr Pharm Des 2009;15:1563 86. 2 Slattery DA, Hudson AL, Nutt DJ. Invited review: the evolution of antidepressant mechanisms. Fundam Clin Pharmacol 2004;18:1 21. 3 Lopez-Munoz F, Alamo C, Juckel G, et al. Half a century of antidepressant drugs: on the clinical introduction of monoamine oxidase inhibitors, tricyclics, and tetracyclics. Part I: monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychopharmacol 2007;27:555 9. 4 Bonnet U. Moclobemide: evolution, pharmacodynamic, and pharmacokinetic properties. CNS Drug Rev 2002;8:283 308. 5 Ananth J, Luchins D. A review of combined tricyclic and MAOI therapy. Compr Psychiatry 1977;18:221 30. 6 Lader M. Combined use of tricyclic antidepressants and monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychiatry 1983;44:20 4. 7 Waldmeier PC. Amine oxidases and their endogenous substrates (with special reference to monoamine oxidase and the brain). J Neural Transm Suppl 1987;23:55 72. 8 Da PM, Kettler R, Keller HH, Burkard WP, Muggli-Maniglio D, Haefely WE: Neurochemical profile of moclobemide, a short- -acting and reversible inhibitor of monoamine oxidase type A. J Pharmacol Exp Ther 1989;248:400 14. 9 Da PM, Kettler R, Keller HH, et al. From moclobemide to Ro 19-6327 and Ro 41-1049: the development of a new class of reversible, selective MAO-A and MAO-B inhibitors. J Neural Transm Suppl 1990;29:279 92. 10 Colzi A, d'agostini F, Cesura AM, et al. Brain microdialysis in rats: a technique to reveal competition in vivo between endogenous dopamine and moclobemide, a RIMA antidepressant. Psychopharmacology (Berl) 1992;106 Suppl:S17 20. 11 Da PM, Kettler R, Keller HH, Burkard WP: Short-lasting and reversible inhibition of monoamine oxidase-a by moclobemide. Acta Psychiatr Scand Suppl 1990;360:103 5. 12 Haefely W, Burkard WP, Cesura A, et al. Pharmacology of moclobemide. Clin Neuropharmacol 1993;16(Suppl 2):S8 18. 13 Klimek V, Nowak G, Zak J, et al. The effect of repeated treatment with brofaromine, moclobemide and deprenyl on alpha 1-adrenergic and dopaminergic receptors in the rat brain. Neurosci Lett 1990;108:189 94. 14 Bjartmar L, Johansson IM, Marcusson J, et al. Selective effects on NGFI-A, MR, GR and NGFI-B hippocampal mrna expression after chronic treatment with different subclasses of antidepressants in the rat. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151:7 12. 15 Reul JM, Labeur MS, Grigoriadis DE, et al. Hypothalamic- -pituitary-adrenocortical axis changes in the rat after long-term treatment with the reversible monoamine oxidase-a inhibitor moclobemide. Neuroendocrinology 1994;60:509 19. 16 Steckler T, Rammes G, Sauvage M, et al. Effects of the monoamine oxidase A inhibitor moclobemide on hippocampal plasticity in GR-impaired transgenic mice. J Psychiatr Res 2001;35:29 42. 17 Da PM, Kettler R, Keller HH, Burkard WP, Haefely WE: Preclinical profiles of the novel reversible MAO-A inhibitors, moclobemide and brofaromine, in comparison with irreversible MAO inhibitors. J Neural Transm Suppl 1989;28:5 20. 18 Bonnet U. Moclobemide: therapeutic use and clinical studies. CNS Drug Rev 2003;9:97 140. 19 Bonnet U, Leniger T, Wiemann M. Moclobemide reduces intracellular ph and neuronal activity of CA3 neurones in guinea-pig hippocampal slices-implication for its neuroprotective properties. Neuropharmacology 2000;39:2067 74. 20 Dingemanse J, Wood N, Guentert T, et al. Clinical pharmacology of moclobemide during chronic administration of high doses to healthy subjects. Psychopharmacology (Berl) 1998;140:164 72. 21 Berlin I, Zimmer R, Cournot A, et al. Determination and comparison of the pressor effect of tyramine during longterm moclobemide and tranylcypromine treatment in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1989;46:344 51. 22 Bieck PR, Antonin KH. Tyramine potentiation during treatment with MAO inhibitors: brofaromine and moclobemide vs irreversible inhibitors. J Neural Transm Suppl 1989;28:21 31. 23 Callingham BA, Ovens RS. Some in vitro effects of moclobemide and other MAO inhibitors on responses to sympathomimetic amines. J Neural Transm Suppl 1988;26:17 29. 24 Gieschke R, Schmid-Burgk W, Amrein R. Interaction of moclobemide, a new reversible monoamine oxidase inhibitor with oral tyramine. J Neural Transm Suppl 1988;26:97 104. 25 Mayersohn M, Guentert TW. Clinical pharmacokinetics of the monoamine oxidase-a inhibitor moclobemide. Clin Pharmacokinet 1995;29:292 332. 26 Gram LF, Guentert TW, Grange S, et al. Moclobemide, a substrate of CYP2C19 and an inhibitor of CYP2C19, CYP2D6, and CYP1A2: a panel study. Clin Pharmacol Ther 1995;57:670 7. 27 Lotufo-Neto F, Trivedi M, Thase ME. Meta-analysis of the reversible inhibitors of monoamine oxidase type A moclobemide and brofaromine for the treatment of depression. Neuropsychopharmacology 1999;20:226 47. 28 Papakostas GI, Fava M. A metaanalysis of clinical trials comparing moclobemide with selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of major depressive disorder. Can J Psychiatry 2006;51:783 90. 29 Larsen JK, Holm P, Hoyer E, et al. Moclobemide and clomipramine in reactive depression. A placebo-controlled randomized clinical trial. Acta Psychiatr Scand 1989;79:530 6. 30 Versiani M, Oggero U, Alterwain P, et al. A double-blind comparative trial of moclobemide v. imipramine and placebo in major depressive episodes. Br J Psychiatry Suppl 1989;72 7. 31 Angst J, Stabl M. Efficacy of moclobemide in different patient groups: a meta-analysis of studies. Psychopharmacology (Berl) 1992;106(Suppl):S109 13. 32 Delini-Stula A, Mikkelsen H, Angst J. Therapeutic efficacy of antidepressants in agitated anxious depression a meta-analysis of moclobemide studies. J Affect Disord 1995;35:21 30. 33 DUAG. Moclobemide: a reversible MAO-A-inhibitor showing weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. Danish University Antidepressant Group. J Affect Disord 1993;28:105 16. 34 Larsen JK, Gjerris A, Holm P, et al. Moclobemide in depression: a randomized, multicentre trial against isocarboxazide and clomipramine emphasizing atypical depression. Acta Psychiatr Scand 1991;84:564 70. 35 Lecrubier Y, Pedarriosse AM, Payan C, et al. Moclobemide versus clomipramine in nonmelancholic, nonpsychotic major depression. A Study group. Acta Psychiatr Scand 1995;92:260 5. 36 Lecrubier Y, Guelfi JD. Efficacy of reversible inhibitors of monoamine oxidase-a in various forms of depression. Acta Psychiatr Scand Suppl 1990;360:18 23. 37 Philipp M, Kohnen R, Benkert O. A comparison study of moclobemide and doxepin in major depression with special reference to effects on sexual dysfunction. Int Clin Psychopharmacol 1993;7:149 53. 38 Vaz-Serra A, Figueira ML, Firmino H, et al. Multicenter doubleblind study of moclobemide and maprotiline. Clin Neuropharmacol 1994;17(Suppl 1):S38 49. 39 Duarte A, Mikkelsen H, Delini-Stula A. Moclobemide versus fluoxetine for double depression: a randomized double-blind study. J Psychiatr Res 1996;30:453 8. 40 Lonnqvist J, Sihvo S, Syvalahti E, et al. Moclobemide and fluoxetine in the prevention of relapses following acute treatment of depression. Acta Psychiatr Scand 1995;91:189 94. 41 Gattaz WF, Vogel P, Kick H, et al. Moclobemide versus fluoxetine in the treatment of inpatients with major depression. J Clin Psychopharmacol 1995;15:35S 40S. 42 Geerts S, Bruynooghe F, De CH, et al. Moclobemide versus fluoxetine for major depressive episodes. Clin Neuropharmacol 1994;17(Suppl 1):S50 7. 43 Heinze G, Rossel L, Gabelic I, et al. Double-blind comparison of moclobemide and tranylcypromine in depression. Pharmacopsychiatry 1993;26:240 5. 44 Angst J, Scheidegger P, Stabl M. Efficacy of moclobemide in different patient groups. Results of new subscales of the Hamilton Depression Rating Scale. Clin Neuropharmacol 1993;16(Suppl 2):S55 62. 45 Angst J, Amrein R, Stabl M. Moclobemide and tricyclic antidepressants in severe depression: meta-analysis and prospective studies. J Clin Psychopharmacol 1995;15:16S 23S. 46 Botte L, Evrard JL, Gilles C, et al. Controlled comparison of RO 11-1163 (moclobemide) and placebo in the treatment of depression. Acta Psychiatr Belg 1992;92:355 69. 47 Petursson H. Studies of reversible and selective inhibitors of monoamine oxidase A in dysthymia. Acta Psychiatr Scand Suppl 1995;386:36 9. 48 Versiani M, Amrein R, Stabl M. Moclobemide and imipramine in chronic depression (dysthymia): an international double- -blind, placebo-controlled trial. International Collaborative Study Group. Int Clin Psychopharmacol 1997;12:183 93. 49 Stabl M, Kasas A, Blajev B, Bajetta G, et al. A double-blind comparison of moclobemide and thioridazine versus moclobemide and placebo in the treatment of refractory, severe depression. J Clin Psychopharmacol 1995;15:41S 5S. 50 Ebert D, Albert R, May A, et al. Combined SSRI-RIMA treatment in refractory depression. Safety data and efficacy. Psychopharmacology (Berl) 1995;119:342 4. 51 Hawley CJ, Quick SJ, Ratnam S, et al. Safety and tolerability of combined treatment with moclobemide and SSRIs: a systematic study of 50 patients. Int Clin Psychopharmacol 1996;11:187 91. 52 Joffe RT, Bakish D. Combined SSRI-moclobemide treatment of psychiatric illness. J Clin Psychiatry 1994;55:24 5. 53 Hilton SE, Maradit H, Moller HJ. Serotonin syndrome and drug combinations: focus on MAOI and RIMA. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1997;247:113 9. 54 Roth M, Mountjoy CQ, Amrein R. Moclobemide in elderly patients with cognitive decline and depression: an international double-blind, placebo-controlled trial. Br J Psychiatry 1996;168:149 57. 55 Amrein R, Stabl M, Henauer S, Affolter E, et al. Efficacy and tolerability of moclobemide in comparison with placebo, tricyclic antidepressants, and selective serotonin reuptake inhibitors in elderly depressed patients: a clinical overview. Can J Psychiatry 1997;42:1043 50. 56 Allain H, Lieury A, Brunet-Bourgin F, et al. Antidepressants and cognition: comparative effects of moclobemide, viloxazine and maprotiline. Psychopharmacology (Berl) 1992;106(Suppl): S56 61. 57 Wesnes KA, Simpson PM, Christmas L, et al. The effects of moclobemide on cognition. J Neural Transm Suppl 1989; 28:91 102. 58 Amrein R, Martin JR, Cameron AM. Moclobemide in patients with dementia and depression. Adv Neurol 1999;80:509 19. 59 Pancheri P, Delle CR, Donnini M, et al. Effects of moclobemide on depressive symptoms and cognitive performance in a geriatric population: a controlled comparative study versus imipramine. Clin Neuropharmacol 1994;17(Suppl 1):S58 73. 60 Liebowitz MR, Schneier FR, Hollander E, et al. Treatment of social phobia with drugs other than benzodiazepines. J Clin Psychiatry 1991;52(Suppl):10 5. 61 Liebowitz MR, Schneier F, Campeas R, et al. Phenelzine vs atenolol in social phobia. A placebo-controlled comparison. Arch Gen Psychiatry 1992;49:290 300. 62 Bisserbe JC, Lepine JP. Moclobemide in social phobia: a pilot open study. GRP Group. Groupe de Recherche en Psychopharmacologie. Clin Neuropharmacol 1994;17(Suppl 1): S88 94. 63 Noyes R, Jr., Moroz G, Davidson JR, et al. Moclobemide in social phobia: a controlled dose-response trial. J Clin Psychopharmacol 1997;17:247 54. 64 Nutt D, Montgomery SA. Moclobemide in the treatment of social phobia. Int Clin Psychopharmacol 1996;11(Suppl 3):77 82. 65 Schneier FR, Goetz D, Campeas R, et al. Placebo-controlled trial of moclobemide in social phobia. Br J Psychiatry 1998;172:70 7. 66 Versiani M, Nardi AE, Mundim FD, et al. Pharmacotherapy of social phobia. A controlled study with moclobemide and phenelzine. Br J Psychiatry 1992;161:353 60. 67 Versiani M, Amrein R, Montgomery SA. Social phobia: long-term treatment outcome and prediction of response a moclobemide study. Int Clin Psychopharmacol 1997;12:239 54. 68 Prasko J, Dockery C, Horacek J, et al. Moclobemide and cognitive behavioral therapy in the treatment of social phobia. A six-month controlled study and 24 months follow up. Neuro Endocrinol Lett 2006;27:473 81. 69 Clayton AH, Montejo AL. Major depressive disorder, antidepressants, and sexual dysfunction. J Clin Psychiatry 2006;67(Suppl 6):33 7. 70 Philipp M, Tiller JW, Baier D, et al. Comparison of moclobemide with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) on sexual function in depressed adults. The Australian and German Study Groups. Eur Neuropsychopharmacol 2000;10:305 14. 71 Montejo AL, Llorca G, Izquierdo JA, et al. Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl 3):10 21. 72 Serretti A, Chiesa A. Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: a meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 2009;29:259 66. 73 Kolomazník M, Kolomazník J, Richterová M. Moklobemid v léčbě erektilních dysfunkcí. Čes Slov Psychiatrie 2004; 100:191 6. 74 Mann K, Pankok J, Leissner J, et al. Effects of moclobemide on sexual performance and nocturnal erections in psychogenic erectile dysfunction. Psychopharmacology (Berl) 2001;156: 86 91. 2013;9(6):557 668 625

poznámky www.farmakoterapie.cz

Inzerce 210 x 280 mm (+ 3 mm na spad)