devším inhibice zpětného vychytávání serotoninu) jsou prakticky stejně intenzivní.

Transkript

1 Prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc. Centrum pro léčbu a profylaxi afektivních poruch, Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Raboch J. Venlafaxinum. Remedia 2005;15: Venlafaxin je antidepresivum, které inhibuje zpětné vychytávání především serotoninu a v menší míře též noradrenalinu, jeho vliv na zpětné vychytávání dopaminu je pouze zanedbatelný. Pro tyto vlastnosti bývá označován jako duální antidepresivum. V řadě metodicky dobře provedených randomizovaných a kontrolovaných studií byla prokázána jeho účinnost v léčbě různých druhů depresivní poruchy včetně její farmakorezistentní formy. Je minimálně stejně účinný jako tricyklická antidepresiva, ve srovnání s nimi však představuje bezpečnější způsob terapie. Jeho antidepresivní účinek je možná dokonce vyšší než u léčiv ze skupiny SSRI při téměř shodné toleranci. Prokázána byla též jeho krátkodobá i dlouhodobá účinnost u generalizované úzkostné poruchy a u sociální fobie. Další práce naznačují, že by venlafaxin mohl mít ještě širší terapeutický potenciál. Nadějná jsou zjištění o jeho možném využití při terapii panické úzkostné poruchy, posttraumatické stresové poruchy nebo u algického syndromu. Klíčová slova: antidepresiva venlafaxin účinný metabolit O-demethylvenlafaxin generalizovaná úzkostná porucha sociální fobie. Summary Raboch J. Venlafaxinum. Remedia 2005;15: Venlafaxine is a dual antidepressant that inhibits reuptake of both serotonin and, to a lesser extent, noradrenaline. It has a negligible effect on dopamine reuptake. A number of well conducted randomized controlled studies found venlafaxine effective in the treatment of several types of depressive disorder including drug-resistant depression. It is at least as effective as but safer than tricyclic antidepressants. It seems to have superior antidepressant effect and is almost equally tolerated compared with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Venlafaxine proved to be both short-term and long-term effective in generalized anxiety disorder and social phobia. Other studies are suggestive of even greater therapeutical potential of venlafaxine. A promising perspective is the possible use of venlafaxine in the therapy of panic anxiety disorder, posttraumatic stress disorder or pain syndrome. Key words: antidepressants venlafaxine active metabolite O-demethylvenlafaxine generalized anxiety disorder social phobia. Farmakologická skupina Venlafaxin je zástupcem antidepresiv inhibujících zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu (Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor, SNRI). Jeho vliv na zpětné vychytávání dopaminu je malý a pravděpodobně se v jeho klinickém působení neuplatňuje. Chemickou strukturou se venlafaxin odlišuje od tricyklických, tetracyklických, ale i dalších antidepresivně působících látek. Chemické a fyzikální vlastnosti OH H 3 C N O H 3 C CH 3 C 17 H 27 NO 2 m.h. 277,41 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec venlafaxinu devším inhibice zpětného vychytávání serotoninu) jsou prakticky stejně intenzivní. Venlafaxin je v lékových formách obsažen ve formě hydrochloridu. Přibližně 170 mg venlafaxin hydrochloridu odpovídá 150 mg báze venlafaxinu. Sumární vzorec: C 17 H 27 NO 2 (venlafaxin) C 17 H 28 CINO 2 (C 17 H 27 NO 2. HCI) (venlafaxin hydrochlorid) Molekulová hmotnost: 277,41 (venlafaxin) 313,86 (venlafaxin hydrochlorid) Venlafaxin hydrochlorid je bílá nebo téměř bílá krystalická látka dobře rozpustná ve vodě (v 1 ml vody se rozpouští 572 mg venlafaxin hydrochloridu). Rozdělovací koeficient oktanol : voda je 0,43. Bod tání venlafaxinu je C Mechanismus účinku Mechanismus antidepresivního účinku venlafaxinu spočívá v zesílení neurotransmiterové aktivity v centrálním nervovém systému. Venlafaxin i jeho účinný metabolit O-demethylvenlafaxin jsou silnými inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (5-hydrotryptaminu, 5-HT) ze synaptické štěrbiny, poněkud méně inhibují zpětné vychytávání noradrenalinu a jen slabě, a to až po podání vyšších dávek, též dopaminu (viz obr. 2a, 2b). Účinnost venlafaxinu a O-demethylvenlafaxinu na inhibici zpětného vychytávání všech tří mono-aminů je srovnatelná. Farmakodynamické vlastnosti Venlafaxin má výrazné antidepresivní působení dané jeho inhibicí zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Při EEG vyšetření dochází po podání venlafaxinu na EEG záznamu ke stejným změnám jako po podání jiných antidepresiv (např. imipraminu). Podání venlafaxinu u zdravých dobrovolníků vede ve srovnání s placebem ke zvýšení pozornosti a schopnosti koncentrace, ke zlepšení jemné motoriky a k mírnému zkrácení reakčního času. Léčba venlafaxinem vede u části pacientů ke zvýšení krevního tlaku (podrobnosti viz rubriku Nežádoucí účinky). Venlafaxin ani O-demethylvenlafaxin nepůsobí na muskarinových, histaminových, dopaminových, serotoninových, benzodiazepinových ani opioidních receptorech, ani na adrenergních receptorech α či β nebo na NMDA-receptorech. Nemají vliv na monoaminoxidázu. Venlafaxin snižuje citlivost adenylcyklázy spřažené s adrenergními β-receptory nejen po dlouhodobém podávání (podobně jako některá další antidepresiva), ale již po podání jednorázovém. Venlafaxin je fenethylaminové antidepresivum. Chemicky se jedná o (R,S)-1- [2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol (viz obr. 1). Venlafaxin je tedy směsí dvou stereoizomerů (levotočivé a pravotočivé formy), jejichž farmakodynamické účinky (pře 23

2 NRI SRI DRI Molekula venlafaxinu SRI inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (Serotonin Reuptake Inhibitor) NRI inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu (Noradrenaline Reuptake Inhibitor) DRI inhibitor zpětného vychytávání dopaminu (Dopamine Reuptake Inhibitor) síla inhibice: výrazná, střední, zanedbatelná Obr. 2a Na tomto obrázku je znázorněna molekula venlafaxinu, antidepresiva ze skupiny SNRI (Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitors), se svými částmi zodpovědnými za inhibici zpětného vychytávání serotoninu (SRI), noradrenalinu (NRI) a dopaminu (DRI). Obrázek schematicky znázorňuje duální mechanismus účinku venlafaxinu, který je dán inhibicí zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu z neuronálních synapsí presynaptické zakončení serotoninergního neuronu normální stav zpětného vychytávání serotoninu postsynaptická část neuronu se serotoninovými receptory serotonin noradrenalin vezikuly obsahující serotonin synaptická štěrbina serotoninové receptory zesílení antidepresivního účinku postsynaptická část neuronu s noradrenalinovými receptory presynaptické zakončení adrenergního neuronu blokáda zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu působení venlafaxinu vezikula obsahující noradrenalin noradrenalinové receptory zesílení antidepresivního účinku Obr. 2b Mechanismus účinku venlafaxinu V důsledku inhibice zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu dochází ke zvýšené koncentraci obou těchto biogenních mediátorů v synaptické štěrbině, což vede k zesílení noradrenalinové a serotoninové neurotransmise a antidepresivnímu působení. Klinický význam tohoto nálezu zatím není zcela objasněn. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání se vstřebává přibližně 92 % dávky venlafaxinu, jeho absolutní biologická dostupnost se pohybuje kolem 12,6 % po podání venlafaxinu ve standardních lékových formách a kolem 45 % po podání venlafaxinu v retardovaných lékových formách (dále v textu venlafaxin ER). Ustáleného stavu je dosaženo během 3 dnů podávání. Potrava nemá vliv na biologickou dostupnost venlafaxinu. V dávkovém rozmezí mg je výše plazmatických koncentrací venlafaxinu lineárně závislá na dávce. Distribuce Venlafaxin se jen slabě váže na plazmatické bílkoviny (z %), podobně je tomu i v případě jeho účinného metabolitu O-demethylvenlafaxinu (18 42 %). Zdánlivý distribuční objem se pohybuje mezi 3,8 11,2 l.kg -1 v případě venlafaxinu a mezi 3,9 7,5 l.kg -1 v případě O-demethylvenlafaxinu. Venlafaxin a jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka v koncentracích, které jsou 2,8 4,8x vyšší než plazmatické hladiny venlafaxinu, kterých je dosahováno u matky, a 2,8 3,8x vyšší než plazmatické hladiny O-demethylvenlafaxinu, kterých je dosahováno u matky. Kojené dítě tedy může mateřským mlékem přijmout 4,7 9,2 % dávky podané matce [1]. Biotransformace Venlafaxin se extenzivně biotransformuje v játrech na cytochromu P-450, na izoenzymu CYP2D6 za vzniku farmakologicky přibližně stejně účinného O-demethylvenlafaxinu a na izoenzymu CYP3A4 N-demethylací za vzniku farmakologicky méně účinného N-demethylvenlafaxinu, oba tyto metabolity jsou dále částečně biotransformovány N-demethylací (na CYP3A4), resp. O-demethylací (na CYP2D6). O-demethylvenlafaxin, N-demethylvenlafaxin a O,N-didemethylvenlafaxin se konjugují s kyselinou glukuronovou za vzniku glukuronidů. Ve studiích in vitro na pomalých a rychlých metabolizátorech CYP2D6 bylo ověřeno, že u pacientů se sníženou aktivitou CYP2D6 bylo dosaženo vyšších plazmatických koncentrací venlafaxinu. Tento jev však není zřejmě klinicky významný, protože hlavní metabolit O-demethylvenlafaxin je stejně účinný jako venlafaxin. Eliminace Nezměněný venlafaxin i jeho metabolity jsou vylučovány prakticky úplně močí (přibližně 87 % během 48 hodin), přičemž 5 % tvoří venlafaxin, 29 % nekonjugovaný O-demethylvenlafaxin, 26 % konjugovaný O-demethylvenlafaxin a 27 % představují 24

3 ostatní metabolity. Renální clearance venlafaxinu je 0,074 0,079 l/hod/kg. Stolicí jsou vyloučena méně než 2 % venlafaxinu. Celková clearance venlafaxinu je 0,6 1,2 l/hod/kg, O-demethylvenlafaxinu pak 0,2 0,4 l/hod/kg. Biologický poločas eliminace venlafaxinu je 3 7 hodin, O-demethylvenlafaxinu 9 13 hodin. Vliv věku, pohlaví nebo porušené funkce jater či ledvin na farmakokinetické vlastnosti venlafaxinu Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetických vlastností venlafaxinu věkem nebo pohlavím. U pacientů s jaterní cirhózou bylo pozorováno prodloužení biologického poločasu eliminace venlafaxinu přibližně o 30 % a O-demethylvenlafaxinu přibližně o 60 %. Celková clearance venlafaxinu byla snížena o přibližně 50 % ve srovnání se zdravými dobrovolníky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je proto nutné upravit dávku venlafaxinu. Pacienti s poruchou funkce ledvin (CL cr ml/min) měli prodloužený poločas eliminace venlafaxinu i O-demethylvenlafaxinu o %. U dialyzovaných pacientů bylo ovlivnění kinetiky léčiva ještě výraznější (biologický poločas eliminace venlafaxinu byl prodloužen o více než 150 %). Přestože mezi jednotlivými pacienty existovala značná variabilita farmakokinetických vlastností venlafaxinu, jeho dávka by při poruše funkce ledvin měla být snížena (podrobnosti viz rubriku Dávkování). Venlafaxin prakticky nelze z organismu odstranit hemodialýzou. Klinické zkušenosti Depresivní porucha Léčba akutní fáze depresivní epizody Venlafaxin je nejčastěji používán k léčbě depresivní epizody. Jeho účinnost v terapii akutní fáze depresivní epizody byla prokázána v celé řadě randomizovaných, placebem kontrolovaných studií [2 9], stejně jako u pacientů s depresí doprovázenou výraznou úzkostí [10 12]. Ve srovnávacích studiích vykazoval venlafaxin minimálně stejnou účinnost jako klasická antidepresiva imipramin [13, 14], clomipramin [15, 6] či amitriptylin [17] a vyšší účinnost než trazodon [18, 16]. Stejně tak byl venlafaxin shledán stejně účinným nebo účinnějším než fluoxetin [19 27], sertralin [28] a paroxetin [29 31]. Malá skupina pacientů zařazených do studie prováděné během hospitalizace favorizovala mirtazapin na začátku léčby, avšak celkové výsledky terapie byly srovnatelné [32]. Depresivní fáze bipolární afektivní poruchy Amsterdam [33] prokázal stejnou účinnost venlafaxinu u unipolární deprese i u depresivní fáze bipolární afektivní FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI VENLAFAXINU A O-DEMETHYLVENLAFAXINU venlafaxin venlafaxin O-demethylvenlafaxin (standardní LF) (retardované LF) biologická dostupnost 12,6 % 45 % čas dosažení maximálních 1 2 h 5,5 h 3 4 (*9) h plazmatických koncentrací vazba na plazmatické % % bílkoviny zdánlivý distribuční 7,5 ± 3,7 l/kg 5,7 ± 1,8 l/kg objem (V d ) celková clearance 0,6 1,2 l/h/kg 0,2 0,4 l/h/kg biologický poločas 5 ± 2 h 11 ± 2 h eliminace (t 1/2 ) množství vyloučené močí 87 % za 48 hodin * v případě retardovaných lékových forem Přípravky obsahující venlafaxin v retardovaných lékových formách dostupné v ČR poruchy. U malé skupiny 17 pacientů s depresivní fází bipolární afektivní poruchy při dávkách venlafaxinu do 225 mg denně nebyly zaznamenány přesmyky do mánie ani indukce rychlého cyklování. K obdobným výsledků dospěli Vieta a spol. [34] při porovnání venlafaxinu s paroxetinem u pacientů užívajících stabilizátory nálady. Pouze pravděpodobnost přesmyku do mánie byla u venlafaxinu vyšší (13 % vs 3 %). V souladu s konsenzem expertních skupin [35] zůstává tedy venlafaxin léčivem druhé volby u tohoto druhu deprese. Farmakorezistentní deprese Za farmakorezistentní depresi se obvykle považuje taková epizoda, u které nedošlo k podstatnému zlepšení po adekvátní léčbě dvěma antidepresivy s různým mechanismem účinku. Existuje celá řada otevřených klinických studií, které poukazují na možnost použití venlafaxinu v této indikaci [36]. Poirer a Boyer [31] podávali po dobu 4 týdnů 122 pacientům s farmakorezistentní depresí v dvojitě slepém uspořádání mg venlafaxinu denně, nebo mg paroxetinu denně. Remise bylo dosaženo u 42 %, resp. 20 % léčených (p = 0,01). Zdá se tedy, že SNRI jsou léky volby u farmakorezistentní deprese. Je však třeba dodat, že většinou je v těchto případech nutné vystoupat s denními dávkami až na jejich horní hranici [37]. Terapeutická odpověď a remise Donedávna bylo za zlatý standard účinnosti antidepresivní léčby považováno snížení skóre depresivní škály (nejčastěji 17položková Hamiltonova škála pro depresi HAMD-17) o 50 %. Bylo však prokázáno, že z hlediska další prognózy je významnější dosažení plné remise (HAMD-17 skóre 7). Pacienti, kteří nedosáhnou plné remise, mají tendenci 25

4 Tab. 1 VÝSLEDKY LÉČBY PACIENTŮ SE SOCIÁLNÍ FOBIÍ studie n trvání podíl pacientů podíl pacientů podíl pacientů (týdny) s pozitivní odpovědí s pozitivní odpovědí s pozitivní odpovědí na podávání venlafaxinu (%) na podávání placeba (%) na podávání paroxetinu (%) Allgulander * 36 66* et al., 2004 [61] Rickels ** 34 et al., 2004 [64] Liebowitz ,6*** 36,1 62,5** et al., 2005 [62] Liebowitz * 30 et al., 2005 [63] * p < 0,05 vs placebo, ** p < 0,01 vs placebo, *** p < 0,001 vs placebo k častějším relapsům či recidivám, horší psychosociální a pracovní adaptaci [38]. Nástup antidepresivního účinku Několikatýdenní latence nástupu antidepresivního účinku všech dostupných antidepresiv je jejich závažnou nevýhodou (zvýšené riziko sebevražd, nutnost hospitalizace). Většina farmakologických studií se přitom nezabývala prospektivně časovou dynamikou antidepresivního efektu [36]. Některé studie však naznačily, že venlafaxin by mohl mít časnější nástup účinku [39 41] stejně jako citalopram a mirtazapin [42]. Tento jev je však v současné době vykládán spíše jako artefakt způsobený mohutnějším celkovým účinkem venlafaxinu. Rychlá titrace dávek venlafaxinu nebo rutinní užívání jeho vysokých dávek však mohou přispět k vyššímu výskytu nežádoucích účinků, a tak je třeba tyto postupy vyhradit spíše pro farmakorezistentní pacienty [43]. Dlouhodobá účinnost Otevřené studie opakovaně potvrdily účinnost venlafaxinu podávaného po dobu alespoň jednoho roku [35]. Dvě dvojitě slepé, placebem kontrolované studie posléze potvrdily účinnost léčby venlafaxinem jak v pokračovací 6měsíční terapii [44], tak v udržovací 12měsíční terapii [45]. Metaanalytické přístupy Nejčastěji předepisovanými antidepresivy jsou v současnosti léčiva ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a právě s nimi byl venlafaxin porovnán z hlediska dosažení remise v celé řadě metaanalýz. Ty většinou došly k závěru, že venlafaxin je účinnější než fluoxetin a možná účinnější než celá skupina látek typu SSRI [46 50]. Výsledky těchto metaanalýz však byly kritizovány, protože do zpracování byly zařazeny pouze studie z databáze firmy Wyeth. Thase a spol. [51] nedávno zveřejnili výsledky zatím nejrozsáhlejší metaanalýzy, do které zařadili 45 studií i ze zdrojů jiných firem a z nezávislých zdrojů s celkovým počtem pacientů léče- ných venlafaxinem a SSRI včetně citalopramu a escitalopramu. Zjištěné výsledky i nadále naznačují vyšší pravděpodobnost dosažení remise při léčbě venlafaxinem ve srovnání s SSRI, především s fluoxetinem, i když nedosahují statistické významnosti (opačný trend naznačují hodnoty týkající se escitalopramu). Trivedi a spol. [52] na základě retrospektivní analýzy početných skupin pacientů léčených venlafaxinem (n = 851) a SSRI (n = 748) zjistili při terapii SNRI vyšší pravděpodobnost návratu plné denní aktivity, vyšší počet asymptomatických dnů a lepší kvalitu života. Všechna tato data vedla některé skupiny odborníků k tomu, že tvrzení o vyšší účinnosti venlafaxinu zvláště u těžších depresí zabudovali do klinických vodítek [53, 54]. Ke stanovení definitivních závěrů však schází přímé, metodicky kvalitní porovnání jednotlivých léčiv. To by mohla přinést multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie právě probíhající na 13 amerických univerzitách [55] porovnávající venlafaxin ER (v dávkách mg denně) s fluoxetinem (v dávkách mg denně), a to nejen v akutní fázi (10 týdnů), ale i ve fázi pokračovací (6 měsíců) a udržovací (1 rok) u početné skupiny pacientů s rekurentní unipolární depresí. Generalizovaná úzkostná porucha (GAD) FDA schválila použití venlafaxinu k léčbě GAD na základě publikování výsledků 4 randomizovaných kontrolovaných studií [56 59]. Retardovaná léková forma venlafaxinu (venlafaxin ER), která umožňuje podávat toto léčivo pouze jednou denně, byla shledána účinnou při užívání dávek 75 mg, 150 mg i 225 mg denně po dobu 8 i 24 týdnů. Při léčbě akutních stavů GAD byla zaznamenána pozitivní odpověď u pacientů do 60 let věku v 67 % případů (placebo 44 %, p < 0,001) a u osob starších 60 let v 66 % případů (placebo 41 %, p < 0,01). Míra předčasného ukončení terapie byla nejmenší při podávání vyšších dávek venlafaxinu ER [60]. Po 8 týdnech léčby bylo dosaženo plné remise u % pacientů léčených venlafaxinem ER (placebo 8 20 %), po 6 měsících terapie pak u % (placebo %). Přitom 61 % pacientů, kteří sice pozitivně zareagovali na léčbu, ale nedosáhli plné remise do 8 týdnů, se stalo asymptomatickými na konci 6měsíční terapie. Toto zjištění podtrhuje nutnost dlouhodobé léčby pacientů s GAD. V některých ukazatelích se venlafaxin ER ukázal být účinnější než buspiron [57]. Venlafaxin ER tedy patří do první linie farmakoterapie GAD. Sociální fobie V posledním roce bylo zveřejněno nejvíce nových údajů o léčebných účincích venlafaxinu u sociální fobie. Otevřené klinické studie již koncem 90. let naznačovaly, že venlafaxin bude účinný v léčbě této poruchy, avšak výsledky metodicky kvalitních studií byly publikovány až nedávno. Jedná se o čtyři 12týdenní randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie (viz tab. 1) zveřejněné v letech 2004 a 2005, které zahrnují takřka pacientů [61 64]. Venlafaxin ER byl podáván ve flexibilním dávkování mg denně (v průměru kolem 200 mg denně). Jeho účinnost byla shledána významně vyšší než u placeba a srovnatelná s paroxetinem v dávkách mg denně. Remise (celkové skóre Liebowitz Social Anxiety Scale 30) bylo dosaženo po 12 týdnech terapie u 20 % pacientů užívajících venlafaxin ER (placebo 7 %, p < 0,01). V 6měsíční studii [65], která zatím nebyla publikována, byl venlafaxin ER (jak fixní dávka 75 mg denně, tak flexibilní dávkování mg denně) shledán u 386 pacientů účinnějším než placebo. Na základě těchto studií se venlafaxin ER bezpochyby zařadí mezi léky první linie v léčbě sociální fobie. Další úzkostné poruchy Panická úzkostná porucha Venlafaxin byl shledán účinným v léčbě panické poruchy v jedné malé dvojitě slepé, placebem kontrolované studii [66]. 26

5 Na konci loňského roku byly prezentovány výsledky rozsáhlé, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie porovnávající účinek venlafaxinu ER (fixní dávky 75 mg denně, nebo 225 mg denně) a paroxetinu (40 mg denně), které byly podávány po dobu 12 týdnů 624 pacientům s panickou úzkostnou poruchou [67]. Obě antidepresiva byla účinnější než placebo v řadě ukazatelů. Ve skupině pacientů užívajících venlafaxin ER ve fixní dávce 225 mg denně bylo na konci sledovaného období statisticky významně více asymptomatických pacientů ve srovnání s léčenými paroxetinem (p = 0,023). Tato zjištění si zaslouží další prověření i z hlediska dlouhodobějšího efektu. Posttraumatická stresová porucha (PTSD) Série kazuistik uprchlíků z Bosny léčených venlafaxinem naznačovaly, že by toto léčivo mohlo být inovací v terapii této bohužel stále častější duševní poruchy [68]. Davidson a spol. [69] prezentovali nedávno výsledky multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie zahrnující 329 pacientů s PTSD léčených venlafaxinem v dávce 37,5 300 mg denně po dobu 24 týdnů. Léčba venlafaxinem vedla od 6. týdne ke statisticky významnému zlepšení ve srovnání s placebem v řadě parametrů včetně dosažení remise [69]. Obsedantně kompulzivní porucha (OCD) Některé předběžné výsledky nasvědčují, že venlafaxin může být účinný v léčbě OCD [35]. Avšak v malé, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii [70] nebyl celkový efekt významný. Stejně tak porovnání venlafaxinu s paroxetinem u 150 pacientů s OCD vyznělo spíše ve prospěch SSRI [71]. Vhodnost použití venlafaxinu v této indikaci dosud nebyla dostatečně prověřena a vyžádá si další kontrolované studie [72]. Algický syndrom Neuropatické bolesti, např. diabetická neuropatie, jsou lépe ovlivnitelné jako non-nociceptivní bolesti tricyklickými antidepresivy (TCA) než opioidy nebo nesteroidními antiflogistiky. SSRI byla v této indikaci shledána jako méně účinná než TCA. Venlafaxin zvyšuje v experimentálních pracích práh pro vnímání bolesti, což by mohlo svědčit pro jeho analgetické účinky [73]. Venlafaxin ER byl použit ve dvojitě slepé, placebem kontrolované studii trvající 2 měsíce u 60 pacientů s migrénou v dávkách mg denně [74]. Dávka 150 mg denně byla shledána významně účinnější než placebo v ovlivnění počtu migrenózních záchvatů (p = 0,006). Více než 80 % pacientů hodnotilo efekt léčby venlafaxinem jako dobrý nebo velmi dobrý. V jiné randomizované studii [75] byl venlafaxin shledán u 52 pacientů v profylaxi migrenózních záchvatů stejně účinný jako amitriptylin, avšak lépe snášený. Jde o první metodicky dobře provedené studie v této oblasti, které si vyžádají opakování. Další indikace Venlafaxin ER byl použit v léčbě postmenopauzálních žen s návaly horka v dávce 75 mg denně podávané po dobu 12 týdnů [76]. Celkem 80 žen bylo randomizováno do skupin užívajících venlafaxin ER, nebo placebo. Závažnost návalů horka byla po léčbě mírně snížena a jejich vliv na běžný život byl pociťován jako statisticky významně menší (p < 0,01). 164 žen s předmenstruační dysforickou poruchou bylo po dobu 4 menstruačních cyklů léčeno v randomizované, placebem kontrolované studii venlafaxinem v dávkách mg denně [77]. Po léčbě došlo ke statisticky významnému zlepšení nálady a denních funkcí, k ústupu bolestí i dalších fyzických symptomů u 60 % žen, které byly léčeny venlafaxinem, ve srovnání s 35 % žen, které užívaly placebo. Zařazení do současné palety léčiv Venlafaxin je antidepresivum, které inhibuje zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu. V řadě metodicky dobře provedených studií byla prokázána jeho účinnost v léčbě různých druhů depresivní poruchy včetně farmakorezistentní formy. Při terapii deprese je minimálně stejně účinný jako TCA, jeho efekt se zdá být stejný nebo vyšší než u SSRI. Na druhou stranu je však třeba poznamenat, že pokud jsou venlafaxinem léčeni pacienti s depresivní fází bipolární afektivní poruchy, existuje vyšší riziko přesmyku do mánie, než je tomu při léčbě SSRI, např. paroxetinem [34]. Byla prokázána krátkodobá i dlouhodobá účinnost venlafaxinu u generalizované úzkostné poruchy a u sociální fobie. Další práce naznačují, že by toto SNRI mohlo být účinné i v dalších indikacích, např. u panické úzkostné poruchy, posttraumatické stresové poruchy nebo u algického syndromu. Venlafaxin je obvykle dobře snášen. Ve srovnání s TCA představuje výrazně bezpečnější způsob terapie. Ve srovnání s SSRI se na začátku léčby vyskytuje častěji nauzea. Při vyšším dávkování je u malé části pacientů přítomno riziko zvýšení krevního tlaku. Retardované lékové formy venlafaxinu (ER) jsou vzhledem ke snížení maximální denní dávky a podávání jednou denně lépe snášeny a pravděpodobnost zvýšení krevního tlaku je při jejich užívání nižší. Venlafaxin má nízký potenciál rizika vzniku lékových interakcí způsobených ovlivněním cytochromového systému P-450. Při terapii venlafaxinem je pro vzácnou možnost vzniku serotoninového syndromu třeba věnovat pozornost především jeho kombinaci s jinými léčivy se serotoninergním účinkem. Pozornost si zasluhují nová zjištění týkající se jeho toxicity při předávkování a z toho plynoucí zvýšená opatrnost u pacientů se suicidiálními tendencemi. Indikace Jednoznačně akceptovanými indikacemi venlafaxinu v současné době jsou: a) terapie deprese, včetně deprese doprovázené úzkostí, a prevence jejího relapsu nebo její recidivy (standardní i retardované lékové formy), b) terapie generalizované úzkostné poruchy (pouze retardované lékové formy), c) terapie sociální fobie (pouze retardované lékové formy). Kontraindikace Terapie venlafaxinem je kontraindikována u pacientů se známou přecitlivělostí na venlafaxin. Kontraindikováno je též současné podávání inhibitorů monoaminoxidázy (IMAO). Protože dosud nebyla stanovena bezpečnost ani účinnost podávání venlafaxinu pacientům mladším 18 let, je jeho použití u této věkové skupiny rovněž kontraindikováno. Těhotenství a kojení V experimentálních studiích u zvířat nevedlo podávání venlafaxinu v dávkách odpovídajících 10 12násobku (v mg/kg) dávek používaných v humánní medicíně ke vzniku malformací či jiných poškození plodů (v jedné studii bylo zjištěno mírné snížení porodní hmotnosti plodů). Dosud bylo dokumentováno celkem 56 těhotenství (podrobné údaje jsou dostupné o 50 z nich), při kterých byl plod vystaven působení venlafaxinu. Byl zaznamenán výskyt jedné tzv. velké malformace a šesti tzv. malých malformací [78]. Ve studii sledující 150 žen užívajících venlafaxin v prvním trimestru gravidity nebyl zjištěn výskyt tzv. velkých malformací [79]. Podle výrobce by venlafaxin neměl být podáván těhotným ženám. Venlafaxin i jeho účinný metabolit O-demethylvenlafaxin jsou vylučovány do mateřského mléka, v případě použití venlafaxinu u kojících žen je proto třeba doporučit přerušení kojení (podrobněji viz rubriku Farmakokinetické vlastnosti). Nežádoucí účinky Venlafaxin je obecně dobře snášené léčivo. Mnohé z jeho nežádoucích účinků se jeví jako závislé na dávce (nechutenství, nauzea, zvracení, snižování tělesné hmotnosti, závratě, ospalost, zvýšené pocení, hypertenze, třes a poruchy sexuálních funkcí). Některé z nich odeznívají v průběhu terapie (nauzea, zvracení, ospalost, závratě a zvýšené pocení) [80, 8]. K nejčastějším nežádoucím účinkům (frekvence výskytu u více než 10 % pacientů) pozorovaným v klinických studiích patřily 27

6 nauzea, sucho v ústech, závratě, ospalost nebo naopak nespavost, poruchy sexuálních funkcí (především opožděná ejakulace), zvýšené pocení a poruchy spánku. Nauzea je typickým nežádoucím účinkem, jehož výskyt odeznívá v průběhu terapie. U pacientů s depresí léčených venlafaxinem ER v dávkách mg denně byla její incidence v průběhu prvního týdne léčby 26% (u pacientů užívajících placebo 5%), v průběhu druhého týdne její výskyt klesl na 14 % a od třetího týdne byl téměř srovnatelný se skupinou užívající placebo [9]. V jiné studii u pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou užívajících mg venlafaxinu ER denně byla nauzea zaznamenána u 47 % pacientů (v placebové skupině byl její výskyt 21%) v průběhu prvních 8 týdnů léčby, její incidence se však snížila na 10 % (v placebové skupině na 8 %) po 28 týdnech terapie [58]. Mezi méně časté nežádoucí účinky (frekvence výskytu u 1 10 % pacientů) se řadí nechutenství, zvracení, flatulence, zácpa, nebo naopak průjem, snižování tělesné hmotnosti, nervozita, agitovanost, hypertenze, astenie, třes, parestezie, poruchy sexuálních funkcí (snížení libida, u mužů impotence, u žen anorgasmie) a poruchy vidění (včetně poruch akomodace a zastřeného vidění). Hypertenze se jeví jako nežádoucí účinek závislý na dávce. V klinických studiích byla definována jako zvýšení dtk nad 90 mmhg, nebo zvýšení dtk o více než 10 mmhg oproti hodnotám naměřeným před zahájením léčby venlafaxinem. Zatímco při dávkách do 100 mg venlafaxinu denně byl výskyt hypertenze pozorován u 3 % pacientů, při dávkách mezi mg to bylo 7 % pacientů a při dávkách nad 300 mg již 13 % pacientů. Metaanalýza kontrolovaných klinických studií uvádí zvýšení dtk u 4,8 % pacientů užívajících venlafaxin, u 4,7 % pacientů užívajících imipramin a u 2,1 % pacientů užívajících placebo [81]. U pacientů s depresí činilo průměrné zvýšení dtk 1,2 mmhg. V průběhu terapie venlafaxinem se doporučuje pravidelně sledovat hodnoty TK. Ke vzácným nežádoucím účinkům (frekvence výskytu u 0,1 1 % pacientů) venlafaxinu patří mánie nebo hypománie (výskyt může být vyšší u pacientů s těmito stavy v anamnéze), epileptické paroxysmy, svědění či vyrážka a poruchy močení (časté nucení na moč, retence moči, inkontinence moči). Velmi vzácným nežádoucím účinkem (frekvence výskytu u méně než 0,1 % pacientů) venlafaxinu je serotoninový syndrom, který se může rozvinout nejen při nevhodné kombinaci s jinými léčivy se serotoninergním účinkem, ale i při monoterapii venlafaxinem [82, 83]. Předávkování venlafaxinem může vést ke kardiovaskulárním nežádoucím účinkům (prodloužení intervalu QT, sinusová tachykardie), jejichž závažnost je však výrazně nižší než u TCA, a dále ke zintenzivnění některých nežádoucích účinků venlafaxinu, především agitovanosti, ospalosti, třesu či parestezií. Řízení motorových vozidel a práce vyžadující zvýšenou pozornost Ačkoli bylo na zdravých dobrovolnících prokázáno, že venlafaxin neovlivňuje významně pozornost ani schopnost řídit motorová vozidla [84], výrobce doporučuje, aby se pacienti užívající venlafaxin nejprve přesvědčili, že léčba neovlivňuje nepříznivě jejich psychomotorické či kognitivní funkce, a teprve poté se věnovali těmto činnostem. Lékové interakce Inhibitory monoaminoxidázy Byly hlášeny případy vzniku serotoninového syndromu u pacientů, kteří užili venlafaxin současně s některým z inhibitorů MAO (isocarboxazid, phenelzin, selegilin, tranylcypromin) nebo v období 16 dnů po ukončení terapie inhibitorem MAO [85 88]. Podávání venlafaxinu současně s inhibitory MAO je proto kontraindikováno. U pacientů, kteří byli léčeni IMAO, je třeba dodržet odstup minimálně 14 dnů před zahájením terapie venlafaxinem. Výjimkou je moclobemid (reverzibilní inhibitor MAO-A, RIMA), jehož výrobce uvádí, že terapie jinými antidepresivy může být zahájena již v odstupu 24 hodin po ukončení podávání moclobemidu [89]. Také výrobce venlafaxinu připouští, že interval mezi ukončením podávání moclobemidu a zahájením terapie venlafaxinem může být kratší než 14 dnů, v žádném případě však nesmí být kratší než 7 dnů [90]. Terapii inhibitory MAO lze zahájit nejdříve za 7 dnů po ukončení podávání venlafaxinu. Výjimkou je opět moclobemid, jehož výrobce uvádí, že s jeho podáváním lze začít v odstupu 24 hodin po ukončení terapie jiným antidepresivem, dávka moclobemidu však nesmí překročit 300 mg denně a její zvýšení na maximální terapeutickou dávku je možné až za dobu odpovídající 4 5 biologickým poločasům eliminace jiného antidepresiva či jeho účinného metabolitu, tj. v případě venlafaxinu tedy přibližně za 3 dny. Ostatní léčiva se serotoninergním účinkem Vzhledem k mechanismu účinku venlafaxinu je třeba zvýšené opatrnosti při jeho podávání současně s jinými léčivy se serotoninergním účinkem, k nimž se vedle SSRI řadí též antimigrenika ze skupiny agonistů na serotoninových receptorech (sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan), sibutramin, soli lithia či tramadol. Kombinace s těmito léčivy může zvyšovat riziko vzniku serotoninového syndromu. Popsány byly dvě kazuistiky výskytu serotoninového syndromu u pacientů užívajících 300 mg venlafaxinu denně dlouhodobě a 400 mg tramadolu denně po dobu několika týdnů [91, 92]. Popsán byl též vznik serotoninového syndromu při současném podávání venlafaxinu a solí lithia [93]. Na druhou stranu je třeba uvést, že při současném podávání venlafaxinu a solí lithia nebyla ovlivněna farmakokinetika venlafaxinu, O-demethylvenlafaxinu ani solí lithia [94]. Haloperidol Po jednorázovém podání haloperidolu v dávce 2 mg čtyřiadvaceti zdravým dobrovolníkům, kteří užívali po dobu 7 dnů venlafaxin v dávce 150 mg denně, bylo zjištěno zvýšení plochy pod křivkou haloperidolu o 70 % a zvýšení jeho plazmatických hladin o 88 % [95]. Protože haloperidol může prodloužit interval QT a i venlafaxin (v případě předávkování) může vést k tomuto nežádoucímu účinku, je třeba mít tuto skutečnost na paměti v případě současného podávání těchto léčiv, které někteří autoři označují za nevhodné. Cimetidin Osmnácti zdravým dobrovolníkům byl po dobu 5 dnů podáván venlafaxin v dávce 150 mg denně a zároveň cimetidin v dávce 800 mg denně. Výsledkem bylo zvýšení plochy pod křivkou venlafaxinu o 62 % a jeho maximálních plazmatických hladin o 13 % [96]. Cimetidin částečně inhiboval účinek prvního průchodu játry venlafaxinu, ale neměl žádný vliv na rozsah jeho biotransformace na O-demethylvenlafaxin. Závažnější léková interakce při této kombinaci tedy není pravděpodobná s výjimkou pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Alkohol Jednorázové podání ethanolu v dávce 0,5 mg/kg patnácti zdravým dobrovolníkům, kteří po dobu 7 dnů užívali venlafaxin v dávce 150 mg denně, nemělo vliv na farmakokinetické vlastnosti venlafaxinu ani psychomotorické funkce dobrovolníků [97]. Přesto výrobce požívání alkoholu v průběhu terapie venlafaxinem nedoporučuje. Léčiva inhibující izoenzym CYP2D6 Venlafaxin se biotransformuje v játrech na cytochromu P-450, na izoenzymu CYP2D6 (podrobněji viz rubriku Farmakokinetické vlastnosti), na účinný metabolit O-demethylvenlafaxin. Léčiva inhibující CYP2D6 tedy mohou snižovat míru biotransformace venlafaxinu na O-demethylvenlafaxin, a v důsledku toho zvyšovat plazmatické hladiny venlafaxinu a snižovat plazmatické hladiny O-demethylvenlafaxinu. Zatím se však zdá, že farmakokinetické vlastnosti venlafaxinu u osob užívajících zároveň inhibitory CYP2D6 nejsou významně odlišné od jeho farmakokinetických vlastností u osob, které jsou pomalými metabolizátory izoenzymu CYP2D6, takže není třeba upravovat dávky. 28

7 Léčiva biotransformovaná na izoenzymech cytochromu P-450 Venlafaxin je pouze velmi slabým inhibitorem CYP2D6, což potvrdilo jeho srovnání s fluoxetinem, který je naopak jeho velmi silným inhibitorem. Pacientům užívajícím buď venlafaxin, nebo fluoxetin byl jednorázově podán dextromethorphan, který se biotransformuje v játrech na cytochromu P-450, na izoenzymu CYP2D6, na účinný metabolit dextrophan. Při následném hodnocení poměru dextromethorphanu a dextrophanu vyloučených močí byl vliv venlafaxinu na biotransformaci dextromethorphanu hodnocen jako zanedbatelný ve srovnání s fluoxetinem [98]. Clozapin se biotransformuje v játrech na cytochromu P-450, především na izoenzymu CYP1A2, méně pak na izoenzymu CYP2D6. Venlafaxin je slabým inhibitorem izoenzymu CYP2D6, sám je substrátem tohoto izoenzymu. Při současném podání si obě tato léčiva mohou kompetitivně inhibovat biotransformaci, výsledkem čehož je zvýšení jejich plazmatických hladin (v případě venlafaxinu ovšem též snížení plazmatických hladin jeho účinného metabolitu O-demethylvenlafaxinu). Při současné terapii clozapinem a venlafaxinem je nezbytná opatrnost a pečlivé sledování známek případné toxicity obou léčiv. Nutná může být též úprava dávky. Také risperidon je biotransformován v játrech na cytochromu P-450, na izoenzymu CYP2D6. Venlafaxin však jeho bio-transformaci na účinný metabolit 9-hydroxyrisperidon podle očekávání inhibuje jen velmi slabě. Po jednorázovém podání 1 mg risperidonu třiceti zdravým dobrovolníkům, kteří užívali po dobu 14 dnů venlafaxin v dávce mg denně, bylo zjištěno zvýšení plochy pod křivkou risperidonu o 32 % [99]. K vý-znamnému ovlivnění farmakokinetických vlastností risperidonu ani jeho účinného metabolitu 9-hydroxyrisperidonu však nedošlo. Při současném podávání venlafaxinu a imipraminu došlo ke zvýšení plochy pod křivkou imipraminu o 27 %, zvýšení plochy pod křivkou jeho hlavního účinného metabolitu desipraminu o 40 % a ke zvýšení plochy pod křivkou jeho dalšího účinného metabolitu 2-hydroxydesipraminu o 150 % (pokud byl venlafaxin podáván v dávce 37,5 mg 2x denně), nebo dokonce o 350 % (pokud byl venlafaxin podáván v dávce 75 mg 2x denně) [100]. Klinický význam zvýšení plochy pod křivkou 2-hydroxydesipraminu není znám. Venlafaxin in vitro není inhibitorem CYP3A4, což bylo potvrzeno in vivo, když bylo zjištěno, že neinhibuje biotransformaci několika léčiv, která jsou substráty CYP3A4, včetně alprazolamu [101], diazepamu [102] a terfenadinu [103]. Pouze v případě indinaviru bylo pozorováno snížení jeho plazmatických hladin o 36 % [104], když byl jednorázově podán v dávce 800 mg devíti zdravým dobrovolníkům, kteří užívali po dobu 7 dnů 150 mg venlafaxinu denně. Klinický význam tohoto jevu není znám. Dávkování Retardované lékové formy Při terapii deprese je obvyklá počáteční dávka 75 mg 1x denně. Zatím nebyl jednoznačně potvrzen vztah mezi výší dávky a intenzitou antidepresivního účinku venlafaxinu, přesto však někteří pacienti dosahují lepší terapeutické odpovědi při podávání dávek vyšších. Vzhledem k tomu, že se antidepresivní účinek venlafaxinu rozvíjí v průběhu 14 dnů, není účelné přistoupit ke zvyšování dávky dříve než za 2 týdny od zahájení terapie. Po uplynutí této doby lze u pacientů s nedostatečnou terapeutickou odpovědí denní dávku postupně zvyšovat o 37,5 75 mg. Odstup mezi jednotlivými zvýšeními nesmí být kratší než 4 dny, protože ustáleného stavu venlafaxinu i O-demethylvenlafaxinu je dosaženo u většiny pacientů za 3 dny. Za optimální odstup mezi jednotlivými zvýšeními dávky je však považováno období 2 týdnů, případně i delší. Dávku lze obvykle zvyšovat na maximálně 225 mg 1x denně. V klinických studiích sice byly u pacientů s těžkou depresí použity i dávky vyšší, až 375 mg 1x denně, nebylo však dosud jednoznačně prokázáno, že by měly vyšší účinnost. Navíc jsou zkušenosti s jejich užíváním velmi omezené. Při terapii generalizované úzkostné poruchy nebo sociální fobie je počáteční dávka rovněž 75 mg 1x denně. Ani v případě těchto úzkostných poruch nebyl jednoznačně potvrzen vztah mezi výší dávky a intenzitou anxiolytického účinku venlafaxinu. I v těchto indikacích je však zřejmé, že někteří pacienti mohou dosáhnout lepší terapeutické odpovědi při podávání dávek vyšších. Anxiolytický účinek venlafaxinu nastupuje během 7 dnů, účinnost terapie je však vhodné zhodnotit až po 2 týdnech od jejího zahájení. U pacientů nedostatečně reagujících na počáteční dávku je možné její postupné zvyšování o 37,5 75 mg denně v odstupu ne kratším než 4 dny až na maximální dávku 225 mg 1x denně. U některých pacientů může být vhodné zahájit terapii ve všech třech indikacích dávkou 37,5 mg 1x denně, podávat ji po dobu 4 7 dnů a teprve poté ji zvýšit na obvyklou počáteční dávku 75 mg 1x denně. Tímto postupem lze docílit lepší tolerance léčby. U pacientů s těžší poruchou funkce jater je třeba denní dávky snížit o 50 %. U pacientů s těžší a těžkou poruchou funkce ledvin (CL cr ml/min) je nutné denní dávky snížit o %. U pacientů zařazených do dialyzačního programu je třeba denní dávky snížit o 50 % a v den dialýzy je podávat až po jejím ukončení. U pacientů starších 65 let s normální funkcí jater a ledvin není nutná úprava dávek. Denní dávka venlafaxinu v retardovaných lékových formách se užívá 1x denně přibližně ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer) v průběhu jídla. Standardní lékové formy Standardní lékové formy jsou určeny pouze pro terapii deprese. Obvyklá počáteční dávka je 50 mg 3x denně. V případě nedostatečné terapeutické odpovědi ji lze v odstupu nejméně dvou týdnů od zahájení léčby maximalizovat. U pacientů s těžkou depresí lze v rámci hospitalizace terapii zahájit dávkou 50 mg 3x denně a posléze ji postupně zvyšovat o 50 mg denně až do nástupu terapeutického účinku. Maximální dávka je 400 mg denně ve 3 dílčích dávkách. Mezi jednotlivými zvýšeními denní dávky je třeba zachovávat odstup minimálně 4 dnů. Zároveň je třeba mít na zřeteli, že antidepresivní účinek se rozvíjí postupně v průběhu 14 dnů. Jednotlivé denní dávky venlafaxinu se užívají současně s jídlem. Tab. 2 LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ VENLAFAXIN AKTUÁLNĚ DOSTUPNÉ V ČR název přípravku léková forma velikost výrobce země výrobce registrační číslo exspirace orig. balení Efectin ER 75 mg por cps rdr 28 x 75 mg Wyeth-Medica Irsko 30/686/99-C 3 roky Efectin ER 150 mg por cps rdr 28 x 150 mg Wyeth-Medica Irsko 30/687/99-C 3 roky 29

8 Pro pacienty s těžší poruchou funkce jater a těžší či těžkou poruchou funkce ledvin platí stejná omezení výše denní dávky jako u retardovaných lékových forem. Trvání léčby Ačkoli optimální délka terapie depresivní epizody dosud nebyla jednoznačně stanovena, za obvyklou je považována doba 4 6 měsíců. Po dosažení remise je třeba v léčbě pokračovat po dobu 4 5 měsíců k prevenci relapsu [105] a následně pak ještě po dobu několika dalších měsíců k prevenci recidivy [105]. V pokračovací i udržovací fázi terapie se podávají stejné dávky jako v období do dosažení remise. Také léčba generalizované úzkostné poruchy a sociální fobie je dlouhodobá a trvá řadu měsíců, nezřídka i několik let. Ukončení terapie Terapii venlafaxinem trvající déle než 6 týdnů nelze náhle ukončit. Denní dávky je třeba postupně snižovat o 37,5 75 mg (resp. o 50 mg) v průběhu minimálně 2 týdnů. Cílem tohoto postupu je zabránit rozvoji syndromu z vysazení terapie, který zahrnuje astenii, závratě, bolesti hlavy, nespavost, nervozitu a nauzeu [ ]. (viz tab. 2) Balení Literatura [1] Ilett KF, Hackett LP, Dusci LJ, et al. Distribution and excretion of venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine in human milk. Br J Clin Pharmacol 1998; 45: [2] Cunningham LA: Once-daily venlafaxine extended release (XR) and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression. Venlafaxine XR 208 Study Group. Ann Clin Psychiatry 1997; 9: [3] Guelfi JD, White C, Hackett D, et al. Effectiveness of venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia. J Clin Psychiatry 1995; 56: [4] Khan A, Fabre LF, Rudolph RL. Venlafaxine in depresse outpatients. Psychopharmacol Bull 1991; 27: [5] Mendels J, Johnston R, Mattes J, Reisenberg R. Efficacy and safety of b.i.d. doses of venlafaxine in a dose-response study. Psychopharmacol Bull 1993; 29: [6] Rudolph RL, Fabre LF, Feighner JP, Rickels K, Entsuah R, Derivan AT. A randomized, placebocontrolled, dose-response trial of venlafaxine hydrochloride in the treatment of major depression. J Clin Psychiatry 1998; 59: [7] Schweizer E, Weise C, Clary C, Fox I, Rickels K. Placebo-controlled trial of venlafaxine for the treatment of major depression. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: [8] Shrivastava R, Cohn C, Crowder J, Davidson J, et al. Long-term safety and clinical acceptability of venlafaxine and imipramine in outpatients with major depression. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: [9] Thase M. Efficacy and tolerability of once-daily venlafaxine exteded release (XR) in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry 1997; 58: [10] Feighner JP, Entsuah A, McPherson MK. Efficacy of once-daily venlafaxine extended release (XR) for symptoms of anxiety in depressed outpatients. J Affect Disord 1998; 47: [11] Khan A, Upton GV, Rudolph RL, et al. The use of venlafaxine in the treatment of major depression and major depression associated with anxiety: a dose-response study. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: [12] Rudolph RL, Entsuah R, Chitra R. A metaanalysis of the effects of venlafaxine on anxiety associated with depression. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: [13] Lecrubier Y, Bourin M, Moon CA, et al. Efficacy of venlafaxine in depressive illness in general practice. Acta Psychiatrica Scand 1997; 95: [14] Schweizer E, Feighner J, Mandos LA, et al. Comparison of venlafaxine and imipramine in the acute treatment of major depression in outpatients. J Clin Psychiatry 1994; 55: [15] Samuelian JC, Hackett D. A randomized, double-blind, parallel-group comparison of venlafaxine and clomipramine in out-patients with major depression. J Psychopharmacol 1998; 12: [16] Smeraldi E, Rizzo F, Crespi G. Double-blind, randomized study of venlafaxine, clomipramine, and trazodone in geriatric patients with major depression. Primary Care Psychiatry 1998; 4: [17] Benedictis E. Double-blind comparison of venlafaxine and amitriptyline in outpatients with major depression with or without melancholia. J Psychopharmacol 2000; 14: [18] Cunningham LA, Borison RL, Carman JS, et al. A comparison of venlafaxine, trazodone and placebo in major depression. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: [19] Alves C, Cachola I, Brandao J. Efficacy and tolerability of venlafaxine and fluoxetine in out patients with major depression. Primary Care Psychiatry 1999; 5: [20] Clerc GE, Ruimy G, Verdeau-Pailles J, et al. A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9: [21] Costa e Silva J. Randomized, double blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry 1998; 59: [22] De Nayer A, Geerts S, Ruelens L, et al. Venlafaxine compared with fluoxetine in outpatients with depression and concomitant anxiety. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5: [23] Dierick M, Ravizza L, Realini R, Maritn A. A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine for treatment of major depression in outpatients. Prog Neuropsycopharmacol Biol Psychiatry 1996; 20: [24] Rudolph RL, Feiger AD. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of once-daily venlafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression. J Affect Disord 1999; 56: [25] Silverstone P, Ravindran A. Once-daily venlafaxine extended release (XR) compared with fluoxetine in outpatients with depression and anxiety. J Clin Psychiatry 1999; 60: [26] Tylee A, Beaumont G, Bowden MW, et al. A double-blind, randomized, 12-week comparison study of the safety and efficacy of venlafaxine and fluoxetine in moderate to severe major depression in general practice. Primary Care Psychiatry 1997; 3: [27] Tzanaki M, Guazzelli M, Nimatoudis I, et al. Increased remission rates with venlafaxine compared with fluoxetine in hospitalized patients with major depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: [28] Mehtonen OP, Sogaard J, Roponen P, Behnke K. Randomized, double-blind comparison of venlafaxine and sertraline in outpatients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2000; 61: [29] Ballus C, Quiros G, De Flores T, et al. The efficacy and tolerability of venlafaxine and paroxetine in outpatients with depressive disorder or dysthymia. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: [30] McPartlin GM, Reynolds A, Anderson C, Casoy J. A comparison of once-daily venlafaxine XR and paroxetine in depressed outpatients treated in general practice. Primary Care Psychiatry 1998; 4: [31] Poirer MF, Boyer P. Venlafaxine and paroxetine in treatment-resistant depression: Doubleblind, randomized comparison. Brit J Psychiatry 1999; 175: [32] Guelfi JD, Ansseau M, Timmerman L, et al. Mirtazapine versus venlafaxine in hospitalized severely depressed patients with melancholic features. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: [33] Amsterdam J. Efficacy and safety of venlafaxine in the treatment of bipolar II major depressive episode. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: [34] Vieta E, Martinez-Aran A, Goikolea JM, et al. A randomized trial comparing paroxetine and venlafaxine in the treatment of bipolar depressed patients taking mood stabilizers. J Clin Psychiatry 2002; 63: [35] Thase ME, Sloan DME. Venlafaxine. In Textbook of Psychopharmacology. Eds. AF Schatzberg, CB Nemeroff. Washington, London, APP. 2004: [36] Gutierrez MA, Stimmel GL, Aiso JY. Venlafaxine: a 2003 update. Clin Ther 2003; 25: [37] Fava M. New Approaches to treatment of refractory depression. J Clin Psychiatry 2000; 61 (Suppl 1): [38] Nierenberg AA, Wright EC. Evolution of remission as the new standard in the treatment of depression. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl 22): [39] Benkert O, Grunder G, Wetzel H, et al. A randomized, double-blind comparison of a rapidly excalating dose of venlafaxine and imipramine in inpatients with major depression and melancholia. J Psychiatry Res 1996; 30: [40] Derivan A, Entsuah AR, Kikta D. Venlafaxine: measuring the onset of antidepressant action. Psychopharmacol Bull 1995; 31: [41] Entsuah R, Derivan A, Kikta D. Early onset of antidepressant action of venlafaxine: pattern analysis in intent-to-treat patients. Clin Ther 1998; 20: [42] Stahl SM, Nierenberg AA, Gorman JM. Evidence of early onset of antidepressant effect in randomized controlled trials. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl 4): [43] Thase ME, Friedman ES, Howland RH. Venlafaxine and treatment-resistant depression. Depress Anxiety 2000; 12: [44] Kunz NR, Entsuah AR, Lei D, et al. Venlafaxine extended release (XR) is superior to placebo in relapse prevention for patients with major depressive disorder. Presentation at the World Assembly for Mental Health. Vancouver, Canada: [45] Kunz NR, Entsuah AR, Lei D, et al. Venlafaxine to prevent recurrent MDD. World J Biol Psychiatry 2001; 2 (Suppl): 331S. [46] Einarson TR, Arikian SR, Casciano J, et al. Comparison of extended-release venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors, and tricyclic antidepressants in the treatment of depression: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Ther 1999; 21: [47] Thase ME, Entsuah AR, Rudolph RL. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiatry 2001; 178: