LÉČBA PORUCH NÁLADY, ANTIDEPRESIVA

Transkript

1 LÉČBA PORUCH NÁLADY, ANTIDEPRESIVA

2 AFEKTIVNÍ PORUCHY (PORUCHY NÁLADY) (F30 F39) Manická fáze Zvýšená nálada, euforie, aktivita, až psychotické symptomy Bipolární afektivní porucha Manická a depresivní fáze Depresivní fáze Snížená nálada, energie, aktivita Periodická depresivní porucha Např. sezónní deprese Perzistentní afektivní poruchy (poruchy nálady)

3 Patofyziologie Katecholaminová hypotéza Snížení koncentrace neurotransmiterů (DA, 5-HT, NA) Hypotéza receptorové sensitivity Snížená citlivost receptorů ke katecholaminům, antidepresiva svým dlouhodobým působením tuto citlivost napraví Permisivní hypotéza Rovnováha mezi NA a 5-HT Snížená koncentrace obou deprese Snížení serotoninu a zvýšení noradrenalinu - mánie

4 SYMPTOMY DEPRESE Afektivní Pocity viny, smutek, ztráta radosti z běžných aktivit Chování Pasivita, ztráta aktivity Kognitivní Negativní myšlení, nízká sebedůvěra, sebevražedné myšlení, iracionální bezmocnost, poruchy koncentrace, neschopnost provést rozhodnutí Somatické Ztráta energie, poruchy spánku, poruchy příjmu potravy, hmotnost, ztráta sexuální apetence

5 Hodnocení deprese sebehodnotící: Youngova škála pro hodnocení mánie (Young Mania Rating Scale, YMRS) Beckova škála pro hodnocení deprese Zungova škála pro hodnocení deprese aplikované lékařem: Hamiltonova škála pro depresi (HAMD) škála Montgomeryho a Asbergové (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale-MADRS)

6 MADRS Hodnoty to 6 normal/symptom absent 7 to 19 mild depression 20 to 34 moderate depression >34 severe depression REMISE pokles MADRS > 50%, MADRS < 10 RESPONSE pokles MADRS o > 50%, MADRS > 10

7 Principy působení antidepresiv 1. inhibicí zpětného vychytávání (reuptake) monoaminů ( jejich koncentrace na synapsi) 2. přímým ovlivněním alfa2-adrenergních a serotoninergních receptorů 3. inhibicí metabolické degradace monoaminů (blokáda enzymu monoaminooxidázy)

8 3. blokáda odbourávání neurotransmiterů 2. přímé ovlivnění receptorů 1. inhibice zpětného vychytávání neurotransmit erů

9 1. typ antidepresiv Inhibitory zpětného vychytávání monoaminů (thymoleptika)

10 1. generace - TCA (tricyklická antidepresiva) historicky nejstarší skupina Chemická struktura - 3 cykly (název) Původně vyvíjena jako antipsychotika (1949) Mechanismus účinku: inhibice vychytávání noradrenalinu a serotoninu Kompetitivní inhibice specif. transporterů (NET a SERT) NET vs. SERT ovlivnění se může mírně lišit Dopaminová neurotransmise je ovlivněna podstatně méně

11 TCA další účinky anticholinergně (retence moče, poruchy akomodace, zácpa, poruchy paměti,..) antihistaminergně (sedace, hmotnost,..) antialfa-1 adrenergně (posturální hypotenze, závratě, poruchy libida, )

12 TCA nežádoucí účinky

13 Farmakokinetika Podání p.o. rychlá absorpce, extensivní first pass effect nízká a proměnlivá BAV Silná vazba na plazmat. proteiny (90-95% bound). Vázány jsou i ve tkáních + široká distribuce (vys. lipofilita) Velmi vysoké hodnoty Vd (při intoxikaci - dialýza neúčinná). Metabolismus játra CYP450, N-demethylace a hydroxylace tricyklického jádra většina metabolitů jsou farmakologicky aktivní CYP450 polymorfismus! Glukuronidace metabolity vyloučené močí. Poločasy eliminace Obecně dlouhé (T 1/2 =10-80h). Starší pacienti i více riziko kumulace.

14 TCA Nevýhody: hodně nežádoucích účinků nutná titrace dávky riziko předávkování Předávkování CNS, srdce, hypotenze, respirační deprese, křeče nortriptylin, desipramin, amitriptylin, imipramin, klomipramin, lofepramin, dosulepin (syntetizován v ČR, 1962) Dnes jsou pro své NU léky 2. volby

15 2. generace (heterocyklická antidepresiva) zvyšují koncentraci 2 ze 3 monoaminů (serotonin, noradrenalin, dopamin) neblokují muskarinové reeptory a méně blokují alfaadrenergní a histaminové H1 receptory ( mají méně nežádoucích účinků) dibenzepin, maprotilin, mianserin, viloxazin

16 3. generace (heterocyklická antidepresiva) inhibují zpětné vychytávání jednoho z monoaminů serotoninu (SSRI, SARI) noradrenalinu (NARI) dopaminu (DARI) afinita k ostatním receptorům (muskarinovým, adrenergním a histaminovým) je minimální nebo nulová méně NU

17 SSRI (Selective serotonin reuptake inhibitors) = inhibují zpětné vychytávání serotoninu fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram a sertralin dnes léky 1. volby účinnost srovnatelná s 1. generací snášenlivost lepší než u 1. a 2. generace (nemají anticholinergní, antihistaminové a adrenolytické účinky) jednodušší dávkování menší riziko při předávkování nepotencují účinek alkoholu

18 Farmakokinetika Dobrá absorpce po p.o. podání Významná metabolizace v játrech CYP450-2D6 a 2C19 isoformy polymorphismus interindividualní variabilita v klinické odpovědi Aktivní metabolity (např. fluoxetin) Dlouhé poločasy eliminace fluoxetin (T 1/2 =50h) + aktivní metabolit (T 1/2 =240h) Interakce léčiv: ovlivnění CYP450 a kompetice o vazbu na plasmatické proteiny a interakce se současně podanými TCA, -blokátory, benzodiazepiny atd.

19 Nežádoucí účinky SSRI GIT nauzea, zvracení, křeče v břiše, zrychlená peristaltika, průjem, event. únik feces Bolesti hlavy Sexuální dysfunkce - nižší libido, erektilní dysfunkce Vnitřní neklid (akathisie), zvýšená tenze, tremor, agitovanost Insomnie a únava Někteří pacienti mohou pociťovat zvýšenou úzkost nebo agitaci (známky počáteční aktivace) na počátku léčby Poruchy příjmu potravy Serotoninový syndrom - intoxikace

20 Serotoninový syndrom

21 Inhibice CYP450 antidepresivy skupiny SSRI

22 bezpečnost TCA SSRI riziko letality při předávkování vysoké Nízké potenciace alkoholu vysoká nízká Nežádoucí účinky TCA SSRI anticholinergní časté Min. anticholinergní časté Min. alfa-adrenergní časté Min. serotoninové zřídka časté

23 SARI (Serotonin antagonist and reuptake inhibitor) kromě inhibice reuptake serotoninu také blokují serotoninové receptory = antidepresiva se zdvojeným serotoninovým působením - trazodon, nefazodon Trazodon sedativní u depresivních poruch s poruchami spánku DARI (Dopamine reuptake inhibitor) selektivní inhibitory reuptake dopaminu - amineptin NARI (Noradrenaline reuptake inhibitor) selektivní inhibitory reuptake noradrenalinu - reboxetin

24 4. generace (dualistická antidepresiva ) inhibují zpětné vychytávání serotoninu + noradrenalinu (SNRI) nebo dopaminu + noradrenalinu (DNRI) neovlivňují histaminové, acetylcholinové a alfa1- adrenergní receptory výhody: účinnější než SSRI účinná i u pacientů rezistentních na SSRI nebo u těch, kteří netolerují serotoninové nežádoucí účinky rychlejší nástup účinku

25 SNRI (Serotonine and noradrenaline reuptake inhibitors) milnacipram, venlafaxin DNRI (Dopamine and noradrenaline reuptake inhibitor) Bupropion (gambling, odvykání kouření)

26 Jiná antidepresiva blokující zpětné vychytávání monoaminů Třezalka tečkovaná slabý inhibitor reuptake serototninu, noradrenalinu, dopaminu + dalších látek více než 15 aktivních substancí, indikací jsou lehké až středně těžké deprese Stimulans zpětného vychytávání serotoninu tianeptin (působí opačně než SSRI = reuptake serotoninu stimuluje, přesto má antidepresivní působení)

27 Endogenní deprese Indikace thymoleptik Úzkost - panická úzkostná porucha, obsedantně-kompulzivní porucha, PTSD bulimia nervosa, anorexia nervosa, patologické hráčství chronické algické syndromy

28 2. typ antidepresiv Antidepresiva blokující alfa-2 adrenoreceptory

29 3. blokáda odbourávání neurotransmiterů 2. přímé ovlivnění receptorů 1. inhibice zpětného vychytávání neurotransmit erů

30 Antidepresiva blokující alfa-2 adrenoreceptory mianserin pouze blokuje alfa-2 adrenoreceptory NaSSA (Noradrenergic and specific serotoninergic antidepressants) mirtazapin Zvyšuje NA a 5-HT neurotransmisi blokádou autoreceptorů účinek je rychlejší než u SSRI, může být účinný u pacientů rezistentních na jiná antidepresiva, neovlivňuje negativně sexuální funkce

31 3. typ antidepresiv Inhibice degradace monoaminů (thymoerektika)

32 3. blokáda odbourávání neurotransmiterů 2. přímé ovlivnění receptorů 1. inhibice zpětného vychytávání neurotransmit erů

33 Monoamine Oxidase Inhibitors (IMAO) objeveny již v 50. letech používají se méně, spíš z důvodu bezpečnosti než účinnosti (interakce, nežádoucí účinky) častý výskyt lékových interakcích nejčastěji se používají při selhání ostatních způsobů léčby typ A (MAO-A) odbourává především serotonin a v menší míře i noradrenalin, typ B (MAO-B) odbourává především fenylethylamin a dopamin

34 Monoamine Oxidase Inhibitors (IMAO) Isocarboxazid Tranylcypromin } - neselektivní, ireverzibilní Fenelzin moklobemide (RIMA-A) selegilin (IMAO-B) v malých dávkách, ve velkých neselektivní Extrakt třezalky tečkované (hyperici extractum siccum standardisatum)

35 MAOIs Phenelzine Tranylcypromine C 8 H 12 N 2 C 9 H 11 N mw: mw: HN NH 2 H 2 N

36 MAOIs - NÚ Tyramine ( TK) metabolizován GI MAO Hypertenzní krize: bolesti hlavy, palpitace apod. Posturální hypotenze Stimulační účinky na CNS Serotoninový syndrom Orthostáze, sedace, sexuální dysfunkce, zvýšení tělesné hmotnosti

37 Interakce Nízko tryptofanová dieta (sýry, uzené maso, víno, fazole, játra NE) dále: dekongesční přípravky amfetaminové přípravky na hubnutí DA agonisté (Bupropion) SSRIs, Venlafaxin, TCA L-Tryptophan Antihypertenziva & Diuretika Narkotika

38 Léčba deprese

39 Léčba deprese obecné zásady odstranit příznaky obnovit pracovní a společenské uplatnění odvrátit nebezpečí relapsu antidepresiva + psychoterapie

40 Co potřebuje depresivní nemocný? vysvětlení co se děje víru, že deprese se dá léčit podporu, vyslechnutí plán léčby (dlouhodobá, účinek za 3-4 týdny) informace o lécích (NU) NE: zlehčovat, moralizovat, pochybovat o potížích,... slibovat brzké uzdravení

41 Léčba deprese - farmakoterapie akutní zmírnit symptomy, trvá 1 3 měsíce pokračovací zabránit relapsu, trvá 4-9 měsíců udržovací zabránit recidivě, trvá 1 a více let Indikace: pacienti s vysokým rizikem recidivy (např. 3 a více epizod, rodinná zátěž...) kdy vysazovat? plná remise trvá 6 měsíců - lze pomalu dávky

42 Etapy léčby depresivní poruchy Kupfer 1991

43 léčba antidepresivy je účinná u cca 70 % pacientů 30 % pacientů je rezistentních k léčbě

44 Důsledky neléčené deprese Zdravotní: obtížnější průběh choroby negativní vliv na léčbu somatické choroby zvýšená nemocnost a mortalita Osobní utrpení pacientů, rozpad rodiny, ztráta zájmů,.. Sociální a pracovní izolace, ztráta zaměstnání,..

45 úzkostné poruchy (SSRI) Další indikace antidepresiv OCD, PD, SAD, GAD, PTSD bulimie nervosa chronická bolesti (TCA) (nádorové, postherpetická neuralgie, migrény) dysthymie psychosomatická onemocnění enuresis nocturna

46 Léčba bipolární poruchy Stabilizátory nálady K léčbě manických i depresivních epizod bipolární poruchy, nejsou účinné u depresí Mechanismus účinku neobjasněn

47 Lithium Indikace Acute manic episodes of bipolar disorder Acute depressive episodes of bipolar disorder Long term prophylaxis of recurrent bipolar disorder Long term prophylaxis of recurrent mania Augmentation of antidepressant action in treatment resistant major depression

48 Lithium Účinnost: odpověď zhruba u 50-70% pacientů v akutní fázi 40% pacientů relabuje během 1 roku léčby, 55-65% relabuje během dvou let Prediktory špatné odpovědi na léčbu: Rychlé střídání cyklů Historie užívání návykových látek

49 Akutní léčba Lithiem 1-2 týdny trvá nástup účinku Často se k zahájení terapie používají benzodiazepiny či neuroleptika Úzké terapeutické rozmezí mmol/l, nad 1.5 mmol/l se mohou již vyskytovat nežádoucí účinky2+ meq/l is toxic range Dvojité vidění, průjem, třes rukou, zvracení, slabost, křeče, hyporeflexie

50 Dlouhodobá léčba lithiem Pravidelné kontroly lithémie Titrace ostatní terapie (např. antidepresiva) Sledování nežádoucích účinků Pravděpodobně doživotní terapie

51 Nežádoucí účinky Akutní Dvojité vidění, průjem, třes rukou, zvracení, slabost, křeče, hyporeflexie Chronické alopecie,vomitus, poruchy srdečního rytmu, krvetvorby a funkcí štítné žlázy. Při dlouhodobém podávání se snižuje koncentrační schopnost ledvin. teratogenicita

52 Další látky užívané v léčbě bipolární poruchy Karbamazepin Valproát Lamotrigine Topiramát Risperidone Olanzapine Quetiapine Aripiprazole Asenapine