Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. Koordinaãní stfiedisko transplantací a 1. a 3. LF UK, Praha Souhrn Dusilová Sulková S. Cinacalceti hydrochloridum. Remedia 2005;15:235 245. Kalcimimetikum 2. generace, cinacalcet HCl představuje zcela nový terapeutický přístup k léčbě stavů spojených s dlouhodobě vysokou aktivitou příštítných tělísek (sekundární a primární hyperparatyreóza). Preparát se podává perorálně, obvykle jedenkrát denně v dávkách 30 i více mg a jeho hlavní indikací je akcentovaná hyperparatyreóza provázející selhání ledvin. Působí na receptory pro kalcium (CaR) lokalizované na povrchu příštítných tělísek a zvyšuje jejich citlivost na extracelulární koncentraci kalcia. Tím působí pokles sekrece PTH již při nižších hladinách kalcia, než by k potlačení sekrece PTH byly potřebné (posun tzv. set-point doleva). Na rozdíl od ostatních terapeutických přístupů dosud používaných v terapii hyperparatyreózy (aktivní metabolity vitaminu D či jeho analoga) nezvyšuje kalcémii ani fosfatémii, naopak tyto parametry spíše snižuje. Tím představuje jediný způsob, jak dosáhnout souběžně cílových sérových koncentrací PTH i fosforu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin podle klinických doporučení K/DOQI pro léčbu poruchy minerálového a kostního metabolismu. Pokles koncentrace kalcia v séru je obvykle mírný a je řešitelný úpravou průvodní terapie (malé dávky aktivního vitaminu D a/nebo suplementace kalciem). Nežádoucí účinky jsou ojedinělé a nezávažné a rozhodně převažuje terapeutický profit Klíčová slova: cinacalcet receptory pro kalcium příštítná tělíska hyperparatyreóza onemocnění ledvin. Summary Dusilová Sulková S. Cinacalceti hydrochloridum. Remedia 2005;15:235 245. A second generation calcimimetic cinacalcet HCl is a brand new agent for the treatment of conditions associated with prolonged elevated activity of parathyroid glands (secondary and primary hyperparathyroidism). The drug is administered orally once daily at a dose of 30 mg or more and is indicated primarily in patients with accentuated hypeparathyroidism associated with kidney failure. By acting on calcium receptors (CaR) located on the surface of parathyroid glands cinacalcet HCl enhances their susceptibility to extracellular calcium concentration. Consequently, PTH secretion is inhibited by lower levels of calcium than usually needed (leftward shift of the calcium set-point). In contrast to the other therapeuticals currently used for the treatment of hyperparathyroidism (vitamin D active metabolites or analogs) cinacalcet HCl reduces rather than promotes either calcaemia or phosphataemia. This is the only strategy to control serum levels of both PTH and phosphorus in patients with chronic kidney disease in accordance with the K/DOQI clinical practice guidelines for the treatment of disturbances in mineral and bone metabolism. Decrease in the serum level of calcium is usually mild and can be managed by adjusting the therapy (low doses of active vitamin D and/or calcium supplementation). Undesirable side effects are infrequent and mild while the therapeutical benefit is compelling. Key words: cinacalcet calcium receptors parathyroid glands hyperparathyroidism kidney disease. Farmakologická skupina Cinacalcet HCl je kalcimimetikum neboli látka, která zvy uje citlivost CaR (calcium senzing receptoru) na povrchu hlavních bunûk pfií títn ch tûlísek vûãi extracelulární koncentraci kalcia. Stimulace CaR sniïuje sekreci parathormonu. Kalcimimetika tedy patfií mezi antiparatyreoidální prostfiedky, tj. mezi léky sniïující hladinu parathormonu v krvi. Hyperparatyreóza nastává buì primárnû (adenom produkující nekontrolovanû PTH, tzv. primární hyperparatyreóza, v jimeãnû karcinom pfií títn ch tûlísek), nebo sekundárnû, v dûsledku stimulace pfií títn ch tûlísek urãit mi podnûty (dlouhodobá hypokalcémie, hyperfosfatémie, nedostatek aktivního vitaminu D). Typicky nastává sekundární hyperparatyreóza pfii sníïení funkce ledvin a jejich selhání (viz dále). Antiparatyreoidální látky pûsobí obecnû dvûma základními mechanismy: pfiím m ovlivnûním receptoru pro vitamin D (VDR) ãi ovlivnûním receptoru pro kalcium (calcium-senzing receptor CaR) (obr. 1). Terapeuticky lze ovlivnit VDR syntetick m aktivním vitaminem D3 (kalcitriol) ãi jeho analogy (napfi. parikalcitol, viz dále). Na rozdíl od VDR moïnost terapeutického ovlivnûní CaR dosud v praxi chybûla. Právû tímto mechanismem úãinku se cinacalcet HCl stává unikátním pfiípravkem v léãbû stavû spojen ch s chronickou nadprodukcí a nadmûrnou sekrecí parathormonu (primární a zejména sekundární hyperparatyreóza, léãba hyperkalcémie pfii karcinomu pfií títn ch tûlísek a dal í stavy). Chemické a fyzikální vlastnosti Cinacalcet HCl je chemicky N- (1-(R) (-) (1-naphtyl)ethyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1-aminopropan hydrochlorid. Cinacalcet HCl je bílá aï bezbarvá slouãenina rozpustná v methanolu nebo v 95% alkoholu a velmi málo rozpustná ve vodû, tj. je vysoce lipofilní. Je analogem v chozího kalcimimetika 1. generace (preparátu NPS R 568) neboli pfiedstavuje 2. generaci kalcimimetik, patfií mezi fenylalkylaminy (obr. 2). Sumární vzorec: C 22 H 22 F 3 N. HCl (cinacalcet HCl) C 22 H 22 F 3 N (cinacalcet) Molekulová hmotnost: 393,9 (cinacalcet HCl) 357,4 g/mol (cinacalcet) Mechanismus úãinku Hlavním mechanismem pûsobení kalcimimetik je zv ení citlivosti receptorû pro kalcium (CaR, calcium senzing receptor) na povrchu bunûk pfií títn ch tûlísek na extracelulární koncentraci kalcia (obr. 1). Extracelulární koncentrace kalcia je hlavním faktorem, kter reguluje sekreci parathormonu. Tato regulace je pfiímá a zpûtnovazebná. Pokud se koncentrace kalcia v séru sníïí, sekrece parathormonu stoupá. Naopak pfii vzestupu kalcémie se za fyziologick ch okolností sekrece PTH sni- Ïuje. Pfii selhání ledvin je v ak k potlaãení sekrece parathormonu zapotfiebí vy í koncentrace kalcia, tzv. set-point, tj. koncentrace kalcia potfiebná k potlaãení sekrece parathormonu o 50 % se posunuje na kfiivce vztahu mezi kalciem a PTH doprava. Z toho vypl vá, Ïe pfii hyperparatyreóze provázející selhání ledvin nezajistí normokalcémie a ãasto ani hyperkalcémie pokles sekrece parathormonu. Pfiíãiny jsou komplexní (viz dále). Kalcimimetika tento naru- en vztah mezi kalciem a PTH upravují, zvy ují citlivost CaR na koncentraci kalcia, posunují set-point doleva (graf 1), a to v závislosti na podané dávce. 235
Léčivé přípravky aktuálně dostupné v ČR Lze rozli it dva typy kalcimimetik (I. a II. typ) [34, 14]. Kalcimimetika I. typu PÛsobí pfiímo na receptor, na kter se navazují. Místem pûsobení je extracelulární ãást molekuly. Fyziologick m a nejv znamnûj ím kalcimimetikem I. typu je extracelulární kalcium. Patfií sem dal í anorganické kationty (napfiíklad magnezium) a téï nûkteré kationty organické. Kalcimimetika II. typu Jedná se o alosterické modulátory receptoru a patfií sem nûkteré L-aminokyseliny a fenylalkylaminy. Reagují nikoliv s extracelulární ãástí, ale s tou ãástí molekuly receptoru, která protíná bunûãn povrch. NepÛsobí pfiímo aktivaci receptoru, ale zvy ují citlivost receptoru na kalcium. Kalcimimetika II. typu vyuïívaná k terapeutickému v zkumu a nyní i v klinické praxi patfií mezi fenylalkylaminy. Reagují s intramembranózním segmentem CaR a zvy ují pfienos (transdukci) signálu vyvolaného extracelulárním kalciem (1. posel). Tím dochází ke konformaãním zmûnám ve tvaru a funkci receptoru [18, 37]. Koneãn m efektem aktivace ãi modulace CaR je sní- Ïení sekrece jiï vytvofieného parathormonu, a to v ãasovém odstupu nûkolika málo hodin po podání (graf 2). Jak bude dále vysvûtleno, akutní regulace koncentrace parathormonu je fiízena CaR, zatímco VDR ovlivàuje dlouhodob prûbûh. Biologická odpovûì fiízená obûma receptory je v ak vzájemnû propojena. Receptor pro kalcium (calcium-senzing receptor, CaR) Místem úãinku kalcimimetik je CaR. Tento receptor popsal a téï klonoval poprvé Brown v roce 1993 [7]. Vyskytuje se zejména na povrchu hlavních bunûk pfií títn ch tûlísek, ale byl nalezen i v mnoha dal ích orgánech ( títná Ïláza, prekurzory osteoblastû, tubulární ledvinné buàky a dal í). calcium-senzing receptor cinacalcet parathormon Má zcela zásadní v znam pro kalciovou homeostázu organismu [7, 27, 13, 9, 37]. Receptor je glykoprotein s dlouh m fietûzcem aminokyselin (1 078 aminokyselin celkem), kter má 3 ãásti [9, 20]. Nejdel- í je extracelulární ãást (pfiibliïnû 600 aminokyselin). Prostfiední ãást, která nûkolikrát protíná bunûãn povrch (tzv. intramembranózní ãást), obsahuje pfiibliïnû 250 aminokyselin. Intracelulární ãást smûfiující do cytoplazmy má rovnûï pfiibliïnû 250 aminokyselin (obr. 1). Fyziologicky je CaR aktivován pfii zv - ení extracelulární koncentrace kalcia. Podstatnû men ím aktivátorem jsou i koncentrace magnezia a dal ích dvou- a trojmocn ch kationtû. Po aktivaci receptoru se spou tí kaskáda biologick ch intracelulárních reakcí, jejichï v sledkem v buàkách pfií títn ch tûlísek je potlaãení sekrece parathormonu z bunûk do cirkulace. Hladina PTH v krvi se sniïuje, upravují se neïádoucí dûsledky hyperparatyreózy. Právû tato biologická funkce v pfií títn ch tûlískách je vyuïívána terapeuticky pfii podávání kalcimimetik. Dal í biologické funkce CaR v jin ch tkáních v organismu jsou ménû prozkoumány [13, 25 ]. Jsou pravdûpodobnû i celkovû ménû v znamné a kalcimimetika Obr. 1 Buňka příštítných tělísek a místo působení cinacalcetu Koncentrace parathormonu (PTH) v séru se zvyšuje v důsledku zvýšené sekrece i syntézy PTH; proliferace zvyšuje masu příštítných tělísek. Při nedostatku vitaminu D a/nebo při hypokalcémii stoupá PTH všemi třemi mechanismy. Cinacalcet HCl zvyšuje senzibilitu calcium-senzing receptoru na kalcium, jehož vysoké hladiny zpětnovazebně snižují sekreci PTH; podle [37] Rodriquez, et al., 2005 Ca 2+ jádro receptor vitaminu D 236
zde v souãastnosti nemají Ïádné pfiímé terapeutické vyuïití. K biologick m funkcím, které jsou známy, av ak nejsou cílenû terapeuticky ovlivàovány, patfií napfiíklad sekrece kalcitoninu v parafolikulárních buàkách títné Ïlázy v odpovûdi na stimulaci CaR. K ãásteãnû prozkouman m patfií vliv CaR v ledvinách, které se podílejí na regulaci kalciurie. V ledvinn ch tubulech se za fyziologick ch okolností v homeostáze kalcia uplatàuje parathormon (zv ení resorpce kalcia z ledvinn ch tubulû zpût do krve, tj. zv ení kalcémie) i pravdûpodobnû pûsobení kalcia na CaR (stimulace CaR v ledvinách zvy uje kalciurii, tj. pûsobí protichûdnû neï parathormon a sniïuje kalcémii). Za normálních okolností jsou pravdûpodobnû obû sloïky v rovnováze a odpady kalcia do moãe (neboli kalciurie) odpovídají potfiebám organismu. Pfii sní- Ïení funkce ledvin se tato rovnováha naru- í [34]. Terapeutick potenciál kalcimimetik v poruchách renálního vyluãování kalcia není znám a není v souãasné dobû ani pfiímo zvaïován. Sleduje se v ak, zda podávání kalcimimetik pacientûm s poklesem funkce ledvin, av ak dosud nedialyzovan m, nezvy uje kalciurii [10]. Znalosti struktury a funkce receptoru pro kalcium a jeho klonování umoïnily nejen v voj terapeutick ch modulátorû aktivity, ale pfiinesly i moïnost zkoumání mutací genu v lidské patofyziologii [34]. S receptorem CaR, resp. s jeho mutací jsou spojeny nûkteré patologické stavy. Pfiíkladem je tzv. familiární hyperkalcemická hypokalciurie. Je provázena zv enou koncentrací PTH v séru, hyperkalcémií a hypokalciurií [13, 14, 37]. Na rozdíl od primární hyperparatyreózy v ak porucha nespoãívá v primárnû vysoké sekreci PTH, ale ve sníïené citlivosti CaR na extracelulární koncentraci kalcia a tudíï v neschopnosti potlaãit sekreci PTH pfii hyperkalcémii fyziologickou cestou. Heterozygotní forma této mutace genu pro CaR je benigní, stav je pouze dûvodem k observaci, paratyreoidektomie není indikována. Homozygotní forma se v ak projevuje tûïkou hyperparatyreózou vzniklou záhy po narození. Hlavním orgánem, ve kterém je CaR exprimován, jsou jednoznaãnû pfií títná tûlíska a tento receptor má nejen rozhodující roli v regulaci sekrece parathormonu, ale v znamnû zasahuje i do dal ích mechanismû, kter mi je koncentrace parathormonu regulována. K tûmto mechanismûm patfií souãinnost s receptorem pro vitamin D pfii tvorbû parathormonu a role v regulaci proliferace bunûk pfií títn ch tûlísek (obr. 1). ÚroveÀ stimulace CaR má prokazateln vliv na proliferaci a diferenciaci bunûk a na jejich apoptózu. Porucha poãtu ãi funkce CaR se proto v znamnû podílí na hyperplazii pfií títn ch tûlísek pfii chronickém selhání ledvin. Hyperparatyreóza pfii selhání ledvin je proto nûkdy naz vána disorder of growth (onemocnûní rûstu) (obr. 3). Obr. 2 Chemický strukturní vzorec cinacalcetu HCl Kalcimimetika ve vztahu k patogenetickým mechanismům sekundární hyperparatyreózy při selhání ledvin Pro pochopení principu léãby kalcimimetiky je vhodné zopakovat základní mechanismy rozvoje sekundární hyperparatyreózy pfii selhání ledvin (obr. 4) a zpûsoby ovlivnûní aktivity pfií títn ch tûlísek spolu s jejich hlavními vzájemn mi vztahy [24, 44, 42, 46, 47]. âinnost pfií títn ch tûlísek je fiízena dvûma hlavními cestami: prostfiednictvím jaderného receptoru pro vitamin D (VDR), prostfiednictvím CaR. Fyziologické a téï farmakologické cesty ovlivnûní aktivity pfií títn ch tûlísek jsou tedy pfiinejmen ím dvû a jsou vzájemnû v raznû odli né, i kdyï v nûkter ch úsecích jejich pomûrnû sloïitého pûsobení dochází k interakcím. Receptory pro VDR regulují tvorbu parathormonu, receptory CaR jeho sekreci z intracelulárního poolu. Ovlivûní VDR je jiï v klinické praxi vyuïíváno (metabolity a analoga vitaminu D). Ovlivnûní CaR dosud nebylo moïné. Tvorba parathormonu nastává pfii transkripci genu pro PTH. Signál pro genovou transkripci vychází z jaderného receptoru pro aktivní vitamin D a tento receptor je tedy zodpovûdn za fyziologickou regulaci tvorby parathormonu. Po navázání aktivního vitaminu D, ke kalcitriolu (vytvofieného v ledvinách ãi podaného ve formû farmakologického pfiípravku) se genová transkripce sniïuje a tvorba parathormonu klesá. Naopak pfii nedostatku kalcitriolu se genová transkripce zvy uje a vzniká více pre-pro PTH mrna, tj. genového transkriptu. Nedostatek aktivního vitaminu D je tedy jedním ze základních faktorû vedoucích ke zv ené tvorbû parathormonu [42]. Genová odpovûì na aktivní vitamin D je znaãnû sloïit proces, kter trvá nûkolik hodin [15]. Parathormon se po syntéze v buàce shromaïìuje v intracelulárních granulích, odkud je podle potfieby akutnû uvolàován (secernován) do krve. Podnûtem pro sekreci je napfiíklad hypokalcémie, tento podnût pûsobí prostfiednictvím aktivace CaR a odpovûì nastává bûhem minut. Biologické úãinky stimulace ãi inhibice obou receptorû jsou tedy vzájemnû propojeny a v sledná koncentrace PTH v krvi je dána nejen mnoïstvím vytvofieného parathormonu, ale i velikostí sekrece z bunûk do obûhu. Extracelulární koncentrace kalcia má kromû fiízení sekrece PTH prostfiednictvím CaR ir í biologické a patofyziologické souvislosti. K nim patfií mimo jiné i vliv na stabilitu vytvofiené pre-pro-mrna-pth neboli genového transkriptu pro PTH. Nízká koncentrace kalcia zvy uje stabilitu této mrna. Z toho vypl vá, Ïe nízká hladina kalcia nejen zvy uje sekreci PTH prostfiednictvím pûsobení na CaR, ale zvy uje i tvorbu PTH prodlouïením Ïivotnosti genového transkriptu pro PTH. Naopak, pfii korekci kalcémie se Ïivotnost transkriptu sniïuje, a klesá tím produkce PTH a téï jeho sekrece. Analogicky jako hypokalcémie pûsobí i hyperfosfatémie, tj. zvy uje tvorbu parathormo- Tab. 1 RENÁLNÍ OSTEOPATIE: DOPORUâENÉ POSTUPY 2003 (NKF-K/DOQI BONE METABOLISM GUIDELINES, 2003) parametr ipth doporuãené rozmezí 150 300 pg/ml 16,5 33,0 pmol/l Ca-P souãin < 55 mg 2 /dl 2 fosfor korigované kalcium C 22 H 22 F 3 N. HCI m. h. 393,9 < 4,44 mmol 2 /l 2 3,5 5,5 mg/dl 1,1 1,78 mmol/l 8,4 9,5 mg/l 2,1 2,37 mmol/l 237
objem pfií títného tûlíska normální sekreãní buàky polyklonální: nu prodlouïením Ïivotnosti genového transkriptu [36, 39]. Genov transkript je intracelulárnû v buàkách pfií títn ch tûlísek rozkládán systémem endonukleáz. Endonukleázy, které tûpí genov transkript, jsou v ak pfii selhání ledvin obecnû sníïeny. Uvádí se, Ïe jde o pûsobení blíïe neurãené uremické toxicity. Lze tedy oãekávat, Ïe podnûty, které by sekreci PTH brzdily, budou ve svém efektu pfii selhání ledvin slab í neï za podmínek normální funkce ledvin, tj. Ïe vlastní stav selhání ledvin jiï sám o sobû produkci PTH zvy uje. Lze shrnout, Ïe mnoïství vytvofieného parathormonu se zvy uje pfii nedostatku vitaminu D, hypokalcémii, hyperfosfatémii a pfii urémii, resp. selhání ledvin [42]. Nedostatek vitaminu D, hypokalcémie a hyperfosfatémie jsou konstantními prûvodními jevy pfii selhání ledvin [29, 16, 24, 42]. Tyto tfii odchylky fosfokalciové homeostázy jsou hlavními faktory v patogenezi rozvoje sekundární hyperparatyreózy pfii kontinuální poïadavky na funkci vitamin D + VDR CaR difuzní hyperplazie poãátek nodularity fosfor nodulární hyperplazie kalcium jeden nodul monoklonální Obr. 3 Hyperplazie příštítných tělísek při selhání ledvin. Difuzní hyperplazie se postupně mění v nodulární. Počet receptorů VDR a CaR výrazně klesá; podle [37] Rodriguez, 2005 VDR CaR selhání ledvin a jejich korekce je základním poïadavkem v terapii a prevenci kostního postiïení. V voj terapeutick ch moïností a postupû pfiinesl do klinické praxe úãinné postupy, av ak dosud zcela chybûla jakákoliv moïnost stimulovat receptor CaR jinak neï zv ením kalcémie. Vysoké koncentrace kalcia v ak samy o sobû jsou rizikov m faktorem kardiovaskulárního postiïení a extraoseálních kalcifikací, a navíc terapie aktivním vitaminem D koncentraci kalcia dále zvy uje. Podáváme-li vitamin D (resp. jeho aktivní formu syntetick metabolit kalcitriol), nevyhneme se totiï riziku soubûïného zv - ení kalcémie a i fosfatémie. Hyperkalcémie a hyperfosfatémie jsou limitujícími faktory léãby aktivním vitaminem D (kalcitriol), i kdyï tato léãba úãinnû sniïuje právû tvorbu parathormonu, tj. pro sekreci PTH ze sekreãních granulí je k dispozici celkovû men í mnoïství. Graf 1 Sekrece PTH ve vztahu ke koncentraci Ca - set-point ; podle [4] Block, 2003 Hyperkalcemizující a hyperfosfatemizující úãinek kalcitriolu je podstatnû niï í u tzv. analog vitaminu D (napfi. paricalcitol) a tyto léky postupnû získaly velmi iroké uplatnûní v terapii hyperparatyreózy spojené se selháním ledvin (aï 60 % pacientû v dialyzaãním programu je léãeno nûkterou z forem metabolitû ãi analog vitaminu D) [49]. Zásah do tvorby parathormonu prostfiednictvím cesty jaderného VDR v ak pfiedstavuje jen jednu ãást komplexního mechanismu ãinnosti pfií títn ch tûlísek, receptor CaR je pfii tomto zpûsobu léãby neovlivnûn. Ke komplexnímu mechanismu zv ené tvorby a sekrece parathormonu v dûsledku chybûní kalcitriolu a poruchy homeostázy kalcia a fosforu je tû patfií dal í patofyziologická a patobiologická zmûna, a sice hyperplazie pfií títn ch tûlísek, ke které vede jejich dlouhodobá stimulace. Znamená to, Ïe se zvy uje i objem Ïlázy produkující parathormon (obr. 3). Zprvu je hyperplazie difuzní. Pozdûji, pfii dal ím pokraãování stimulace aktivity tûlísek, se mûní na nodulární. Tato forma hyperplazie jen velmi obtíïnû reaguje na konzervativní terapii, a to proto, Ïe poãet receptorû pro vitamin D i poãet receptorû CaR se v raznû sniïuje (aï o 60 %) [15]. Pro úãinné ovlivnûní hyperparatyreózy pfii selhání ledvin je tedy tfieba docílit nejen sníïení sekrece, ale i produkce parathormonu a zabránit nadmûrné proliferaci bunûk pfií títn ch tûlísek, tj. rozvoji hyperplazie, zejména její nodulární formy. Farmakodynamické vlastnosti Preparát moduluje citlivost CaR pro extracelulární kalcium [33]. To znamená, Ïe v sledná stimulace receptoru je vy í, neï by odpovídalo dané aktuální koncentraci kalcia v krvi. Po podání cinacalcetu nastává pokles koncentrace parathormonu v krvi bûhem nûkolika málo hodin. Dal í úãinky navazují patfií k nim zejména pokles koncentrace kalcia v krvi a dále pokles koncentrace fosforu. Dal ím efektem je zv ení koncentrace kalcitoninu v dûsledku úãinku na buàky títné Ïlázy produkující tento hormon, patfiící mezi regulátory koncentrace kalcia v krvi [33]. Celkovû tedy lze farmakodynamické vlastnosti shrnout následovnû: krátce po podání se sniïuje koncentrace PTH v krvi, následnû se sniïuje koncentrace kalcia v séru, zvy uje se téï hladina kalcitoninu. Jak jiï uvedeno v e, pokles koncentrace parathormonu v krvi nastává krátce po podání, a to v dûsledku sníïení uvolnûní jiï vytvofieného parathormonu z bunûk pfií títn ch tûlísek do cirkulace. StupeÀ poklesu koncentrace PTH v krvi je pro- 238
porcionální podané dávce preparátu. K poklesu sekrece PTH dochází bez ohledu na tíïi hyperfunkce, tj. bez vztahu k iniciální koncentraci PTH v krvi [5]. Pokles koncentrace PTH v krvi nastává jiï po podání první dávky. ProtoÏe maximální koncentrace léku v krvi je dosaïeno za 2 6 hodin po podání, je i koncentrace PTH v krvi nejniï í v návaznosti na podání léku. PfiibliÏnû v odstupu 12 hodin se opût zvy uje, av ak vût inou zûstává v dal ím období sníïena pod v chozí koncentraci. Mechanismus poklesu kalcémie pfii terapii cinacalcetem není zcela jasn, pfiedpokládá se, Ïe se jedná o dûsledek sníïeného uvolàování kalcia ze skeletu v dûsledku sníïen ch koncentrací PTH. Nelze vylouãit ani pfiím vliv cinacalcetu na kostní buàky, neboè receptor CaR byl nalezen v prekurzorech osteoblastû [51]. Je moïná i souvislost s indukcí produkce kalcitoninu. Pfii terapii kalcimimetiky je zaznamenáván vzestup koncentrace sérového kalcitoninu (produkovaného ve títné Ïláze), a to proporcionálnû k podané dávce [33]. Stimulace CaR v parafolikulárních buàkách títné Ïlázy vede ke zv ení produkce a následnû i krevních hladin tohoto kalcitropního hormonu. Kalcitonin sniïuje kalcémii mechanismem zabudování kalcia do skeletu. Proto není vylouãeno, Ïe vzestup kalcitoninu po podání kalcimimetik se podílí na pozorovaném poklesu kalcémie pfii podání cinacalcetu, pfiinejmen ím na zvífiecím modelu [17]. PfiibliÏnû po 7 dnech léãby je pozorován stabilní pokles koncentrací PTH v krvi v odstupu 24 hodin od podání poslední dávky. To umoïàuje, aby byl cinacalcet podáván chronicky a vyuïíván k dlouhodobé terapii hyperparatyreózy. Dosud nejvíce zku eností (více neï 1 000 léãen ch osob) se získalo v léãbû pokroãilé sekundární hyperparatyreózy provázející selhání ledvin, tj. u pacientû v dialyzaãním programu (hemodial za i peritoneální dial za). Jsou popsány i zku enosti s léãbou akcentované sekundární hyperparatyreózy v situacích bez selhání ledvin, a to po transplantaci ledviny i v predialyzaãním období. Po transplantaci ledviny se nûkdy setkáváme s odbouranou vysokou aktivitou pfiedtransplantaãnû rozvinuté, av ak klinicky ménû manifestní hyperparatyreózy. V tûchto stavech cinacalcet aktivitu pfií - títn ch tûlísek pfiíznivû ovlivní. Je popsán jeho pfiízniv efekt i pfii primární hyperparatyreóze a i pfii karcinomech pfií títn ch tûlísek u pacientû, kde nebylo moïné chirurgické fie ení. Cinacalcet tak pfiedstavuje vysoce úãinn pfiístup k terapii pokroãil ch hyperparatyreóz nejrûznûj í etiologie, a to i tûch, kde dosud byla jedinou volbou paratyreoidektomie. příštítná tělíska PTH ledviny PTH kalcitriol (1,25(OH) 2 D 3 ) Obr. 4 Vzájemné vztahy čtyř základních orgánů, které se podílejí na regulaci kostního a minerálního metabolismu I kdyï receptory CaR jsou pfiítomny ve více tkáních a orgánech (ledviny, kost, a dal í), terapeutické vyuïití zamûfiené na tyto orgány ãi tkánû není známo. Cinacalcet pravdûpodobnû nepûsobí na receptory na ledvinách, resp. tento mechanismus nemá pfii selhání ledvin uplatnûní [33, 13]. Pro posuzování farmakodynamick ch vlastností a pfii interpretaci zmûn koncentrací PTH a kalcémie, tj. pfii posuzování efektu cinacalcetu, je tfieba vzít úvahu ãas, kdy je proveden odbûr krve na stanovení parathormonu a dal ích parametrû fosfokalciového metabolismu. Zatímco maximum sníïení hladin PTH je popisováno po 2 4 hodinách po podání, odbûr se obvykle provádí pfied hemodial zou, tj. aï 20 24 hodin po pfiedchozí dávce, kdy jiï maximum úãinku pfiedchozího podání vymizelo a pfietrvává jen zbytková hladina léku v krvi. Proto skuteãná prûmûrná koncentrace PTH v ãase je pfii léãbû cinacalcetem vïdy niï í neï aktuálnû mûfiená [20]. Biologick úãinek cinacalcetu je ir í neï samotné sníïení sekrece PTH. Bylo kalcitriol (1,25(OH) 2 D 3 ) S-Ca 2+, S-PO 4 3 kost GIT (tenké stfievo) ukázáno, Ïe receptor má v raznou roli v regulaci bunûãné proliferace a diferenciace. Pfiinejmen ím v experimentu bylo ukázáno, Ïe cinacalcet zabraàuje rozvoji hyperplazie pfií títn ch tûlísek [13, 14, 52]. Oãekává se, Ïe se tento efekt potvrdí i v klinickém pozorování, k tomu jsou v ak potfieba dlouhodobá sledování. Farmakokinetické vlastnosti Cinacalcet HCl je po perorálním podání rychle absorbován v zaïívacím traktu. Nalaãno se vstfiebá pfiibliïnû 25 % podané látky. Absorbované mnoïství se v raznû zvy uje, je-li preparát podán s jídlem ãi bezprostfiednû po jídle, zv ení absorpce pfiedstavuje aï 50 80 %. Cinacalcet je z 97 % vázán na bílkoviny. Vazba není ovlivnûna pfiípadn m jaterním ãi ledvinov m onemocnûním. Metabolizuje se pfies jaterní enzymatick cyto- chromov systém P-450. Vyluãuje se ve formû inaktivních metabolitû zejména ledvinami. Poloãas léku má dvû fáze, první trvá pfiibliïnû 6 hodin, druhá fáze (tzv. terminální poloãas) trvá aï 30 40 ho- Tab. 2 SOUâASNÉ TERAPEUTICKÉ P ÍSTUPY NEDOVOLUJÍ KONTROLU V ECH PARAMETRÒ PORUCHY FOSFOKALCIOVÉHO METABOLISMU, ZVY UJE SE RIZIKO VZESTUPU CA, P A SOUâINU CA-P terapeutick cíl látka/lék fosfor kalcium Ca-P souãin ipth ipth vitamin D fosfor v séru kalciové vazaãe - fosfor v séru nekalciové vazaãe ipth cinacalcet 239
Graf 2 Časový průběh změn PTH: srovnání vitaminu D a kalcimimetik din, proto je moïné podání v jedné denní dávce. Distribuãní objem je 1000 l, to znamená, Ïe lék velmi dobfie proniká do v ech tkání, tj. do hlubok ch kompartmentû organismu (je vysoce lipofilní). Farmakokinetika cinacalcetu HCl se nemûní pfii sníïené funkci ledvin ani pfii jejich selhání, postiïení ledvin tedy nevyïaduje Ïádnou modifikaci dávky. Pfii závaïném hepatálním onemocnûní se zvy uje AUC (area under curve, tj. plocha pod kfiivkou charakterizující prûbûh koncentrace léku v krvi v ãase), av ak vzhledem k tomu, Ïe doporuãené dávkování zaãíná od mal ch dávek a zvy uje se individuálnû dle odpovûdi, fiídíme se u pacientû s onemocnûním ledvin laboratorními a klinick mi ukazateli stavu fosfokalciového metabolismu stejnû jako u ostatních léãen ch osob. Graf 3 Cinacalcet ve srovnání s kontrolní léčbou placebem (změny PTH, P, Ca a součinu Ca x P) grafy znázorňují výsledky léčby, jsou uvedeny koncentrace sledovaných parametrů (PTH, Ca, P a Ca-P součin) v průběhu podávání kalcimimetika v porovnání s kontrolní skupinou (léčenou placebem); podle [31] Moe, 2005 Klinické zku enosti První klinické zku enosti s kalcimimetiky byly prezentovány v roce 1998 [2], a sice s kalcimimetikem 1. generace, preparátem R568. I pfies prûkazn úãinek na sníïení sekrece PTH byl v ak dal í v voj kalcimimetik 1. generace ukonãen, proto- Ïe se ukázalo, Ïe biologická dostupnost je nízká a farmakokinetické vlastnosti velmi variabilní. Dal ím dûvodem byla v razná interference s hepatálním cytochromov m systémem P-450, a tudíï moïnost ãetn ch lékov ch interakcí. Dal í pfiípravek odvozen od v chozího je kalcimimetikum 2. generace, pûvodnû zkoumané pod oznaãením AMG 073. Ukázalo se, Ïe farmakokinetika tohoto preparátu je stabilní a preklinické i klinické zkou - ky pfiivedly tento preparát úspû nû do klinické praxe. Biologická dostupnost je podstatnû vy í a stabilní a predikovatelná je i farmakodynamika. Pfiípravek AMG 073 je cinacalcet HCl [18, 20, 21]. Klinické zku enosti byly zprvu získány v krátkodob ch studiích, pozdûji ovûfieny v nûkolika déletrvajících sledováních zahrnujících stovky pacientû. Postupnû byl lék uveden do klinické praxe a dnes je jiï rutinnû pouïíván v fiadû zemí. Je vyuïíván zejména v léãbû sekundární hyperparatyreózy provázející selhání ledvin u dialyzovan ch pacientû. V prvních krátkodob ch klinick ch studiích byly podávány dávky 25 100 mg/ dennû [20]. Koncentrace PTH v krvi poklesla, maximum poklesu bylo zaznamenáno za 2 4 hodiny po podání a stupeà poklesu byl závisl na podané dávce, tj. pfii podání vy í dávky se proporcionálnû zvy oval úãinek. Úãinek vyjádfien jako procentuální pokles koncentrace parathormonu v ak nebyl závisl na v chozí koncentraci PTH, tzn. preparát pûsobil shodnû u rûzn ch stadií zv ené ãinnosti pfií títn ch tûlísek. Shrnuto, cinacalcet pûsobí sníïení parathormonu bez ohledu na stupeà hyperparatyreózy, a tento pokles je tím vy í, ãím vy í dávka cinacalcetu je podána. Po podání cinacalcetu se mûnila i koncentrace kalcia v krvi, a to s ãasov m odstupem za primárním úãinkem, tj. za sníïením koncentrace parathormonu v krvi. PfiibliÏnû za 8 12 hodin po podání vy - ích dávek (75 100 mg) cinacalcetu se sníïila kalcémie. Pokles byl pfiibliïnû o 0,25 mmol/l a byl asymptomatick. Dal í studie byla jiï placebem kontrolovaná a sledovala 30 hemodialyzovan ch pacientû léãen ch dosud standardní terapií pouïívanou ke kontrole poruchy fosfokalciového metabolismu u dialyzovan ch pacientû, tj. vazaãi fosfátû a aktivním vitaminem D. Koncentrace PTH se sníïila o 25 40 % jiï bûhem prvních 8 dní podávání 25 50 mg kalcimimetika jedenkrát 240
dennû. V placebem kontrolované skupinû zmûna PTH nenastala, stejnû tak bez ovlivnûní hladin PTH byly dávky kalcimimetika 10 mg. Takto nízké dávky (10 mg/dennû) tedy nejsou v terapii vyuïívány, nejniï í podávaná dávka v terapii je 30 mg dennû. Podávání kalcimimetika vedlo k poklesu koncentrací kalcia o 5 10 % a poklesu fosforu dokonce o 20 25 % po 8 dnech, coï bylo neoãekávan m, av ak pfiízniv m nálezem. Klinické studie fáze II byly provedeny ve dvou 18t denních prospektivních a dvojitû zaslepen ch sledováních. V chozí koncentrace PTH byly vy í neï 300 pg/ml (horní fyziologická mez u zdrav ch osob je do 65 pg/ml, u hemodialyzovan ch pacientû je v ak souãasné doporuãení udrïovat hodnoty v rozmezí je 150 300 pg/ml). Pro zafiazení do studie nebylo rozhodující, zda pacient byl ãi nebyl soubûïnû léãen vitaminem D. Iniciální dávky cinacalcetu byly niï í (10 mg v jedné studii a 25 mg ve druhé studii) a byly postupnû zvy ovány dle odpovûdi na léãbu [28, 35]. V jedné z tûchto studií se bûhem 6 t dnû v chozí koncentrace PTH sníïila prûmûrnû o 26 % a celkem 40 % pacientû dosáhlo sníïení PTH o více neï 30 %, ve srovnání s pouze 8 % pacientû v kontrolní skupinû (léãené placebem, resp. konvenãní stávající terapií + placebem). Souãasnû bylo ve skupinû léãené kalcimimetikem zaznamenáno sníïení koncentrace fosforu v séru o 10 % a fosfokalciového souãinu o 17 % [28]. Ve druhé studii, kde byly podávány o nûco vy í dávky cinacalcetu, se laboratorní zmûny jevily je tû v raznûji: pokles PTH o více neï 30 % nastal u více neï poloviny pacientû a prûmûrn pokles koncentrace PTH v krvi ve srovnání s v chozí hodnotou byl 33 %. SoubûÏnû byl zaznamenán jen mírn pokles koncentrace kalcia: kalcémie se sníïila prûmûrnû o 0,125 mmol/l (v chozí hodnota 2,40 mmol/l, hodnota po léãbû 2,275 mmol/l). Klinické zku enosti roz ífiily dal í klinické zkou ky fáze III. Bûhem tfií rozsáhl ch prospektivních placebem kontrolovan ch studií byly hodnoceny podrobnû parametry dlouhodobé efektivity a bezpeãnosti [28, 35, 5]. Data z tûchto studií zahrnujících celkem 1 136 osob ze 182 center Severní Ameriky, Evropy a Austrálie byla zcela nedávno sumárnû analyzována i z pohledu dosaïitelnosti doporuãen ch cílov ch koncentrací kalcia, fosforu a PTH dle K/DOQI [31]. Protokol uveden ch tfií studií byl velmi podobn. Po randomizaci bylo celkem 665 osob léãeno cinacalcetem, 471 osob bylo kontrolováno placebem. V chozí koncentrace PTH byla dle protokolu u v ech osob vstupujících do studie vy í neï 300 pg/ml. Randomizace byla provedena tak, aby respektovala rozdûlení podle tíïe hyperparatyreózy do tfií skupin (koncentrace mezi 300 a 500 pg/ml, mezi 500 800 pg/ml a nad 800 pg/ml) a rovnûï dle v chozí hodnoty fosfokalciového souãinu do dvou skupin (koncentrace Ca v séru násobena koncentrací fosforu v séru), hranici pfiedstavovala hodnota tohoto souãinu 5,65 mmol 2 /l 2 ). V prvních 12 (resp. 16) t dnech studie byla hledána optimální dávka cinacalcetu ( dose-titration fáze), v následujícím období (14 t dnû, resp. 10 t dnû) byl sledován dlouhodob efekt nastavené léãby. V ichni pacienti pokraãovali bûhem klinické zkou ky s cinacalcetem ve své pûvodní terapii (metabolity vitaminu D, vazaãe fosforu v zaïívacím traktu) v nezmûnûné dávce, resp. s uzpûsobením dle aktuálních hodnot laboratofie. Pfii zahájení sledování uïívaly vitamin D v nûkteré z jeho aktivních forem celkem dvû tfietiny pacientû obou vûtví (cinacalcet vs placebo) a vazaãe fosfátû byly pfiedepisovány více neï 90 % pacientû. Pfii v razné hypokalcémii bylo moïné zv it dávky aktivního vitaminu D. Naopak pfii nadmûrné supresi PTH ãi pfii hyperfosfatémii (P v séru vy í neï 2,1 mmol/l pfied hemodial zou ãi zv ení fosfokalciového produktu nad 5,65) protokol pfiipou tûl jejich vysazení. Iniciální dávka cinacalcetu byla 30 mg/ den v jedné dávce per os. V pfiípadû potfieby byla postupnû zvy ována, a to v intervalech 3 4 t dny dle protokolu. Koncentrace PTH, pfii kter ch se dávka zvy ovala, byly vy í neï 200 pg/ml. Pro zv ení dávky léku v ak bylo souãasnû nutné zajistit, aby koncentrace kalcia v krvi byla alespoà 1,95 mmol/l. To znamená, Ïe pfii hypokalcémii nemohla b t dávka cinacalcetu zvy- ována. Nejvy í povolená dávka cinacalcetu byla 180 mg/den. Pfii poklesu PTH pod 100 pg/ml a/nebo pfii opakované hypokalcémii byl lék vysazen. Velká vût ina pacientû dosáhla cílového efektu (pokles PTH pod 200 pg/ml) pfii dávce 30 60 mg/den (medián dávky byl 30 mg/den). Proto se dávka 30 aï 60 mg cinacalcetu HCl dennû povaïuje za standardní dávku v léãbû hyperparatyreózy provázející selhání ledvin [5, 31] (graf 3). Pro posuzování úspû nosti korekce poruchy fosfokalciového metabolismu pou- Ïíváme v souãasné dobû kritéria podle doporuãení K/DOQI (tab. 1). Je známo, Ïe dosavadní terapeutické postupy nedovolují dosaïení cílov ch hodnot u velké ãásti pacientû (viz dále). Graf 4 uvádí srovnání skupiny léãen ch pacientû a pacientû uïívajících placebo z hlediska dosaïení doporuãen ch cílov ch hladin koncentrací PTH, kalcia, fosforu, fosfokalciového souãinu a dále soubûïné dosaïení doporuãen ch koncentrací PTH a fosfokalciového souãinu. Je zfiejm velk rozdíl mezi obûma skupinami: zatímco pfii bûïné terapii (bez cinacalcetu) dosahuje cílové hodnoty souãinu Ca-P a soubûïnû cílové koncentrace PTH pouze 6 % léãen ch osob, ve skupinû léãené cinacalcetem je to 41 %, tj. v raznû více. Cinacalcet tedy pfiedstavuje moïnost, jak cílové hodnoty dle K/DOQI dosáhnout. Toto zji tûní patfií k nejv znamnûj ím a charakterizuje hlavní terapeutick potenciál cinacalcetu ve srovnání s dosud uïívan mi postupy (viz dále, tab. 2). Cinacalcet HCl je registrován pro léãbu primární hyperparatyreózy a pro léãbu sekundární hyperparatyreózy pacientû se selháním ledvin léãen ch hemodial zou ãi peritoneální dial zou. Byl v ak klinicky zkou en i v jin ch situacích. K nim patfií: sekundární hyperparatyreóza pfii sníïení renálních funkcí (pacienti s po kozenou funkcí ledvin dosud nevyïadující dial zu), léãba hyperparatyreózy po transplantaci ledvin, úprava hyperkalcémie pfii karcinomu pfií- títn ch tûlísek. Ve studii sledující efekt cinacalcetu na hyperparatyreózu pacientû se sníïenou funkcí ledvin byl cinacalcet porovnáván s placebem. Graf 5 znázoràuje procentuální zmûny koncentrace PTH ve srovnání s v chozí koncentrací (243 pg/ml ve skupinû léãené cicacalcetem, n = 27; 237 pg/ ml ve skupinû léãené placebem; n = 27) v prûbûhu 18 t dnû sledování [10]. Je patrné, Ïe zatímco pfii podávání placeba se koncentrace PTH prakticky nemûnila (nárûst o 6 %), pfii léãbû cinacalcetem se sníïila v znamnû jiï po jednom t dnu a toto sníïení pfietrvávalo po celou dobu léãby, dosahovalo prûmûrnû 32 %. Pfiitom více neï polovina léãen ch osob dosáhla primárního cíle, tj. sníïení koncentrace PTH o 30 a více procent. Na rozdíl od pacientû v dialyzaãním programu, kde je reziduální funkce ledvin jiï nulová ãi zanedbatelná, je nutno u pacientû se zachovalou zbytkovou reziduální funkcí sledovat, zda kalcimimetikum nezv í kalciurii. Nadmûrné vyluãování kalcia do moãi mûïe hypoteticky vést k indukci nefrolitiázy. Kalciurie se pfii podávání kalcimimetika skuteãnû zv ila, toto zv ení v ak nepfiesáhlo kritickou hodnotu. Cinacalcet ovlivnil i koncentraci fosforu. Ta se zv ila, pravdûpodobnû v dûsledku sníïení fosfaturie (hyperparatyreóza pûsobí fosfaturicky, sníïení parathormonu tento úãinek ru í). Zde je základní rozdíl v pûsobení cinacalcetu na fosfatémii mezi dialyzovan mi a dosud nedialyzovan mi pacienty. Zatímco u dialyzovan ch cinacalcet hladinu fosforu sniïuje, v predialyzaãním období pfii léãbû cinacalcetem ke sníïení fosfatémie nedochází, ale naopak fosfatémie stoupá. Tento jev je spí e negativní, av ak pravdûpodobnû korigovateln 241
Graf 4 Procento pacientů, kteří dosáhli cílových hodnot PTH i součinu Ca-P (PTH 300 pg/ml, Ca-P součin < 55 mg 2 /dl 2 srovnání cinacalcetu a placeba); podle [31] Moe, 2005 (vazaãe fosforu). Cinacalcet v léãbû hyperparatyreózy pacientû s chronick m onemocnûním ledvin stadia III a IV (tj. predial za ) dosud není registrován a jsou zapotfiebí dal í studie. Zcela novû byly popsány první zku enosti s cinacalcetem v léãbû potransplantaãní hyperkalcémie [38]. Tato hyperkalcémie má pûvod v akcentované hyperparatyreóze, která se po transplantaci odbrzdí (úprava uremického prostfiedí, tj. pravdûpodobnû zru ení tzv. rezistence skeletu na parathormon a souãasnû jiï natolik vystupàovaná sekrece parathormonu, kterou endogenní produkce aktivního vitaminu D nedokáïe korigovat). V pilotní studii trvající 10 t dnû byl cinacalcet podáván 11 pacientûm v dávce 15 60 mg s velmi dobr m efektem (pokles PTH i pokles kalcémie). V této indikaci má cinacalcet v hledovû velké uplatnûní, neboè analoga vitaminu D i jiné dosud uïívané pfiípravky jsou zde neúãinné ãi dokonce kontraindikované (vitamin D pro hyperkalcémii). Dosud pfiipadala v úvahu jen chirurgická paratyreoidektomie, nyní se jeví moïné efektivní konzervativní fie ení. Zafiazení do souãasné palety léãiv Souãasné farmakologické postupy v terapii sekundární hyperparatyreózy pfii selhání ledvin zahrnují tfii kategorie postupû (viz téï tab. 2): korekce fosfatémie: kalciové vazaãe fosforu v zaïívacím traktu (kalcium karbonát; kalcium acetát) nekalciové vazaãe fosforu v zaïívacím traktu (sevelamer hydrochlorid; lanthanum carbonicum) [22, 23], suplementace kalcia dle aktuálních hodnot: rozpustné tablety kalcia, podávání aktivního vitaminu D: suplemetace chybûjícího kalcitriolu malé dávky kalcitriolu ãi jeho prekurzoru dennû ãi obden per os suprese pfií títn ch tûlísek aktivním vitaminem D (kalcitriol parenterálnû) ãi jeho analogy (parikalcitol). Uvedené tfii terapeutické pfiístupy se vzájemnû kombinují. Vliv na pfií títná tûlíska v e uveden ch postupû je pfiím ãi nepfiím. Úprava kalcémie a fosfatémie patfií k nepfiím m cestám, pfiím vliv na pfií títná tûlíska má podávání metabolitû ãi analog vitaminu D, a to mechanismem pûsobení na receptor pro vitamin D. S léãbou sekundární hyperparatyreózy metabolity a analogy vitaminu D jsou rozsáhlé zku enosti [41, 43, 49]. Hlavním neïádoucím úãinkem je hyperkalcémie a hyperfosfatémie. Tyto látky totiï zvy ují soubûïnû vstfiebávání vápníku v zaïívacím traktu a do urãité míry zvy ují i gastrointestinální resorpci fosforu. Analoga vitaminu D mají tento hyperkalcemizující a hyperfosfatemizující úãinek niï í [45]. Jak jiï uvedeno v tab. 1, pfii aplikaci tfií v e uveden ch postupû se fiídíme v praxi podle doporuãení K/DOQI (National Kidney Foundation 2003), pochopitelnû s pfiihlédnutím ke klinickému obrazu a laboratorním nálezûm v ãasovém v voji daného pacienta. Zpfiísnûní poïadavkû na pfiípustnou koncentraci fosforu se opírá o prokázanou souvislost mezi hyperfosfatémií a kardiovaskulárními komplikacemi, dále i o zv ené riziko mortality pfii stoupající koncentraci fosforu u dialyzovan ch pacientû [3, 1]. Koncentraci fosforu ovlivàujeme souãasnû i dietou s omezením fosforu (omezení konzumace zejména mléãn ch v robkû, s rû a ryb) a kvalitnû provedenou dial zou (pozor na skrytou malfunkci cévního pfiístupu s rizikem poddialyzovanosti a vysoké koncentrace fosforu v séru). Ve svém souhrnu jsou v e uvedené postupy úãinné, zejména je-li terapie zahájena vãas, tj. pfied rozvojem nodulární hyperplazie. Mají v ak rizika omezující jejich terapeutick potenciál a zvy ující jejich rizikovost. Jak uvedeno, tûmito riziky jsou hyperkalcémie a/nebo hyperfosfatémie. Proto stávající terapeutické postupy neumoïàují, aby cílov ch koncentrací parametrû fosfokalciového metabolismu pacientû se selháním ledvin bylo dosaïeno u vût iny pacientû. Riziko hyperkalcémie ãi hyperfosfatémie nemûïe z v e uveden ch preparátû nastat pouze u nekalciov ch vazaãû fosforu [23]. Z tûchto pfiípravkû je v rutinním klinickém pouïívání dosud pouze sevelamer hydrochlorid. Zdá se, Ïe kromû sní- Ïení koncentrace fosforu by mohl mít i protektivní vliv na kardiovaskulární aparát, v tomto smyslu jsou v ak zapotfiebí dal í studie [11]. V echny ostatní (tj. kalciové vazaãe, metabolity vitaminu D i jeho analoga) v sobû nesou riziko hyperkalcémie. Vitamin D (metabolity i analoga) v sobû nesou navíc i riziko hyperfosfatémie. Tato rizika jsou v ak podstatnû men í pfii uïívání analog vitaminu D neï pfii uïívání metabolitû [8]. ProtoÏe cinacalcet HCl sniïuje kalcémii, nabízí se otázka, zda tento preparát není vhodné doplàovat kalciov mi vazaãi fosforu [48]. Pokud bychom pova- Ïovali za potfiebné skuteãnû kalcium do organismu doplnit, lze tento postup doporuãit, av ak je tfieba se vyvarovat nevyváïenû pozitivní kalciové bilance, která akcentuje extraoseální a zejména cévní kalcifikace [4]. Jak uvedeno, v souãasnosti nejsou Ïádné léky schopné ovlivnit pfiímo sekreci PTH bez ovlivnûní sérové kalcémie. Nekalciové vazaãe fosforu upravují fosfatémii bez rizika hyperkalcémie, ale nepûsobí samy o sobû sníïení PTH. Kalcimimetika jsou v tomto smyslu jedin m terapeutick m postupem, kdy soubûïnû nastává pokles PTH i pokles fosfatémie a kalcémie, resp. hodnot fosfokalciového souãinu. Tab. 2 názornû ukazuje srovnání vlivu jednotliv ch pfiípravkû pouïívan ch v terapii poruchy kostního a minerálového metabolismu pfii 242
selhání ledvin, je patrn unikátní efekt kalcimimetik. Je v ak vhodné doplnit, Ïe samotná kalcimimetika nepokryjí fyziologickou cestu ovlivnûní produkce PTH prostfiednictvím receptoru pro vitamin D. Experti v dané problematice povaïují dokonce za optimální postup soubûïné zaji tûní efektu na oba receptory, tj. kombinaci kalcimimetik a analog vitaminu D, pochopitelnû u pacientû s akcentovanou sekundární hyperparatyreózou [13]. I kdyï kalcimimetika zcela v raznû obohacují arzenál prostfiedkû ke zvládnutí hyperparatyreózy pacientû se selháním ledvin, stále platí, Ïe nejúãinnûj ím zpûsobem je vãasná prevence, tj. dûraz na korekci poruchy fosfokalciového metabolismu jiï v iniciální fázi poklesu funkce ledvin. Souãasnû je tfieba si uvûdomit, Ïe i kdyï potfieba paratyreoidektomie jako zpûsobu fie ení jinak nezvládnutelné hyperparatyreózy pravdûpodobnû po zavedení kalcimimetik dále poklesne, nelze zatím úplnû vylouãit, Ïe v nûkter ch situacích ji bude nutno indikovat [26]. Graf 5 Průměrná změna PTH (v %) během 18 týdnů léčby (cinacalcet vs placebo). Pacienti s chronickým onemocněním ledvin (GF 0,25 0,87 ml/s), dosud nedialyzovaní; podle [10] Charytan, 2005 Indikace Nemoci a stavy, kde je potfieba terapeuticky sníïit nadmûrnou koncentraci parathormonu, resp. její dûsledky (primární a sekundární hyperparatyreóza). Registrovanou indikací je sekundární hyperparatyreóza pfii selhání ledvin a karcinom pfií títn ch tûlísek. Pfii sekundární hyperparatyreóze je cílem léãby ovlivnit aktivitu pfií títn ch tûlísek, potlaãit onemocnûní. Cinacalcet HCl se podává jedenkrát dennû. Doporuãuje se zaãínat s niï ími dávkami a postupnû je titrovat. Iniciální doporuãená dávka je 30 mg jedenkrát dennû. Dle odpovûdi se zvy uje, maximální denní dávka je 180 mg, ve velké vût inû pfiípadû staãí dávky niï í. Léãba mûïe b t dlouhodobá, v závislosti na klinickém a laboratorním nálezu. Lék lze s velkou v hodou uïít u akcentovan ch pfiípadû hyperparatyreózy nereagujících na stávající terapii ( refrakterní hyperpth ), resp. pfii kontraindikaci konvenãní terapie metabolity ãi analogy vitaminu D z dûvodu hyperkalcémie a/nebo hyperfosfatémie. Pro pokroãilé pfiípady je kombinace konvenãní terapie a cinacalcetu v hodná. Lék lze v ak pouïít i jako preparát první volby. V terapii karcinomu pfií títn ch tûlísek je cílem upravit hyperkalcémii. Lék se podává i vícekrát dennû, jednotlivé dávky jsou prakticky shodné s léãbou sekundární hyperparatyreózy [13]. K dal ím situacím, kdy se lék mûïe pfiíznivû uplatnit, av ak zatím zûstává indikace ve fázi klinick ch zkou ek, je hyperparatyreóza pfii chronickém onemocnûní ledvin stadia III a IV (CKD klasifikace dle K/DOQI), hyperparatyreóza s hyperkalcémií po transplantaci ledviny a primární hyperparatyreóza. Pfii primární hyperparatyreóze je uvádûno podávání dvakrát dennû [40], event. i vícekrát, dle hladin kalcémie. Ovlivnûní hyperkalcémie je zde hlavním terapeutick m cílem. NeÏádoucí úãinky Cinacalcet HCl je obvykle dobfie tolerován, a to v dávkách aï do 180 i více mg/dennû. V klinick ch studiích se v ak vyskytly nûkteré neïádoucí úãinky. Byly vïdy hodnoceny jako mírné ãi stfiednû závaïné a trvaly pfiechodnou dobu [5, 31, 28]. Mohou se vyskytnout: hypokalcémie nauzea, zvracení, dyspepsie myalgie. Pfii vysvûtlení mechanismu hypokalcémie se zvaïuje moïnost, Ïe snáze nastane u pacientû s deficitem vitaminu D, resp. Ïe pfii souãasné terapii vitaminem D by její v skyt mohl b t niï í, ale tento pfiedpoklad je tfieba provûfiit v klinick ch studiích. Zatím se zdá, Ïe celkovû frekvence hypokalcémií není odli ná v závislosti na podávání vitaminu D. Je zapotfiebí vylouãit hypokalcémii pfied zahájením léãby cinacalcetem. Hypokalcémie je obvykle asymptomatická, tj. jde o laboratorní nález. MÛÏe v ak b t i symptomatická (parestezie, kfieãe, v jimeãnû i poruchy srdeãního rytmu). Myalgie mûïe b t prûvodním klinick m projevem hypokalcémie. Nauzea a zvracení se vyskytují u 1 10 % léãen ch pacientû, pfiíznaky jsou obvykle pfiechodné, v jimeãnû v ak vedly k vysazení léku. Jiné závaïné klinické neïádoucí úãinky nebyly popsány. Kontraindikace Stavy, kdy je dal í sníïení koncentrace PTH a/nebo kalcémie neïádoucí (hypoparatyreóza; hypokalcémie; adynamické formy kostní nemoci pfii selhání ledvin). Lékové interakce Lék je metabolizován komplexem jaterních enzymû CYP-450. âásteãnû je metabolizován enzymem CYP 3A4. Tento enzym je silnû inhibován ketoconazolem. Pfii soubûïném podávání se hladina cinacalcetu pfiibliïnû zdvojnásobuje. Induktorem tohoto enzymu je napfiíklad rifampicin a soubûïné podávání by naopak mohlo hladiny sníïit. Proto pfii soubûïném podávání lékû ovlivàujících tento enzym je tfieba zv ená opatrnost. Dále je cinacalcet ãásteãnû metabolizován enzymem CYP1A2. Tento enzym je zv enû indukován u kufiákû a bylo zji tûno, Ïe clearance (eliminace) cinacalcetu je u kufiákû o nûco vy í neï u nekufiákû. Inhibitorem tohoto enzymu je napfiíklad ciprofloxacin, ale souãasné podávání s cinacalcetem nebylo studováno. Stejnû jako u lékû ovlivàujících CYP 3A4 je i zde na místû zv ená pozornost. Uvedené enzymy (CYP 3A4 a CYP 1A2) v ak cinacalcet neovlivàuje, není ani jejich induktorem, ani inhibitorem. Cinacalcet je pfiím siln inhibitor enzymu CYP 2D6 a léky, které jsou tímto enzymem degradovány, mohou vyïadovat úpravu dávkování (napfiíklad metoprolol). Farmakokinetika ani farmakodynamika warfarinu není cinacalcetem ovlivnûna. Farmakokinetika cinacalcetu není ovlivnûna pfii souãasném podávání kalcio- 243
v ch vazaãû fosfátû v zaïívacím traktu, ani pfii soubûïném podávání sevelameru HCl (nekalciov vazaã fosfátû v zaïívacím traktu). Pfiedávkování Dávky aï do 300 mg dennû jsou u hemodialyzovan ch pacientû obvykle dobfie tolerovány. Pfii pfiedávkování preparátu u dialyzovan ch pacientû mûïe nastat zejména hypokalcémie. Na místû je vysazení preparátu a monitorování sérov ch hladin kalcia (zejména ioniozované frakce, která je odvislá mimo jiné od stavu acidobazické rovnováhy, acidóza zvy uje ionizovan podíl), pfii tûï ích stavech monitorování vitálních funkcí, registrace EKG. V pfiípadû, Ïe vysazení preparátu samo o sobû nestaãí, upravujeme kalcémii aktivnû, a to v mírnûj ích pfiípadech suplementací per os, v tûïk ch symptomatick ch pfiípadech parenterálnû v pomalé pfiísnû nitroïilní infuzi, pfiípadnû pouïitím vy í koncetrace kalcia v dialyzaãním roztoku [50]. Preparát je vysoce vázán na bílkoviny a tato vazba je zachována pfii poruchách funkce jater i ledvin. Hemodialyzaãní léãba ani jiné mimotûlní eliminaãní metody neovlivní plazmatické koncentrace léku a nezmûní jeho biologick poloãas, proto v terapii pfiedávkování nejsou indikovány. Dávkování Iniciální doporuãená dávka v léãbû sekundární hyperparatyreózy provázející selhání ledvin je 30 mg per os jedenkrát dennû. Tato dávka se upravuje dle odpovûdi na léãbu, tj. podle klinického stavu a laboratorních hodnot, zejména koncentrací PTH. Intervaly, ve kter ch se dávka upravuje, jsou podle souãasn ch zku eností získan ch z klinick ch studií pfiibliïnû 3 4 t dny. Zv ení je o 30 mg dennû. Takto lze postupnû dávku zv it aï do maximální doporuãené dávky 180 mg/den. K dosaïení cílového efektu v ak u vût iny pacientû klinické studie staãí dávka do 60 mg/den, nicménû i vy í dávky jsou bezpeãné a jsou na místû v pfiípadech, kdy pokles koncentrace PTH do cílového rozmezí pfii niï ích dávkách nenastal [5]. Pfii léãbû hyperkalcémie pfii primární hyperparatyreóze je podle dosavadních zku eností lék podáván ve vût ích dávkách, a to dvakrát dennû, v jimeãnû i vícekrát dennû (aï ãtyfiikrát dennû). Iniciální dávka je 2 x 30 mg dennû, lze ji zv it na 60 mg, event. na 90 mg podávan ch dvakrát i vícekrát dennû [40]. Léãba hyperparatyreózy je dlouhodobá, dávky jsou prûbûïnû upravovány dle koncentrací PTH a dal ích laboratorních parametrû (zejména kalcémie). Pfii nadmûrné ãi pfiíli rychlé supresi PTH se dávka vysazuje ãi sniïuje a pokraãuje se v laboratorních kontrolách s pfiípadn m opûtn m nasazením léku ãi zv ením dávky dle odpovûdi. Cinacalcet HCl lze podávat s dal ími preparáty pouïívan mi v léãbû hyperparatyreózy, a to zejména s vazaãi fosforu na kalciové bázi a s aktivním vitaminem D [14, 31]. Hypokalcémie se koriguje, resp. se tomuto stavu pfiedchází suplementací kalcia ãi podáváním kalciov ch preparátû vázajících fosfor v zaïívacím traktu (pfii souãasné potfiebû korekce hyperfosfatémie), je vhodné podat i aktivní vitamin D k vysycení receptoru pro vitamin D v gastrointestinálním traktu i v pfií títn ch tûlískách. Léãba hyperparatyreózy mûïe b t dlouhodobá, je ji v ak vïdy tfieba individuálnû titrovat podle aktuálních laboratorních a klinick ch nálezû. Balení Cinacalcet je v tabletách, které jsou svûtle zelené. Z jedné strany je název firmy, z druhé údaj o mg úãinné látky, které tableta obsahuje (30, 60, resp. 90 mg úãinné látky, tj. 33, 66 a 99 mg cinacalcetu HCl). Balení viz tab. 3. Lék nevyïaduje Ïádné zvlá tní podmínky pro skladování. Tab. 3 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ CINACALCET HCL AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Mimpara 30 mg por tbl flm 28 x 30 mg Amgen Nizozemí EU/1/04/292/002 2 roky Mimpara 60 mg 28 x 60 mg EU/1/04/292/006 Mimpara 90 mg 28 x 90 mg EU/1/04/292/010 Literatura 1] Amann K, Gross ML, London G, et al. Hyperphosphataemia a silent killer of patients with renal failure. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2085 2087. [2] Antonsen JE, Sherrard DJ, Andress DL. A calcimimetic agent acutely suppresses parathyroid hormone levels in patients with chronic renal failure. Rapid communication. Kidney Int 1998; 53:223 227. [3] Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, et al. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998; 31: 607 617. [4] Block GA. The impact of calcimimetics on mineral metabolism and secondary hyperparathyroidism in end-stage renal disease. Kidney Int 2003; 64: 131 136. [5] Block GA, Martin KJ, de Francisco ALM, et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 2004; 350: 1520 1529. [6] Block G, Port FK. Calcium phosphate metabolism and cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Semin Dial 2003; 16: 140 147. [7] Brown EM, Gamba G, Richardi D, et al. Cloning and characterization of an extracellular Ca 2+ sensing receptor from bovine parathyroid. Nature 1993; 366: 575 580. [8] Brown AJ. Vitamin D analogues. Am J Kidney Dis 1998; 32 (suppl. 2): S25 S39. [9] Canaff L, Hendy GN. Human calcium-sensing receptor gene. J Biol Chem 2002; 277: 30337 30350. (www.jbc.org) [10] Charytan Ch, Coburn JW, Chonchol M, et al. Cinacalcet hydrochloride is an effective treatment for secondary hyperparathyroidism in patients with CKD not receiving dialysis. Am J Kidney Dis 2005; v tisku. [11] Chertow GM, Burke SK, Raggi P, et al. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62: 245 252. [12] Collins JT, Skarulis MC, Bilezikian JP, et al. Treatment of hypercalcemia secondary to parathyroid carcinoma with a novel calcimimetic agent. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1083 1088. [13] Drueke TB. Modulation and action of the calcium-sensing receptor. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl.5): 20 26. [14] Drueke TB. Calcimimetics versus vitamin D. What are their relative roles? Blood Purif 2004; 22: 38 43. [15] Dusso A, Brown AJ. Mechanism of vitamin D action and its regulation. Am J Kidney Dis 1998; 32 (Suppl.2): S13 S24. [16] Elder G. Patophysiology and recent advances in the management of renal osteodystrophy. JBMR 2002; 17: 2094 2115. [17] Fox J, Lowe SH, Conklin RL, et al. Calcimimetic compound NPS R 568 stimulates calcitonin secretion but selectively targets parathyroid gland Ca2+ receptor in rats. J Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 480 486. [18] Goodman WG, Frazao JM, Goodkin DA, et al. A calcimimetic agent lowers plasma parathyroid hormone levels in patients with secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 58; 2000: 436 445. [19] Goodman WG, Hladik GA, Turner SA, et al. The calcimimetic agent AMG 073 lowers plasma parathyroid hormone levels in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1017 1024. [20] Goodman WG. Calcium-sensing receptors. Semin Nephrol 2004; 24: 17 24. 244